Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток
PMC4314974 OL-09-03-1388-g02.png
CD4 + CD56 + лимфома

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN) является редким гематологическим злокачественным новообразованием . Первоначально он рассматривался как форма кожной лимфомы, происходящей от лимфоцитов, и также был назван гематодермической опухолью CD4 + CD56 +, бластной NK-клеточной лимфомой [1] и агранулярным CD4 + NK-клеточным лейкозом. [2] Позже, однако, это заболевание было определено как злокачественное новообразование плазмоцитоидных дендритных клеток, а не лимфоцитов, и поэтому было названо новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения включила BPDCN в отдельную категорию миелоидного класса новообразований. [3]По оценкам, BPDCN составляет 0,44% всех гематологических злокачественных новообразований. [4]

Бластное новообразование плазматических дендритных клеток - это агрессивное злокачественное новообразование с признаками кожной лимфомы (например, инфильтрация злокачественных плазматических дендритных клеток в кожу с образованием единичных или множественных поражений) и / или лейкоз (т.е. злокачественные плазмоцитоидные дендритные клетки в крови и костном мозге). [2] Хотя BPDCN обычно проявляется этими клиническими признаками, особенно на более поздних стадиях, она может также включать инфильтрацию злокачественных плазматических дендритных клеток и, таким образом, повреждение печени, селезенки, лимфатических узлов , центральной нервной системы., или другие ткани. Новообразование встречается у людей любого возраста, но преобладает у пожилых людей; у детей он одинаково поражает мужчин и женщин, но у взрослых он гораздо чаще встречается (~ 75% случаев) у мужчин. [5]

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток обычно поддается лечению химиотерапевтическими режимами, используемыми для лечения гематологических злокачественных новообразований. Однако слишком часто болезнь быстро рецидивирует и принимает более устойчивую к лекарствам форму. [5] Кроме того, заболевание может возникать в связи с миелодиспластическим синдромом или трансформироваться в острый миелоидный лейкоз . [4] Следовательно, BPDCN имеет очень низкую 5-летнюю выживаемость. [5] Текущие трансляционные исследования по лечению BPDCN, таким образом, сосредоточены на нехимиотерапевтических схемах, нацеленных на молекулярные пути, которые могут способствовать развитию болезни. [6]

Презентация [ править ]

Бластный плазмоциты дендритных клеток новообразование встречается у детей, [5] , включая новорожденные , [7] , но чаще встречается у взрослых, особенно в возрасте 60-80. [5] BPDCN обычно (то есть от 61% [5] до 90% [8] случаев) проявляется поражениями кожи, то есть узелками, опухолями, красными или пурпурными папулами , синякоподобными пятнами и / или язвами, которые чаще всего возникают на голова, лицо и верхняя часть туловища. [2] Поражения возникают из-за диффузной инфильтрации кожи злокачественными ПКК. В одном большом исследовании эта презентация сопровождалась увеличением лимфатических узлов., обычно в шее, из-за инфильтрации злокачественных ПКК (~ 50% случаев); увеличение печени (~ 16% случаев) и / или селезенки (26% случаев), также из-за злокачественной инфильтрации КПК; [5] повышенный уровень злокачественных пДК в крови (т.е.> 2% ядерных клеток) (~ 40% случаев), костном мозге (~ 65% случаев) и спинномозговой жидкости (47% детских случаев, но реже обнаруживается в взрослые случаи). [5] Более запущенные или тяжелые случаи могут проявляться крайним увеличением органов и / или лимфатических узлов, поражениями кожи практически в любом месте и клиническими доказательствами злокачественных инфильтраций КПК в груди, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях, пазухах. , уши или яички. [5] Около 10% людей с BPDCN страдают лейкемией.-подобное заболевание [4], т.е. они проявляют циркулирующие злокачественные pDC, анемию , тромбоцитопению и / или лейкопению из-за обширных злокачественных инфильтраций pDC в костном мозге. [4] Лейкемическая фаза заболевания является частым признаком терминальной стадии и рецидива BPDCN после терапии. [2]

Патофизиология [ править ]

Существует три типа дендритных клеток , плазматические дендритные клетки (pDC) и два типа обычных дендритных клеток (cDC), миелоидные cDC1 и миелоидные cDC2. [9] пДК циркулируют в крови, составляя <0,4% всех ядерных клеток крови, и присутствуют в различных гематологических тканях, таких как лимфатические узлы и селезенка. [2] Их основная функция заключается в обнаружении и затем инициировать иммунный ответ на внутриклеточных патогенов , особенно вирусы , такие как герпес -causing вирусов простого герпеса , ВИЧ и вирусы гепатита , но и бактерии , такие как туберкулез -causingMycobacterium tuberculosis , грибки, такие как аспергиллез, вызывающие Aspergillus fumigatus, и паразиты, такие как малярия, вызывающие Plasmodium falciparum . После обнаружения этих внутриклеточных патогенов pCD инициирует иммунные ответы, продуцируя огромное количествоинтерферонов типа I [10] и типа III [9], а также путем дифференциации (т.е. созревания) в обычные дендритные клетки, которые дополнительно способствуют иммунным ответам, например, функционированием как антигенпрезентирующие клетки . [10] Злокачественные pDC в BPDCN имеют виднезрелые плазматические дендритные клетки. Они отличаются от других типов дендритных, миелоидных , лимфоидных и NK-клеток , проявляя по крайней мере несколько из следующих свойств: 1) морфология плазмоцитоида ; 2) выработка большого количества интерферонов типа I при правильной стимуляции; 3) способность дифференцироваться в обычные дендритные клетки при правильной стимуляции; 4) экспрессия ключевых маркерных белков, таких как гранзим B , [10] TCF4 , [11] рецептор интерлейкина-3 (т.е. CD123),CLEC4C и Neuropilin , [9] и 5) неспособность экспрессировать определенные маркерные белки, которые обычно экспрессируются миелоидными , лимфоидными и NK-клеточными линиями. [11]

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток обычно возникает после последовательного приобретения множественных генетических аномалий в pDC или их клетках-предшественниках. Инактивирующие мутации (т. Е. Мутации, из- за которых ген не вырабатывает или менее активный продукт) в гене TET2 являются наиболее частой генетической аномалией при болезни [11], встречающейся в 32-67% всех случаев BPDCN и часто сопровождающейся мутациями. в гене NPM1 или SRSF2 . С заболеванием связаны многие другие генетические аномалии: 1) мутации в NRAS, ASXL1 и TP53 ; 2) делеции по CDKN2A-ARF-CDKN2Bлокус на коротком плече хромосомы 9, локус CDKN1B на коротком плече хромосомы 12, локус RB1 на длинном плече хромосомы 13 или локус NRC1 на длинном плече хромосомы 5; 3) слитые из KMT2A на длинном плече хромосомы 11 с MLLT1 на коротком плече хромосомы 10, SUPT3H на коротком плече хромосомы с MYC на длинном плече хромосомы 8 или KMT2A на длинном плече хромосомы 11 с MLLT1 на длинном плече хромосомы 19; [12] и 4)дупликация или потеря целых хромосом, особенно хромосом 9, 13 или 15. [4] Лабораторные исследования показывают, что злокачественные pDC имеют патологически сверхактивный путь NF-κB, который способствует их выживанию и продукции различных цитокинов ), которые стимулируют их собственную пролиферацию. [8] Предположительно, эти генетические аномалии приводят к активации пути NF-κB и / или других путей клеточной активации, которые способствуют выживанию, пролиферации и / или другим злокачественным фенотипическим признакам в pDC и тем самым вызывают BPDCN. [12]

Диагноз [ править ]

BPDCN предлагается на основе биопсии кожных повреждений, которая выявляет инфильтрацию бластных (т. Е. Незрелых) клеток среднего размера в дерму при сохранении эпидермиса. [4] Эти клетки имеют неправильные ядра , тонкий хроматин и, по крайней мере, одно маленькое ядрышко . [8] Такие бластные клетки также могут наблюдаться в кровообращении, костном мозге или других тканях и указывать на BPDCN. Однако для диагностики этого заболевания необходимо определить, что эти клетки являются бластными клетками pDC, а не AML, Т-клеточной лимфобластной лимфомой (TCLL) или агрессивным NK-клеточным лейкозом.(NKL) бластные клетки. Различные исследования предлагали аналогичные, но не идентичные критерии для определения этого. Все исследования согласны с тем, что pDC должны иметь типичную плазмоцитоидную морфологию и выражать определенный профиль маркерных белков, обнаруженный с помощью иммуноанализа и / или проточной цитометрии . Однако исследования расходятся во мнениях относительно того, какие маркерные белки нужно профилировать. Профиль одного исследования анализировал 1) CD4 , CD56 , CD123 (т.е. рецептор интерлейкина-3 и TLC1 , которые экспрессируются на 80–100% pDC, но редко встречаются на бластах AML, TCLL или NKL); 2) CD2AP и CLEC4C, которые уникальны для pDC; и 3) миелопероксидаза , лизоцим , CD34 , CD14 , CD11c и CD163, которые являются уникальными для бластов AML, TCLL или NKL. [4] Два других исследования рекомендовали анализировать несколько разные наборы маркерных белков. [2] [12]

Лечение [ править ]

Контролируемых исследований для определения оптимального лечения BPDCN не проводилось. [8] Исследования небольшого числа людей с этим заболеванием показали, что стандартные схемы химиотерапии, используемые для начального индукционного лечения ОМЛ , острого лимфобластного лейкоза и лимфомы высокой степени, дают частоту полной ремиссии 77%, 93% и 80%. %, соответственно, PBDN у детей и 47%, 77% и 53%, соответственно, PBDN взрослых. Однако эти ремиссии были кратковременными: среднее время до рецидива или смерти после лечения составило 12 месяцев для детей и 6,8 месяцев для взрослых. [5]Учитывая эти низкие показатели ремиссии и выживаемости, к начальным схемам лечения были добавлены другие методы лечения. Исследования показали, что добавление препаратов, вводимых интратекально (вводимых непосредственно в позвоночный канал ) в качестве профилактики, продлевает период отсутствия ЦНС и увеличивает общую выживаемость. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после начальной ремиссии, вызванной химиотерапией, также продлевает эти ремиссии и, как предполагается, предлагает потенциал для лечения болезни. ( Эффект «трансплантат против лейкемии» мог способствовать положительному эффекту , наблюдаемому после трансплантации.) [4] Исследования еще не определили, являются ли они аллогенными (т. Е. Взятыми у других) илиаутологичные (т. е. полученные от самих себя) стволовые клетки достигают лучших результатов, хотя одно ретроспективное исследование в Японии показало, что аутологичные стволовые клетки дают значительно лучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. [8] Планируется фаза I клинического исследования для проверки безопасности и эффективности комбинированного режима химиотерапии, состоящего из метотрексата , L-аспарагиназы , идарубицина и дексаметазона с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга 26 участникам, у которых впервые диагностирована BPDCN, но еще не на этапе набора. [13]

В то время как в нескольких исследованиях сообщалось о лечении BPDCN, который рецидивировал после начальной терапии, инфузия донорских лимфоцитов в сочетании с альтернативными методами химиотерапии вызвала вторую полную или частичную ремиссию у некоторых пациентов. [4]

Tagraxofusp-erzs [ править ]

Tagraxofusp-erzs (торговое название Elzonris; ранее SL-401 и DT388-IL3) был одобрен в США в декабре 2018 года для лечения BPDCN. [14] Tagraxofusp-erzs представляет собой гибридный белок, состоящий из интерлейкина 3 (т.е. IL-3), слитого с дифтерийным токсином . Слитый белок легко убивает культивируемые pDC, связываясь с их рецепторами IL-3, чтобы таким образом получить доступ к клеткам и затем блокировать синтез белка в этих клетках (из-за опосредованного дифтерийным токсином ингибирования фактора элонгации 2 эукариот ).

Прогноз [ править ]

Из-за высокой частоты рецидивов после начальной терапии и короткого общего времени выживания людей с BPDCN прогноз заболевания плохой. Однако дальнейшее изучение схем лечения, включающих интратекальную химиотерапию и трансплантацию гематологических стволовых клеток в начальные схемы лечения (см. Предыдущий раздел) и новые нехимиотерапевтические препараты (см. Следующий раздел), может улучшить эту ситуацию. [8]

Исследование [ править ]

UCART123 [ править ]

UCART123 - это химерные клетки, несущие рецептор Т- клеток, то есть Т-лимфоциты, сконструированные так, чтобы нести моноклональные антитела, которые направляют их атаковать и убивать клетки BPDCN. Внутривенное вливание этих клеток пациентам с BPDCN находится в фазе 1 клинических испытаний [15], но в сентябре 2017 года Федеральное управление по лекарственным средствам приостановило их, поскольку у одного пациента развился синдром высвобождения цитокинов 5 степени (т . Е. Летальный) (см. UCART123 # CAR- Лечение рака Т ). [15] Приостановление было снято в ноябре 2017 года после того, как в исследовании использовалось меньшее количество клеток и были применены дополнительные условия. [16]В рамках нового клинического исследования фазы 1 сейчас набирают 76 новых пациентов для изучения безопасности и эффективности UCAR123 при лечении BPDCN. Исследование началось в июне 2017 г. и планируется завершить в декабре 2021 г. [17]

Venetoclax [ править ]

BCL-2 - это клеточный белок, который может ингибировать гибель клеток из-за апоптоза . Ген BCL-2 , по-видимому, является одним из наиболее активированных (т.е. сверхактивных) генов в BPDCN. Венетоклакс ингибирует апоптоз-индуцирующее действие BCL-2 и оказался активным при лечении двух пациентов с рецидивирующей или рефрактерной BPDCN. [8] Планируется фаза I клинических испытаний по проверке безопасности и эффективности препарата в BPDCN, но еще не на этапе набора. [18]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Slater DN (ноябрь 2005 г.). «Новая классификация кожных лимфом Всемирной организации здравоохранения и Европейской организации по исследованию и лечению рака: практический брак двух гигантов». Британский журнал дерматологии . 153 (5): 874–80. DOI : 10.1111 / j.1365-2133.2005.06905.x . PMID  16225594 .
  2. ^ a b c d e f Owczarczyk-Saczonek A, Sokołowska-Wojdyło M, Olszewska B, Malek M, Znajewska-Pander A, Kowalczyk A, Biernat W, Poniatowska-Broniek G, Knopłziezcnyka-Now Placek W (апрель 2018 г.). «Клинико-патологический ретроспективный анализ бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток» . Постепы дерматологии и аллергологии . 35 (2): 128–138. DOI : 10.5114 / ada.2017.72269 . PMC 5949541 . PMID 29760611 .  
  3. ^ Арбер Д.А., Orazi А, Hasserjian R, Тиле Дж, Боровиц МДж, Ле Бо ММ, Bloomfield CD, Cazzola М, Вардиман JW (май 2016). «Пересмотр в 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения» . Кровь . 127 (20): 2391–405. DOI : 10,1182 / кровь 2016-03-643544 . PMID 27069254 . 
  4. ^ a b c d e f g h i Салливан Дж. М., Рицциери Д. А. (декабрь 2016 г.). «Лечение бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток» . Гематология. Американское общество гематологов. Образовательная программа . 2016 (1): 16–23. DOI : 10,1182 / asheducation-2016.1.16 . PMC 6142460 . PMID 27913457 .  
  5. ↑ a b c d e f g h i j Kim MJ, Nasr A, Kabir B, de Nanassy J, Tang K, Menzies-Toman D, Johnston D, El Demellawy D (октябрь 2017 г.). "Педиатрическая бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток: систематический обзор литературы". Журнал детской гематологии / онкологии . 39 (7): 528–537. DOI : 10.1097 / MPH.0000000000000964 . PMID 28906324 . S2CID 11799428 .  
  6. ^ Пеммараджу N (декабрь 2017). «Новые пути и потенциальные терапевтические стратегии для бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток (BPDCN): CD123 и выше». Текущие гематологические отчеты о злокачественных новообразованиях . 12 (6): 510–512. DOI : 10.1007 / s11899-017-0425-7 . PMID 29064022 . S2CID 207330989 .  
  7. Перейти ↑ Roberts I, Fordham NJ, Rao A, Bain BJ (июль 2018). «Неонатальный лейкоз» . Британский журнал гематологии . 182 (2): 170–184. DOI : 10.1111 / bjh.15246 . hdl : 10044/1/59959 . PMID 29806701 . 
  8. ^ Б с д е е г Wang S, Ван X, Лю M, O (Bai апреля 2018 года). «Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток: обновленная информация о терапии, особенно новые агенты». Анналы гематологии . 97 (4): 563–572. DOI : 10.1007 / s00277-018-3259-Z . PMID 29455234 . S2CID 3627886 .  
  9. ^ a b c Коллин М., Бигли В. (май 2018 г.). «Подмножества дендритных клеток человека: обновление» . Иммунология . 154 (1): 3–20. DOI : 10.1111 / imm.12888 . PMC 5904714 . PMID 29313948 .  
  10. ^ a b c Alculumbre S, Raieli S, Hoffmann C, Chelbi R, Danlos FX, Soumelis V (февраль 2018 г.). «Плазмацитоидные преддендритные клетки (pDC): от молекулярных путей к функции и ассоциации с болезнями» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 86 : 24–35. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2018.02.014 . PMID 29444460 . 
  11. ^ a b c Сумаррива Лезама Л., Чисхолм К.М., Карнеал Э, Надь А., Кашио М.Дж., Ян Дж., Чанг СС, Черри А., Джордж Т.И., Огами Р.С. (июнь 2018 г.). «Анализ неоплазмы бластных плазмоцитоидных дендритных клеток с транслокациями, затрагивающими локус MYC, идентифицирует t (6; 8) (p21; q24) как рецидивирующую цитогенетическую аномалию». Гистопатология . 73 (5): 767–776. DOI : 10.1111 / his.13668 . PMID 29884995 . S2CID 47003308 .  
  12. ^ a b c Suma S, Sakata-Yanagimoto M, Nguyen TB, Hattori K, Sato T, Noguchi M, Nannya Y, Ogawa S, Watanabe R, Fujimoto M, Nakamura N, Kusakabe M, Nishikii H, Kato T, Chiba S (Апрель 2018 г.). «Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток, возникающая в результате клонального кроветворения». Международный журнал гематологии . 108 (4): 447–451. DOI : 10.1007 / s12185-018-2461-Z . PMID 29705980 . S2CID 13993911 .  
  13. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03599960?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=4
  14. ^ «FDA одобряет первое лечение редкого заболевания крови» (пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 21 декабря 2018.
  15. ^ а б Макки, Селина (2017-09-05). «FDA проводит испытания клеточной терапии Cellectis после смерти пациента» . www.pharmatimes.com . Проверено 8 октября 2017 .
  16. ^ FDA отменяет клиническое ожидание испытаний фазы 1 UCART123 Cellectis по AML, BPDCN. ноя 2017
  17. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03203369?term=UCART123&rank=1
  18. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03485547?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=1