Рак груди является наиболее распространенным типом рака среди женщин во всем мире, и только с этим типом рака связано почти 500 миллионов смертей. [1] Наиболее часто используемые методы лечения рака груди включают хирургическое вмешательство , лучевую терапию и химиотерапию . [2] Однако у многих из этих пролеченных пациентов возникают рецидивы болезни и метастазы. Это агрессивное прогрессирование и рецидив заболевания объясняется наличием подмножества опухолевых клеток, известных как стволовые клетки рака груди (BCSC). Эти клетки обладают способностью к самообновлению и инициированию опухоли, что позволяет им быть драйверами метастазов и роста опухоли. [3]Микросреда, в которой находятся эти клетки, заполнена резидентными воспалительными клетками, которые обеспечивают необходимые сигнальные сигналы для самообновления и выживания, опосредованного BCSC. [4] Кроме того, производство цитокинов позволяет этим клеткам выходить из первичной опухоли и перемещаться по кровообращению к отдаленным органам, начиная процесс метастазирования. [5] Благодаря своей важной роли в развитии заболевания, BCSC представляют собой новую мишень для лечения опухоли в источнике метастазов.
Происхождение и характеристики
Раковые стволовые клетки в опухолях груди были впервые обнаружены в 2003 году. [6] Существуют разные теории о происхождении этих клеток. Некоторые предполагают, что нормальные клетки претерпевают мутации, которые приводят к их трансформации в BCSC [7], в то время как другие полагают, что эти клетки возникают в результате неправильного размещения соматических стволовых клеток de novo. [8]
Экспрессия ключевых поверхностных маркеров была использована для идентификации и выделения BCSC. Три ключевых белка считаются маркерами BCSC: CD44, CD24 и альдегиддегидрогеназа (ALDH). [9] CD44 , гликопротеин клеточной поверхности , играет решающую роль в адгезии, миграции и инвазии клеток рака груди. [10] В дополнение к его способности способствовать пролиферации и метастазированию , взаимодействие этого белка с остеопонтином ускоряет прогрессирование опухоли. [11] ALDH, семейство ферментов, окисляющих внутриклеточные альдегиды и ретинол, способствует дифференцировке стволовых клеток. [12] Исследования показали, что BCSC положительны как для CD44, так и для ALDH, но отрицательны для CD24. [13]
Сигнальные пути и молекулы
Ниша опухоли, в которой находятся эти BCSC, поддерживает их рост и самообновление. Это микроокружение обеспечивает этим клеткам место физического закрепления, процесс, опосредованный молекулами адгезии, компонентами внеклеточного матрикса (ЕСМ) и факторами, секретируемыми стромальными клетками. [14] Например, взаимодействия между гиалуроновой кислотой (HA) и CD44 стимулируют активацию других путей, способствующих злокачественному новообразованию опухоли, таких как Nanog, HER2 и NF-κβ. [15] Активация этих путей приводит к увеличению пролиферации, инвазии и миграции BCSC. В результате опухоли первичного рака молочной железы быстро образуют метастазы в отдаленных местах. И эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), и мезенхимальный-эпителиальный переход (MET) являются ключевыми компонентами в управлении этим процессом метастазирования. Как и следовало ожидать, BCSCs подвергаются обоим этим процессам, поскольку они покидают первичный очаг опухоли, попадают в кровоток и возвращаются в новый участок органа, чтобы инициировать рост опухоли. В ходе этого процесса происходит активация факторов роста, которые, в свою очередь, активируют и деактивируют мезенхимальные и эпителиальные факторы транскрипции. [16] Комбинация этих факторов обеспечивает сигналы, необходимые BCSC для выживания, роста и пролиферации.
Пути, которые играют ключевую роль в эмбриональном развитии и гомеостазе тканей взрослых, также участвуют в управлении фенотипом BCSCs. Нарушение регуляции путей Notch и Hedgehog, которые регулируют нормальную дифференцировку и самообновление стволовых клеток, является одним из таких примеров. [17] Было показано, что оба этих пути активируются при раке груди. Более того, некоторые ранние исследования показали, что активация этих путей также может быть коррелирована с устойчивостью BCSC к терапии. [18]
Метаболизм рака груди
Стволовые клетки рака груди устанавливают свою клеточную идентичность, выражая уникальный набор белков и поверхностных маркеров в виде отпечатков пальцев. Соответственно, стволовые клетки рака груди обладают отличительными метаболическими свойствами, которые поддерживают их стволовость и способствуют прогрессированию рака. [19] В то время как пониженный уровень ROS способствует радиорезистентности и фенотипу EMT раковых стволовых клеток, передача сигналов Notch взаимодействует с клеточным метаболизмом, способствуя развитию стволовых клеток рака груди. [19]
Терапевтическое значение
Как доклинические, так и клинические исследования показали корреляцию между BCSC и метастазами. Например, было показано, что опухолевые клетки CD44 + / CD24- в первичных опухолях молочной железы связаны с наличием дистанционных метастазов. [20] Кроме того, анализы in vitro подтвердили, что эти клетки демонстрируют повышенную подвижность и инвазивность. [21] Кроме того, были указания на связь между химиорезистентностью РСК и метастазированием. Плевральные метастазы от пациентов с раком груди были обогащены клетками CD44 + / CD24-, что свидетельствует о более высоком обогащении BCSC в этих устойчивых опухолях. [22] Терапевтическая резистентность BCSC опосредуется множеством механизмов, которые включают переносчики АТФ-связывающих кассет, активность АЛДГ и улавливание активных форм кислорода. [23] В результате эти опухоли трудно лечить обычными методами, такими как химиотерапия. Это стимулировало поиск новых платформ доставки лекарств, которые могут нацеливаться на BCSC и нишу, в которой эти клетки находятся. Нарушение этой биологической основы и структуры предоставило бы альтернативные средства для лечения этого агрессивного заболевания.
Рекомендации
- ^ Торре, Луизиана; Брей, Ф; Сигель, Р.Л. (2015). «Глобальная статистика рака» . КА: Онкологический журнал для клиницистов . 65 : 87–108. DOI : 10,3322 / caac.21262 . PMID 25651787 .
- ^ Siegel, R; Ма, Дж; Zou, Z; Джемал, А (2014). «Статистика рака». КА: Онкологический журнал для клиницистов (64): 9–29.
- ^ Андерс, К; Кэри, Лос-Анджелес (2008). «Понимание и лечение тройного отрицательного рака груди» . Онкология . 22 : 1233–1239. PMC 2868264 . PMID 18980022 .
- ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях» . Американский журнал патологии . 179 : 2–11. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.03.005 . PMC 3123864 . PMID 21640330 .
- ^ Аль-Хуссани, H; Субраманян, Д; Риджик, М (2011). «Передача сигналов Notch в качестве терапевтической мишени при раке груди». Молекулярная терапия рака (10).
- ^ Аль-Хадж, М.; Wicha, MS; Бенито-Эрнандес, А (2003). «Перспективная идентификация онкогенных клеток рака молочной железы» . Труды Национальной академии наук . 100 : 3983–3988. DOI : 10.1073 / pnas.0530291100 . PMC 153034 . PMID 12629218 .
- ^ Hartwig, FP; Nedel, F; Collares, T; Тарквинио, С.Б. (2014). «Онкогенные соматические события в тканеспецифичных стволовых клетках». Обзоры исследований старения . 13 : 100–106. DOI : 10.1016 / j.arr.2013.12.004 .
- ^ Ван, РА; Li, ZS; Чжан, ХЗ; Чжэн, П.Дж. (2013). «Инвазивные раковые заболевания не обязательно возникают из предварительно сформированных опухолей in situ» . Журнал клеточной молекулярной медицины . 17 : 921–926. DOI : 10.1111 / jcmm.12078 .
- ^ Перроне, G; Gaeta, LM; Загами, М; Насорри, Ф; Коппола, Р. (2012). «Идентификация in situ раковых клеток CD44 + / CD24- в первичных карциномах рака груди человека» . PLOS ONE . 7 : e43110. DOI : 10.1371 / journal.pone.0043110 .
- ^ Herrer-Gayol, A; Джоти, S (1999). «Белки адгезии в биологии рака груди: вклад CD44». Экспериментальная молекулярная патология . 66 : 149–156.
- ^ Рангасвами, H; Bulbule, А; Кунду, GC (2006). «Остеопонтин: роль в передаче сигналов клеток и прогрессировании рака». Тенденции в клеточной биологии . 16 (2): 79–87. DOI : 10.1016 / j.tcb.2005.12.005 . PMID 16406521 .
- ^ Балицкий, Д. (2007). «Продвижение вперед в биологии стволовых клеток молочной железы человека и прогрессировании рака груди с использованием ALDH» . Стволовая клетка . 1 : 485–487. DOI : 10.1016 / j.stem.2007.10.015 .
- ^ Бозорги, А; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). «Новые открытия стволовых клеток рака груди» . Журнал рака груди . 18 (4): 303–312. DOI : 10,4048 / jbc.2015.18.4.303 .
- ^ Ли, Л; Невз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение» . Исследования рака . 66 : 4553–4557. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-05-3986 . PMID 16651403 .
- ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях» . Американский журнал патологии . 179 : 2–11. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.03.005 . PMC 3123864 . PMID 21640330 .
- ^ Бозорги, А; Khazaei, M; Khazaei, MR (2015). «Новые открытия стволовых клеток рака груди» . Журнал рака груди . 18 (4): 303–312. DOI : 10,4048 / jbc.2015.18.4.303 .
- ^ Карамбулус, C; Ailles, L (2013). «Пути передачи сигналов в раковых стволовых клетках солидных опухолей». Биохим. Биофиз. Acta . 1830 : 2481–2495. DOI : 10.1016 / j.bbagen.2012.11.008 .
- ^ Сингх, А; Сеттлман, Дж (2010). «ЕМТ, раковые стволовые клетки и лекарственная устойчивость» . Онкоген . 29 : 4741–4751. DOI : 10.1038 / onc.2010.215 . PMC 3176718 . PMID 20531305 .
- ^ а б Ван Ю.П., Лэй Цюйи (2017). Перспективы репрограммирования метаболизма рака молочной железы . Adv Exp Med Biol . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 1026 . С. 217–32. DOI : 10.1007 / 978-981-10-6020-5_10 . ISBN 978-981-10-6019-9. PMID 29282686 .
- ^ Авраам, Б. К.; Fritz, P; McClellan, M; Hauptvogel, P (2009). «Распространенность CD44 + / CD24- клеток при раке груди может быть связана с клиническим исходом, но может способствовать отдаленным метастазам». Исследование рака груди . 11 : 1154–1159.
- ^ Лю, H; Патель, HR; Прешер, JA; Пациалу, А (2010). «Раковые стволовые клетки опухолей молочной железы человека участвуют в спонтанных метастазах в моделях ортотропных мышей» . PNAS . 107 : 18115–18120. DOI : 10.1073 / pnas.1006732107 . PMC 2964232 . PMID 20921380 .
- ^ Ю, Ф; Яо, H; Чжу, П; Чжан, X (2007). «Let-7 регулирует самообновление и онкогенность клеток рака груди». Cell . 131 : 1109–1123. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.10.054 . PMID 18083101 .
- ^ Веласко-Веласкес, Массачусетс; Попов ВМ; Лисанти, депутат (2011). «Роль стволовых клеток рака груди в метастазировании и терапевтических последствиях» . Американский журнал патологии . 179 : 2–11. DOI : 10.1016 / j.ajpath.2011.03.005 . PMC 3123864 . PMID 21640330 .