Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья об устойчивости возбудителей к действию лекарств. Информацию о резистентности человека к действию лекарств см. В разделе « Переносимость лекарств» .
Наглядная диаграмма, поясняющая лекарственную устойчивость.

Устойчивость к лекарствам - это снижение эффективности лекарств, таких как противомикробные или противоопухолевые, при лечении заболевания или состояния. [1] Этот термин используется в контексте резистентности, которую «приобрели» патогены или рак, то есть резистентность развилась. Устойчивость к противомикробным препаратам и противоопухолевое сопротивление задача клинической помощи и исследования привода. Когда организм устойчив к нескольким лекарствам, он считается устойчивым к множеству лекарственных средств .

Развитие устойчивости к антибиотикам, в частности, происходит из-за лекарств, нацеленных только на определенные бактериальные молекулы (почти всегда на белки). Поскольку препарат настолько специфичен, любая мутация в этих молекулах будет мешать или сводить на нет его деструктивный эффект, что приводит к устойчивости к антибиотикам. [2] Кроме того, растет беспокойство по поводу злоупотребления антибиотиками в животноводстве, на долю которого только в Европейском Союзе приходится в три раза больше, чем у людей, что ведет к развитию сверхустойчивых бактерий. [3] [4]

Бактерии способны не только изменять фермент, на который нацелены антибиотики, но также использовать ферменты для модификации самого антибиотика и, таким образом, его нейтрализации. Примерами патогенов, изменяющих цель, являются Staphylococcus aureus , устойчивые к ванкомицину энтерококки и устойчивые к макролидам стрептококки , а примерами микробов, изменяющих антибиотики, являются Pseudomonas aeruginosa и устойчивые к аминогликозидам Acinetobacter baumannii . [5]

Короче говоря, отсутствие согласованных усилий со стороны правительств и фармацевтической промышленности вместе с врожденной способностью микробов развивать резистентность со скоростью, опережающей разработку новых лекарств, предполагает, что существующие стратегии для разработки жизнеспособных, долгосрочных антимикробных препаратов в конечном итоге обречены на провал. Без альтернативных стратегий приобретение лекарственной устойчивости патогенными микроорганизмами может стать, возможно, одной из самых серьезных угроз общественному здоровью, с которыми сталкивается человечество в 21 веке. [6]

Типы [ править ]

Устойчивость к лекарствам, токсинам или химическим веществам является следствием эволюции и является ответом на давление, оказываемое на любой живой организм. Отдельные организмы различаются по своей чувствительности к используемому лекарству, и некоторые из них, обладающие большей приспособленностью, могут пережить лекарственное лечение. Соответственно, признаки лекарственной устойчивости наследуются последующим потомством, в результате чего популяция становится более устойчивой к лекарствам. Если применяемый препарат не делает невозможным половое размножение, деление клеток или горизонтальный перенос генов во всей целевой популяции, неизбежно последует резистентность к препарату. Это можно увидеть в раковых опухолях, где у некоторых клеток может развиться устойчивость к лекарствам, используемым в химиотерапии .[7] Химиотерапия заставляет фибробласты около опухоли производить большое количество белка WNT16B . Этот белок стимулирует рост раковых клеток, устойчивых к лекарствам. [8] Было также показано, что микроРНК влияют на приобретенную лекарственную устойчивость раковых клеток, и это может быть использовано в терапевтических целях. [9] В 2012 году малярия вновь стала угрозой в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары , а устойчивые к лекарствам штаммы Plasmodium falciparum создают огромные проблемы для органов здравоохранения. [10] [11] Проказапоказал возрастающую устойчивость к дапсону .

Между одноклеточными организмами существует быстрый процесс обмена резистентностью , который называется горизонтальным переносом генов, при котором происходит прямой обмен генами, особенно в состоянии биопленки . [12] Подобный бесполый метод используется грибами и называется « парасексуальностью ». Примеры устойчивых к лекарствам штаммов можно найти у микроорганизмов [13], таких как бактерии и вирусы, эндо- и экто- паразиты , растения, грибы, членистоногие , [14] [15] млекопитающие, [16] птицы, [17] ] рептилии, [18]рыбы и земноводные. [18]

В домашних условиях устойчивые к лекарствам штаммы микроорганизмов могут возникать в результате, казалось бы, безопасных действий, таких как использование отбеливателя , [19] чистка зубов и полоскание рта [20], использование антибиотиков, дезинфицирующих и моющих средств, шампуней и мыла, особенно антибактериальное мыло, [21] [22] мытье рук, [23] спреи для поверхностей, нанесение дезодорантов , солнцезащитных кремов и любых косметических или медицинских продуктов, инсектицидов и средств для окунания. [24]Химические вещества, содержащиеся в этих препаратах, помимо вреда для полезных организмов, могут преднамеренно или непреднамеренно нацеливаться на организмы, у которых может развиться резистентность. [25]

Механизмы [ править ]

Четыре основных механизма устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам: [26] [27]

  1. Инактивация или модификация лекарственного средства: например, ферментативная дезактивация пенициллина G у некоторых устойчивых к пенициллину бактерий за счет продукции β-лактамаз .
  2. Изменение сайта-мишени: например, изменение PBP - сайта-мишени связывания пенициллинов - у MRSA и других устойчивых к пенициллину бактерий.
  3. Нарушение метаболического пути: например, некоторым бактериям, устойчивым к сульфонамидам , не требуется парааминобензойная кислота (ПАБК), важный предшественник для синтеза фолиевой кислоты и нуклеиновых кислот в бактериях, ингибируемых сульфонамидами. Вместо этого, как и клетки млекопитающих, они обращаются к использованию предварительно образованной фолиевой кислоты.
  4. Уменьшение накопления лекарства: за счет уменьшения проницаемости лекарства и / или увеличения активного оттока (откачки) лекарства через поверхность клетки.

Механизмы приобретенной лекарственной устойчивости: [28] [ править ]

[29]

МеханизмПротивомикробный агентДействие препаратаМеханизм сопротивления
Уничтожить наркотикАминогликозид

Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин)

Хлорамфеникол


Связывается с субъединицей 30S рибосомы, подавляя синтез белка.

Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана.

Связывается с субъединицей 50S рибосомы, подавляя образование пептидных связей

Плазмида кодирует ферменты, которые химически изменяют лекарство (например, путем ацетилирования или фосфорилирования), тем самым инактивируя его.

Плазмиды кодируют бета-лактамазы, которые открывают бета-лактамное кольцо, инактивируя его.

Плазмида кодирует фермент, который ацетилирует лекарство, тем самым инактивируя его.

Изменяет цель препаратаАминогликозиды

Бета-лактамные антибиотики (пенициллин и цефалоспорин)

Эритромицин

Хинолоны

Рифампицин

Триметоприм

Связывается с субъединицей 30S рибосомы, подавляя синтез белка.

Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана.

Связывается с 50S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка.

Связывается с ДНК-топоизомеразой, ферментом, необходимым для синтеза ДНК.

Связывается с РНК-полимеразой; подавление инициации синтеза РНК

Подавляет фермент дигидрофолат, снижает, блокируя путь фолиевой кислоты

Бактерии создают измененные рибосомы 30S, которые не связываются с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененные связывающие пенициллин белки, которые не связываются с лекарством.

Бактерии образуют форму 50S рибосомы, которая не связывается с лекарством.

Бактерии производят измененную ДНК-топоизомеразу, которая не связывается с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененную полимеразу, которая не связывается с лекарством.

Бактерии вырабатывают измененный фермент, который не связывается с лекарством.

Подавляет поступление лекарства или удаляет лекарствоПенициллин

Эритромицин

Тетрациклин

Связывается с пенициллин-связывающими белками, подавляя синтез пептидогликана.

Связывается с 50S субъединицей рибосомы, подавляя синтез белка.

Связывается с субъединицей 30S рибосомы, подавляя синтез белка, блокируя тРНК

Бактерии изменяют форму пориновых белков внешней мембраны, предотвращая попадание лекарства в клетку.

Новая мембранная транспортная система предотвращает попадание лекарства в клетку.

Новая система мембранного транспорта выкачивает лекарство из клетки

Метаболическая стоимость [ править ]

Биологическая стоимость - это мера увеличения энергетического метаболизма, необходимого для достижения функции.

Устойчивость к лекарствам имеет высокую метаболическую цену [30] у патогенов, к которым относится это понятие (бактерии, [31] эндопаразиты и опухолевые клетки). В вирусах эквивалентной «стоимостью» является геномная сложность. Высокая метаболическая стоимость означает, что в отсутствие антибиотиков устойчивый патоген будет иметь меньшую эволюционную пригодность по сравнению с чувствительными патогенами. [32] Это одна из причин, по которой адаптации к лекарственной устойчивости редко наблюдаются в условиях отсутствия антибиотиков. Однако в присутствии антибиотиков преимущество в выживаемости компенсировало высокие метаболические затраты и позволяло устойчивым штаммам размножаться.

Лечение [ править ]

У человека ген ABCB1 кодирует MDR1 (p-гликопротеин), который является ключевым переносчиком лекарств на клеточном уровне. Если MDR1 сверхэкспрессируется, устойчивость к лекарствам возрастает. [33] Следовательно, можно контролировать уровни ABCB1. [33] У пациентов с высоким уровнем экспрессии ABCB1 вторичные методы лечения, такие как метформин, с некоторым успехом использовались в сочетании с первичным медикаментозным лечением. [33]

Для лечения устойчивости к антибиотикам , которая представляет собой широко распространенную проблему в настоящее время, используются препараты, предназначенные для блокирования механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам. Например, устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам (таким как пенициллин и цефалоспорины ) можно обойти, используя антибиотики, такие как нафциллин , которые не подвержены разрушению некоторыми бета-лактамазами (группа ферментов, ответственных за расщепление бета-лактамов). . [34] С резистентностью к бета-лактамным бактериям также можно бороться, назначая бета-лактамные антибиотики с лекарствами, блокирующими бета-лактамазы, такими как клавулановая кислота.так что антибиотики могут работать, не будучи уничтоженными бактериями. [35] Недавно исследователи осознали необходимость в новых лекарствах, которые подавляют насосы оттока бактерий , которые вызывают устойчивость к нескольким антибиотикам, таким как бета-лактамы , хинолоны , хлорамфеникол и триметоприм, путем отправки молекул этих антибиотиков из бактериальной клетки. [36] [37] Иногда комбинация различных классов антибиотиков может использоваться синергетически; то есть они работают вместе, чтобы эффективно бороться с бактериями, которые могут быть устойчивы только к одному из антибиотиков. [38]

Уничтожение устойчивых бактерий также может быть достигнуто с помощью фаговой терапии , в которой используется специфический бактериофаг (вирус, убивающий бактерии). [39]

См. Также [ править ]

  • Устойчивость к антибиотикам
  • Фекальная бактериотерапия
  • Массовое введение лекарств
  • Множественная лекарственная устойчивость
  • Фармакоэпидемиология
  • Физические факторы, влияющие на микробную жизнь
  • Малый белок множественной лекарственной устойчивости
  • Элефтерия терра

Ссылки [ править ]

  1. ^ Альфарук, нокаут; Шток, см; Тейлор, S; Уолш, М; Муддатир, AK; Verduzco, D; Башир, АХ; Mohammed, OY; Эльхассан, GO; Харгинди, S; Решкин, SJ; Ибрагим, Мэн; Раух, C (2015). «Устойчивость к химиотерапии рака: неэффективность лекарственного ответа от ADME на P-gp» . Cancer Cell International . 15 : 71. DOI : 10,1186 / s12935-015-0221-1 . PMC  4502609 . PMID  26180516 .
  2. ^ «Устойчивость к антибиотикам и эволюция» . Detectingdesign.com .[ требуется проверка ]
  3. ↑ Харви, Фиона (16 октября 2016 г.). «Использование сильнейших антибиотиков на фермах Европы достигает рекордного уровня» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 года .[ требуется проверка ]
  4. ^ Duckenfield, Джоан (2011-12-30). «Устойчивость к антибиотикам в связи с современной сельскохозяйственной практикой: этическая перспектива». Журнал сельскохозяйственной и экологической этики . 26 (2): 333–350. DOI : 10.1007 / s10806-011-9370-у . ISSN 1187-7863 . S2CID 55736918 .  [ требуется проверка ]
  5. ^ Фишер, Джед Ф .; Mobashery, Shahriar (2010). «Энзимология резистентности бактерий». Комплексные натуральные продукты II. Том 8: Ферменты и ферментные механизмы . Эльзевир. С. 443–201. DOI : 10.1016 / B978-008045382-8.00161-1 . ISBN 978-0-08-045382-8.[ требуется проверка ]
  6. ^ «Чтение: Явление устойчивости у микробов и переносчиков инфекционных заболеваний: последствия для здоровья человека и стратегии сдерживания - Резюме семинара - Национальная академия прессы» . nap.edu .[ требуется проверка ]
  7. ^ «Толерантность и устойчивость к наркотикам» . Руководства Merck для потребителей .
  8. ^ "Chemo 'подрывает себя' через ответ мошенников" , BBC News , 5 августа 2012 г.
  9. ^ Ghasabi М, Мансури В, Мохаммади А, Duijf PH, Шомали N, N Shirafkan, Mokhtarzadeh А, Baradaran В (2019). «МикроРНК в лекарственной устойчивости рака: основные доказательства и клиническое применение». Журнал клеточной физиологии . х (3): 2152–2168. DOI : 10.1002 / jcp.26810 . PMID 30146724 . S2CID 52092652 .  
  10. ^ Макграт, Мэтт (2012-04-05). «Сопротивление распространяет« компромиссную »борьбу с малярией» . BBC News .
  11. ^ Morelle R (20 октября 2015). «Устойчивая к лекарствам малярия может заразить африканских комаров» . BBC News . Проверено 21 октября 2015 года .
  12. ^ Молин S, Tolker-Nielsen T (июнь 2003). «Перенос генов происходит с повышенной эффективностью в биопленках и вызывает усиленную стабилизацию структуры биопленок». Текущее мнение в области биотехнологии . 14 (3): 255–61. DOI : 10.1016 / S0958-1669 (03) 00036-3 . PMID 12849777 . 
  13. ^ «Механизмы действия и резистентности лекарств» . tulane.edu .
  14. ^ Brun LO, Wilson JT, Daynes P (март 1983). «Устойчивость к этиону клещей крупного рогатого скота (Boophilus microplus) в Новой Каледонии» (PDF) . Международный журнал борьбы с вредителями . 29 (1): 16–22. DOI : 10.1080 / 09670878309370763 .
  15. ^ «Обзорная статья об устойчивости колорадского картофельного жука к инсектицидам» . potatobeetle.org . Проверено 1 октября 2018 года .
  16. Перейти ↑ Lund M (1972). «Устойчивость грызунов к родентицидам-антикоагулянтам, с особым акцентом на Данию» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 47 (5): 611–8. PMC 2480843 . PMID 4540680 .  
  17. ^ Shefte N, Bruggers RL, Schafer EW (апрель 1982). «Репеллент и токсичность трех химикатов для борьбы с птицами для четырех видов африканских птиц, питающихся зерном». Журнал управления дикой природой . 46 (2): 453–7. DOI : 10.2307 / 3808656 . JSTOR 3808656 . 
  18. ^ a b «Журнал Reptiles, ваш источник статей по уходу за рептилиями, их разведению и энтузиастам» . reptilechannel.com . Архивировано из оригинала на 2011-01-03.
  19. ^ «Как бытовой отбеливатель убивает бактерии» . Physorg.com .
  20. ^ "Compete50 Полный набор продуктов по уходу за полостью рта" . Архивировано из оригинала на 2010-04-03 . Проверено 18 июля 2010 .
  21. ^ «Грязь на чистом: антибактериальное мыло против обычного мыла» . CBC News . Архивировано из оригинала 6 августа 2011 года.
  22. ^ "Следует ли объявить антибактериальное мыло вне закона?" . HowStuffWorks . 2007-11-07.
  23. ^ Weber DJ, Rutala WA (октябрь 2006). «Использование бактерицидов в домашних условиях и в медицинских учреждениях: существует ли связь между использованием бактерицидов и устойчивостью к антибиотикам?». Инфекционный контроль и больничная эпидемиология . 27 (10): 1107–19. DOI : 10.1086 / 507964 . PMID 17006819 . S2CID 20734025 .  
  24. ^ Yoon KS, Kwon DH, Strycharz JP, Hollingsworth CS, Lee SH, Clark JM (ноябрь 2008). «Биохимический и молекулярный анализ устойчивости к дельтаметрину у обычного постельного клопа (Hemiptera: Cimicidae)». Журнал медицинской энтомологии . 45 (6): 1092–101. DOI : 10.1603 / 0022-2585 (2008) 45 [1092]: BAMAOD 2.0.CO; 2 . PMID 19058634 . 
  25. ^ «Антибактериальные чистящие средства» . Австралийский департамент здравоохранения и социальных служб. Архивировано из оригинала 4 марта 2015 года . Проверено 1 октября 2018 года .
  26. ↑ Li XZ, Nikaido H (август 2009 г.). «Устойчивость к лекарствам, опосредованная оттоком бактерий: обновленная информация» . Наркотики . 69 (12): 1555–623. DOI : 10.2165 / 11317030-000000000-00000 . PMC 2847397 . PMID 19678712 .  
  27. ^ Санда P, Ахтер Y (январь 2018). «Эволюция структурной приспособленности и многофункциональные аспекты переносчиков семейства микобактериальных РНД». Архив микробиологии . 200 (1): 19–31. DOI : 10.1007 / s00203-017-1434-6 . PMID 28951954 . S2CID 13656026 .  
  28. Перейти ↑ Catherine A. Ingraham, John L. Ingraham (2000). Введение в микробиологию второе издание .
  29. Перейти ↑ Catherine A. Ingraham, John L. Ingraham (2000). Введение в микробиологию .
  30. ^ Gillespie SH, McHugh TD (сентябрь 1997). «Биологическая стоимость устойчивости к противомикробным препаратам». Тенденции в микробиологии . 5 (9): 337–9. DOI : 10.1016 / S0966-842X (97) 01101-3 . PMID 9294886 . 
  31. ^ Wichelhaus Т.А., Böddinghaus В, безье S, Шефер В, Brade В, Людвиг А (ноябрь 2002 г.). «Биологическая стоимость устойчивости к рифампину с точки зрения Staphylococcus aureus» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 46 (11): 3381–5. DOI : 10,1128 / AAC.46.11.3381-3385.2002 . PMC 128759 . PMID 12384339 .  
  32. ^ Гендель, Надин; Schuurmans, J. Merijn; Брюл, Стэнли; тер Куиле, Бенно Х. (август 2013 г.). "Компенсация метаболических издержек устойчивости к антибиотикам физиологической адаптацией Escherichia coli" . Противомикробные препараты и химиотерапия . 57 (8): 3752–3762. DOI : 10,1128 / AAC.02096-12 . ISSN 0066-4804 . PMC 3719774 . PMID 23716056 .   
  33. ^ a b c Рамос-Пеньяфьель C, Оларте-Каррильо I, Серон-Мальдонадо R, Розен-Фуллер E, Кассак-Ипинья JJ, Мелендес-Майер G, Collazo-Jaloma J, Мартинес-Товар A (сентябрь 2018 г.). «Влияние метформина на выживаемость пациентов с ОЛЛ, которые экспрессируют высокие уровни гена устойчивости к лекарствам ABCB1» . Журнал трансляционной медицины . 16 (1): 245. DOI : 10,1186 / s12967-018-1620-6 . PMC 6122769 . PMID 30176891 .  
  34. Перейти ↑ Barber M, Waterworth PM (август 1964 г.). «Пенициллиназарезистентные пенициллины и цефалоспорины» . Британский медицинский журнал . 2 (5405): 344–9. DOI : 10.1136 / bmj.2.5405.344 . PMC 1816326 . PMID 14160224 .  
  35. ↑ Буш К. (январь 1988 г.). «Ингибиторы бета-лактамаз от лаборатории к клинике» . Обзоры клинической микробиологии . 1 (1): 109–23. DOI : 10.1128 / CMR.1.1.109 . PMC 358033 . PMID 3060240 .  
  36. ^ Уэббер М.А., Пиддок LJ (январь 2003). «Важность оттока насосов в бактериальной устойчивости к антибиотикам» . Журнал антимикробной химиотерапии . 51 (1): 9–11. DOI : 10,1093 / JAC / dkg050 . PMID 12493781 . 
  37. ^ Tegos GP, Haynes M, Strouse JJ, Хан М., Bologa CG, Oprea Т.И., Скляр Л. (2011). «Ингибирование микробного оттока насоса: тактика и стратегия» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (13): 1291–302. DOI : 10.2174 / 138161211795703726 . PMC 3717411 . PMID 21470111 .  
  38. ^ Glew RH, Millering RS, Wennersten C (июнь 1975). «Сравнительная синергетическая активность нафциллина, оксациллина и метициллина в сочетании с гентамицином против» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 7 (6): 828–32. DOI : 10.1128 / aac.7.6.828 . PMC 429234 . PMID 1155924 .  
  39. ^ Лин, Дерек М; Коскелла, Бритт; Лин, Генри С. (2017). «Фаговая терапия: альтернатива антибиотикам в эпоху множественной лекарственной устойчивости» . Всемирный журнал желудочно-кишечной фармакологии и терапии . 8 (3): 162–173. DOI : 10,4292 / wjgpt.v8.i3.162 . ISSN 2150-5349 . PMC 5547374 . PMID 28828194 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • BURDEN of Resistance and Disease in European Nations - проект ЕС по оценке финансового бремени устойчивости к антибиотикам в европейских больницах
  • Мерк - Терпимость и сопротивление
  • База данных косметики
  • Инструмент для мутаций лекарственной устойчивости HCMV
  • Борьба с лекарственной устойчивостью - информативная статья о множественной лекарственной устойчивости
  • Битва ошибок: борьба с устойчивостью к антибиотикам
  • MDRIpred  : веб-сервер для прогнозирования ингибиторов устойчивости к лекарственным препаратам M. Tuberculosis, опубликованный в Chemistry Central Journal.
  • CancerDR : База данных по устойчивости к лекарствам от рака. Научные отчеты 3, 1445