| биливердин редуктаза | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||
| Идентификаторы | ||||||||
| ЕС нет. | 1.3.1.24 | |||||||
| № CAS | 9074-10-6 | |||||||
| Базы данных | ||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
| BRENDA | BRENDA запись | |||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
| MetaCyc | метаболический путь | |||||||
| ПРИАМ | профиль | |||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | |||||||
| ||||||||
| биливердин редуктаза А | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура биливердинредуктазы A человека на основе координат PDB : 2H63 . Фермент отображается в виде рисунка цвета радуги ( N-конец = синий, C-конец = красный), в то время как кофактор NADP отображается как модель, заполняющая пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, фосфор = оранжевый) . | ||||||
| Идентификаторы | ||||||
| Условное обозначение | BLVRA | |||||
| Альт. символы | BLVR | |||||
| Ген NCBI | 644 | |||||
| HGNC | 1062 | |||||
| OMIM | 109750 | |||||
| RefSeq | NM_000712 | |||||
| UniProt | P53004 | |||||
| Прочие данные | ||||||
| Номер ЕС | 1.3.1.24 | |||||
| Locus | Chr. 7 p14-cen | |||||
| ||||||
| биливердин редуктаза B | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||
| Условное обозначение | BLVRB | |||||
| Альт. символы | FLR | |||||
| Ген NCBI | 645 | |||||
| HGNC | 1063 | |||||
| OMIM | 600941 | |||||
| RefSeq | NM_000713 | |||||
| UniProt | P30043 | |||||
| Прочие данные | ||||||
| Номер ЕС | 1.3.1.24 | |||||
| Locus | Chr. 19 q13.1-13.2 | |||||
| ||||||
| Биливердинредуктаза, каталитическая | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 кристаллическая структура комплекса фермент-кофактор биливердинредуктазы | ||||||||
| Идентификаторы | ||||||||
| Условное обозначение | Билив-reduc_cat | |||||||
| Pfam | PF09166 | |||||||
| ИнтерПро | IPR015249 | |||||||
| SCOP2 | 1lc0 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
| ||||||||
Биливердинредуктаза ( BVR ) - это фермент ( EC 1.3.1.24 ), обнаруживаемый во всех тканях при нормальных условиях, но особенно в ретикуло-макрофагах печени и селезенки. BVR способствует превращению биливердина в билирубин за счет восстановления двойной связи между вторым и третьим пиррольным кольцом в одинарную связь.
У человека есть два изофермента , каждый из которых кодируется собственным геном, биливердинредуктазой A (BLVRA) и биливердинредуктазой B (BLVRB).
Механизм катализа [ править ]
BVR действует на биливердин , уменьшая его двойную связь между пиррольными кольцами до одинарной связи. [1] Это достигается с помощью НАДФН + Н + в качестве донора электронов, образуя в качестве продуктов билирубин и НАДФ + .
BVR катализирует эту реакцию через перекрывающийся сайт связывания, включая Lys 18 , Lys 22 , Lys 179 , Arg 183 и Arg 185 в качестве ключевых остатков. [2] Этот сайт связывания прикрепляется к биливердину и вызывает его диссоциацию от гемоксигеназы (HO) (которая катализирует реакцию гема трехвалентного железа -> биливердина ), вызывая последующее восстановление до билирубина. [3]
Восстановление биливердина до билирубина, катализируемое биливердинредуктазой. |
Структура [ править ]
BVR состоит из двух тесно упакованных доменов длиной от 247 до 415 аминокислот, содержащих складку Россмана . [4] Также было установлено, что BVR является цинк-связывающим белком, причем каждый ферментный белок имеет один сильно связывающийся атом цинка. [5] [6]
С-концевая половина BVR содержит каталитический домен , который принимает структуру , содержащую шесть многожильных бета-лист , который по бокам на одной стороне несколько альфа-спиралей . Этот домен содержит каталитический активный центр , который восстанавливает гамма-метеновый мостик открытого тетрапиррола, биливердина IX альфа, до билирубина с сопутствующим окислением кофактора NADH или NADPH . [7]
Функция [ править ]
BVR работает с окислительно-восстановительным циклом биливердин / билирубин. Он превращает биливердин в билирубин (сильный антиоксидант), который затем превращается обратно в биливердин под действием активных форм кислорода (АФК). Этот цикл позволяет нейтрализовать АФК и повторно использовать продукты биливердина. Биливердин также пополняется в цикле за счет его образования из гемовых единиц через гемоксигеназу (HO), локализованную в эндоплазматическом ретикулуме. [8]
Билирубин, являющийся одним из последних продуктов распада гема в печени, дополнительно перерабатывается и выводится с желчью после конъюгации с глюкуроновой кислотой . [9] Таким образом, BVR важен для многих млекопитающих для избавления от катаболитов гема - особенно у плода, где плацентарные мембраны проницаемы для билирубина, но не проницаемы для биливердина, что способствует удалению накопления потенциально токсичного белка. [10]
BVR также недавно был признан в качестве регулятора метаболизма глюкозы и контроля роста клеток и апоптоза из-за его киназного характера с двойной специфичностью. [11] Этот контроль метаболизма глюкозы указывает на то, что BVR может играть роль в патогенезе множества метаболических заболеваний, одним из которых является диабет , путем контроля вышестоящего активатора фактора роста инсулина-1 (IGF-1) и митоген-активированного белка. киназный (MAPK) сигнальный путь . [12]
Актуальность болезни [ править ]
BVR действует как средство регенерации билирубина в повторяющемся окислительно-восстановительном цикле без значительного изменения концентрации доступного билирубина. При сохранении этих уровней кажется, что BVR представляет собой новую стратегию лечения рассеянного склероза и других типов заболеваний, опосредованных окислительным стрессом. [13] Механизм связан с усилением мощного антиоксидантного действия билирубина, так как это может облегчить болезни, опосредованные свободными радикалами. [14]
Исследования показали, что окислительно-восстановительный цикл BVR необходим для обеспечения физиологической цитопротекции. Генетические нокауты и снижение уровней BVR продемонстрировали повышенное образование ROS и приводят к усиленной гибели клеток. Клетки, у которых наблюдалось снижение BVR на 90%, имели в три раза больше нормальных уровней АФК. [15] Посредством этого защитного и усиливающего цикла BVR позволяет низким концентрациям билирубина преодолевать в 10 000 раз более высокие концентрации ROS. [16]
Ссылки [ править ]
- ^ Ригни E, Мантия TJ (ноябрь 1988). «Механизм реакции биливердинредуктазы бычьей почки». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 957 (2): 237–42. DOI : 10.1016 / 0167-4838 (88) 90278-6 . PMID 3191141 .
- Перейти ↑ Wang J, de Montellano PR (май 2003 г.). «Сайты связывания гемоксигеназы-1 человека для цитохром p450 редуктазы и биливердин редуктазы» . Журнал биологической химии . 278 (22): 20069–76. DOI : 10.1074 / jbc.M300989200 . PMID 12626517 .
- Перейти ↑ Ahmad Z, Salim M, Maines MD (март 2002). «Биливердинредуктаза человека представляет собой ДНК-связывающий белок, подобный лейциновой молнии, и участвует в транскрипционной активации гемоксигеназы-1 под действием окислительного стресса» . Журнал биологической химии . 277 (11): 9226–32. DOI : 10.1074 / jbc.M108239200 . PMID 11773068 .
- ^ Bellamacina CR (сентябрь 1996). «Никотинамид-динуклеотид-связывающий мотив: сравнение нуклеотид-связывающих белков». Журнал FASEB . 10 (11): 1257–69. DOI : 10.1096 / fasebj.10.11.8836039 . PMID 8836039 .
- ^ Maines MD, Polevoda BV, Huang TJ, McCoubrey WK (январь 1996). «Биливердин IX-альфа-редуктаза человека представляет собой цинк-металлопротеин. Характеристика очищенных ферментов и ферментов, экспрессируемых Escherichia coli» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 235 (1–2): 372–81. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1996.00372.x . PMID 8631357 .
- ^ PDB : 1GCU ; Кикучи А., Пак С.И., Миятаке Х., Сун Д., Сато М., Ёсида Т., Сиро Ю. (март 2001 г.). «Кристаллическая структура биливердинредуктазы крысы». Структурная биология природы . 8 (3): 221–5. DOI : 10.1038 / 84955 . PMID 11224565 . S2CID 42293456 .
- ^ Уитби FG, Phillips JD, Hill CP, McCoubrey W, Maines MD (июнь 2002). «Кристаллическая структура комплекса фермент-кофактор биливердин IXalpha редуктаза». Журнал молекулярной биологии . 319 (5): 1199–210. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00383-2 . PMID 12079357 .
- Перейти ↑ Kravets A, Hu Z, Miralem T, Torno MD, Maines MD (май 2004 г.). «Биливердинредуктаза, новый регулятор индукции активации фактора транскрипции-2 и гемоксигеназы-1» . Журнал биологической химии . 279 (19): 19916–23. DOI : 10.1074 / jbc.M314251200 . PMID 14988408 .
- ^ Босма PJ, Seppen Дж, Голдхоорн В, Беккер С, Ауде Elferink Р.П., Чоудхури JR, Чоудхури NR, Jansen PL (июль 1994). «Билирубин UDP-глюкуронозилтрансфераза 1 является единственной релевантной глюкуронирующей изоформой билирубина у человека» . Журнал биологической химии . 269 (27): 17960–4. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 32403-1 . PMID 8027054 .
- ↑ McDonagh AF, Palma LA, Schmid R (январь 1981). «Снижение биливердина и плацентарный перенос билирубина и биливердина у беременных морских свинок» . Биохимический журнал . 194 (1): 273–82. DOI : 10.1042 / bj1940273 . PMC 1162741 . PMID 7305981 .
- ^ Florczyk UM, Jozkowicz A, Dulak J (январь-февраль 2008). «Биливердинредуктаза: новые свойства старого фермента и его потенциальное терапевтическое значение» . Фармакологические отчеты . 60 (1): 38–48. PMC 5536200 . PMID 18276984 .
- ^ Kapitulnik J, Maines MD (март 2009). «Плейотропные функции биливердинредуктазы: клеточная передача сигналов и генерация цитопротекторного и цитотоксического билирубина». Направления фармакологических наук . 30 (3): 129–37. DOI : 10.1016 / j.tips.2008.12.003 . PMID 19217170 .
- ^ Maghzal GJ, Leck MC, Коллинсон E, Li C, Стокер R (октябрь 2009). «Ограниченная роль цикла редокс-амплификации билирубин-биливердин в клеточной антиоксидантной защите с помощью биливердинредуктазы» . Журнал биологической химии . 284 (43): 29251–9. DOI : 10.1074 / jbc.M109.037119 . PMC 2785555 . PMID 19690164 .
- ^ Лю У, Ли Р, Лу Дж, Сюн Вт, Огер Дж, Тецлафф Вт, Cynader М (август 2008 г.). «Билирубин обладает мощным иммуномодулирующим действием и подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит» . Журнал иммунологии . 181 (3): 1887–97. DOI : 10.4049 / jimmunol.181.3.1887 . PMID 18641326 .
- ^ Baranano DE, Rao M, Ferris CD, Snyder SH (декабрь 2002). «Биливердинредуктаза: главный физиологический цитопротектор» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (25): 16093–8. Bibcode : 2002PNAS ... 9916093B . DOI : 10.1073 / pnas.252626999 . PMC 138570 . PMID 12456881 .
- ^ Sedlak TW, Snyder SH (июнь 2004). «Преимущества билирубина: защита клеток с помощью антиоксидантного цикла биливердинредуктазы». Педиатрия . 113 (6): 1776–82. DOI : 10.1542 / peds.113.6.1776 . PMID 15173506 .
Внешние ссылки [ править ]
- биливердин + редуктаза по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
