Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Антагонисты рецептора CCR5 представляют собой класс небольших молекул , которые противодействуют на рецептор CCR5 . Хемокина CC мотив CCR5 рецепторов участвуют в процессе , посредством которого ВИЧ , вирус, вызывающий СПИД , входит клетку. Следовательно, антагонисты этого рецептора являются ингибиторами проникновения и имеют потенциальное терапевтическое применение при лечении ВИЧ-инфекций.

Жизненный цикл ВИЧ представляет собой потенциальные мишени для лекарственной терапии, одна из которых - путь проникновения вируса. CCR5 и CXCR4 являются основными рецепторами, участвующими в процессе проникновения ВИЧ. Эти рецепторы принадлежат к семейству семи трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком ( GPCR ), и преимущественно экспрессируются на человеческих Т-клетках , дендритных клетках и макрофагах , клетках Лангерганса . [1] Они играют важную роль в качестве корецепторов, которые ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) использует для прикрепления к клеткам перед слиянием вируса и проникновением в клетки-хозяева. [1]Изоляты ВИЧ можно разделить на штаммы R5 и X4. Штамм R5 - это когда вирус использует корецептор CCR5, а штамм X4 - когда он использует CXCR4. [2] Расположение рецепторов CCR5 на поверхности клетки, как большие, так и малые молекулы, могут препятствовать взаимодействию CCR5 с вирусом и препятствовать проникновению вируса в клетки человека. [3]

История [ править ]

С момента открытия ВИЧ в 1980-х годах был достигнут значительный прогресс в разработке новых противовирусных препаратов . [2] Толчком к открытию антагонистов CCR5 послужило наблюдение, что небольшой процент популяций с высоким риском проявлял либо устойчивость, либо замедленное развитие заболевания. Было обнаружено, что эта популяция имеет мутацию (CCR5-Δ32) в гене, который кодирует рецептор CCR5, что приводит к почти полной устойчивости к инфекции ВИЧ-1, и затем ученые обнаружили ключевую роль рецепторов клеточной поверхности CCR5 и CXCR4 в успешном развитии. вирусное слияние и инфекция. [4] В 1996 году было продемонстрировано, что CCR5 служит корецептором для наиболее часто передаваемого штамма ВИЧ-1, R5. Этот тип вируса преобладает на ранних стадиях инфекции и остается доминирующей формой у более чем 50% пациентов, инфицированных ВИЧ-1 на поздней стадии [5] [6], однако штаммы R5 могут в конечном итоге эволюционировать в X4 по мере прогрессирования заболевания. [2] Эта информация привела к разработке нового класса препаратов против ВИЧ, названных антагонистами CCR5. [7]

Механизм действия [ править ]

Рис. 1. Вхождение ВИЧ в клетку CD4 + через корецептор CCR5.

ВИЧ проникает в клетки-хозяева в крови, прикрепляясь к рецепторам на поверхности клетки CD4 + . [8] Вход вируса в клетку CD4 + начинается с присоединения гликопротеина 120 ВИЧ-1 ( gp120 ) R5 к рецептору Т-лимфоцитов CD4 +, что вызывает конформационные изменения в gp120 и позволяет ему связываться с CCR5, тем самым запуская гликопротеин 41 ( gp41 ) опосредованное слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, и нуклеокапсид попадает в клетку-хозяин (рис. 1). [8] [9] Антагонисты корецепторов CCR5 предотвращают проникновение ВИЧ-1 и инфицирование иммунных клеток путем блокирования рецептора на поверхности клеток CCR5.[10] Малые молекулы антагонистов CCR5 связывается с гидрофобным карманомобразованным трансмембранными спиралями рецептора CCR5. [11] Считается, что они взаимодействуют с рецептором аллостерическим образом, запирая рецептор в конформации, которая запрещает его корецепторную функцию. [12]

Разработка лекарств [ править ]

Как уже упоминалось, рецептор CCR5 представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR). До открытия роли CCR5 в ВИЧ-инфекции многие фармацевтические компании уже создали значительную коллекцию соединений, нацеленных на GPCR. [ необходима цитата ] Некоторые из этих соединений могут стать отправной точкой для медицинской химии антагонистов CCR5 , но потребуют оптимизации для улучшения селективности и эффективности CCR5, а также для улучшения фармакокинетических свойств. [ необходима цитата ] Существенной проблемой было сродство доступных результатов скрининга к ионному каналу hERG ; [ необходима цитата ]ингибирование hERG приводит к удлинению интервала QT , что может увеличить риск развития фатальных желудочковых аритмий . [3] [13] Многие антагонисты CCR5 были изучены фармацевтическими компаниями, но лишь немногие из них действительно прошли исследования эффективности на людях; например, AstraZeneca , [14] [ необходим непервичный источник ] Novartis , [15] [ необходим непервичный источник ] Merck , [16] [ необходим непервичный источник ] и Takeda [17] [ необходим непервичный источник ]использовали свои коллекции соединений, нацеленных на GPRC, для разработки мощного антагониста CCR5, но ни один из них не прошел клинических испытаний. [ необходима цитата ] Три фармацевтические компании конкурировали за право быть первыми, кто одобрил маломолекулярный антагонист CCR5: [ необходима цитата ] GlaxoSmithKline (GSK) с их составным аплавироком , [ необходима цитата ] Schering- Pllow с викривироком , [ необходима цитата ] и Pfizer с maraviroc . [ необходима цитата ] Все соединения прошли клинические испытания на людях; [ необходима цитата ] только маравирок был одобрен [ неопределенно ] Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [3] Леронлимаб ( PRO 140 ), антагонист CCR5 CytoDyn [18] , потенциально будет одобрен в первом квартале 2020 года после полной подачи их BLA в сентябре / октябре 2019 года. В следующем разделе будет обсуждаться разработка этих трех соединений. .

Леронлимаб ( ПРО 140 ) [ править ]

Леронлимаб (ранее: PRO 140 ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, направленное против рецептора CCR5, обнаруженного на Т-лимфоцитах иммунной системы человека и многих типов рака. Это исследуется в качестве потенциального терапии при лечении ВИЧ - инфекции , [19] трансплантант против хозяина (NCT02737306) и метастатического рака (NCT03838367). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США назначило PRO 140 для ускоренного утверждения . [20] В феврале 2008 года препарат вошел в фазу 2 клинических испытаний, а в 2015 году началось исследование фазы 3.[21] [22] В феврале 2018 года CytoDyn Inc сообщила, что основная конечная точка была достигнута в испытании ключевой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции. [23]

PRO 140 разрабатывается CytoDyn Inc. В мае 2007 года результаты фазы I клинических испытаний препарата продемонстрировали «мощную, быструю, пролонгированную, дозозависимую, очень значительную противовирусную активность» для PRO 140. Участники с максимальной дозировкой. группа получала 5 миллиграммов на килограмм и показала среднее снижение вирусной нагрузки на -1,83 log 10 . В среднем снижение более чем -1 log 10 на миллилитр сохранялось в течение от двух до трех недель только после однократной дозы препарата. [24] Наибольшее индивидуальное снижение РНК ВИЧ составляло до -2,5 log 10 среди пациентов, получавших как дозу 2, так и 5 мг / кг. [25]

PRO 140 - это лабораторное антитело, которое действует как ингибитор проникновения . [26] [27] PRO 140 связывается с рецептором CCR5 на клетках CD4 и препятствует проникновению ВИЧ в клетки. PRO 140, гуманизированная форма антитела PA14, представляет собой моноклональное антитело против хемокинового рецептора CCR5.и может ингибировать CCR5 тропический ВИЧ-1 в концентрациях, которые не противодействуют естественной активности CCR5 in vitro. Вхождение ВИЧ-1 опосредуется гликопротеинами оболочки ВИЧ-1 gp120 и gp41. Gp120 будет связывать CD4 и молекулу рецептора CCR5co, и это запускает gp41-опосредованное слияние вирусной и клеточной мембран. Следовательно, CCR5 необходим для проникновения вируса и заражения здоровых клеток. PRO 140, моноклональное антитело против CCR5, может препятствовать проникновению ВИЧ в клетку и останавливать репликацию вируса. Он предотвращает связывание вируса с клеткой в ​​отдельном сайте корецептора CCR5, не влияя на его естественную активность. В отличие от других ингибиторов проникновения, PRO 140 представляет собой моноклональное антитело. Механизм торможения скорее конкурентный, чем аллостерический . [28]Таким образом, он должен быть введен, чтобы быть эффективным. Однако, попав в организм, PRO 140 связывается с CCR5 в течение> 60 дней [29], что может позволить принимать его так же редко, как и раз в две недели. [30] [31] По сравнению с высокоактивной антиретровирусной терапией, которая, как было показано, обладает токсичностью, связанной с лечением, для ВИЧ-инфицированных пациентов, PRO140 не обладает множественной лекарственной устойчивостью или токсичностью. [28]

В феврале 2018 года CytoDyn Inc сообщила, что первичная конечная точка была достигнута в испытании основной комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции и будет продолжаться еще 24 недели (конец августа 2018 года) с еженедельными подкожными инъекциями PRO 140 и оптимизированной АРТ. [32] В отчете говорится, что однократная подкожная инъекция PRO 140 на 350 мг привела к снижению вирусной нагрузки РНК ВИЧ-1 более чем на 0,5log или 68% в течение одной недели по сравнению с теми, кто получал плацебо.. Результаты первичной конечной точки эффективности были представлены на ASM Microbe 2018. В базовом испытании Леронлимаба в сочетании со стандартной антиретровирусной терапией у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение, 81% пациентов, завершивших испытание, достигли подавления вирусной нагрузки ВИЧ менее чем на 50 сП. / мл. Недавно одобренные препараты для этой группы населения варьируются от 43% через 24 недели до 45% через 48 недель с подавлением вирусной нагрузки <50 сП / мл. В марте 2019 года CytoDyn подала в FDA США первую часть BLA для леронлимаба (PRO140) в качестве комбинированной терапии с ВААРТ при ВИЧ. В мае 2020 года компания подала заявку на одобрение FDA в 4 квартале 2020 года. CytoDyn также проводит исследовательское исследование монотерапии леронлимабом (PRO140) от ВИЧ. В случае успехаСамостоятельное введение леронлимаба один раз в неделю будет означать смену парадигмы в лечении ВИЧ.[33] [34]

CytoDyn в настоящее время также изучает возможность использования леронлимаба (PRO140) при лечении различных солидных опухолей. 18 февраля 2019 года CytoDyn объявила о начале 8 доклинических исследований рака меланомы, рака поджелудочной железы, груди, простаты, толстой кишки, легких, печени и желудка. Это может привести к 8 клиническим исследованиям фазы 2 с Leronlimab в области рака. 23 ноября 2018 года CytoDyn получил одобрение FDA на представление IND и разрешил начать клинические испытания фазы 1b / 2 для пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы (mTNBC). 20 февраля 2019 года CytoDyn объявил, что Leronlimab смог снизить более чем на 98% частоту метастазов рака груди человека в модели ксенотрансплантата мыши для рака в течение шести недель с Leronlimab (PRO 140). Временной эквивалент 6-недельного исследования на мышах у людей может достигать 6 лет.В мае 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило леронлимабу (PRO 140) статус Fast Track для использования в сочетании с карбоплатином для лечения пациентов с CCR5-положительным mTNBC. В июле 2019 года CytoDyn объявила о дозировании первого пациента с mTNBC в условиях сострадания. Одновременно с этим активно проводится исследование P1b / 2 для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, и ожидается получение основных данных в 2020 году. В случае успеха данные о пациентах с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциально ускоренного утверждения FDA США.Одновременно с этим активно проводится исследование P1b / 2 для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, и ожидается получение основных данных в 2020 году. В случае успеха данные о пациентах с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциально ускоренного утверждения FDA США.Одновременно с этим активно проводится исследование P1b / 2 для пациентов с mTNBC, не получавших лечения, и ожидается получение основных данных в 2020 году. В случае успеха данные о пациентах с mTNBC, не получавших лечения, могут послужить основой для потенциально ускоренного утверждения FDA США.

Недавно опубликованные исследования продемонстрировали, что леронлимаб снижает количество и размер новых метастазов рака груди человека на мышиной модели и уменьшает размер установленных метастазов, тем самым увеличивая выживаемость. [35]

В мае 2019 года CytoDyn также инициировала доклиническое исследование Leronlimab (PRO 140) для предотвращения НАСГ с доктором Кливлендской клиники доктором Дэниелом Линднером, доктором медицины, доктором философии. Результаты этого исследования ожидаются в 4 квартале 2019 года.

Учитывая исключительный профиль безопасности и эффективности, PRO 140 (леронлимаб) кажется наиболее многообещающим антагонистом CCR5 и потенциально может стать лучшим в своем классе препаратом для лечения ВИЧ и, возможно, других показаний.

Аплавирок [ править ]

Рисунок 2. Молекулярная структура аплавирока и его соединения-свинца.
Рисунок 3 Молекулярная структура викривирока и его соединений свинца

Аплавирок происходит из класса производных спиродикетопиперазина. На рисунке 2 показана молекулярная структура соединения свинца и конечного соединения аплавирока. Ведущее соединение показало хорошую эффективность в блокировании CCR5 в ряде штаммов ВИЧ R5 и против штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. [3] Проблема с этим соединением заключалась не в его селективности по отношению к CCR5, а в пероральной биодоступности. [3] [36] Это привело к дальнейшему развитию молекулы, в результате чего было получено соединение под названием аплавирок. К сожалению, несмотря на многообещающие доклинические и ранние клинические результаты, некоторая тяжелая токсичность для печенинаблюдалось при лечении ранее не получавших лечение пациентов и пациентов, прошедших лечение, что привело к прекращению дальнейшей разработки аплавирока. [3]

Викривирок [ править ]

Во время скрининга компания Schering-Plough идентифицировала активное соединение . [3] На Фигуре 3 показана молекулярная структура ведущего соединения, промежуточного соединения и конечного соединения викривирока . Ведущее соединение содержало пиперазиновый каркас и было мощным антагонистом мускаринового ацетилхолинового рецептора (М 2 ) с умеренной активностью CCR5. Изменения, внесенные в левую часть ведущего соединения, и добавление метильной группы к пиперазиновой группе (( S) -метилпиперазин) приводит к промежуточному соединению, которое имеет хорошее сродство к рецепторам CCR5, но очень низкое сродство к мускариновой активности, однако соединение действительно проявляет сродство к ионному каналу hERG. [37] [38] Дальнейшая реконструкция привела к разработке конечного соединения викривирока, когда Шеринг обнаружил, что пиридил- N- оксид в промежуточном продукте может быть заменен 4,6-диметилпиримидинкарбоксамидом. Викривирок обладал превосходной селективностью в отношении рецепторов CCR5 по сравнению с мускариновыми, и сродство к hERG было значительно снижено. [39] [40] Фаза I клинических испытанийВикривирока дали многообещающие результаты, поэтому было начато исследование фазы II по лечению ранее не получавших лечения пациентов. Исследование фазы II было прекращено, поскольку в группе викривирока наблюдался вирусный прорыв по сравнению с контрольной группой . Эти результаты свидетельствуют о том, что викривирок неэффективен при лечении пациентов, ранее не получавших лечения, по сравнению с существующими методами лечения. Другое клиническое исследование фазы II было проведено у пациентов, прошедших лечение. Результаты показали, что викривирок действительно обладал сильной противовирусной активностью, но было зарегистрировано пять случаев рака среди участников, однако исследование было продолжено, поскольку не было причинно-следственной связи злокачественных новообразований и викривирока. [3]В конце 2009 года компания сообщила, что викривирок приступил к исследованиям фазы II для лечения наивных пациентов и исследований фазы III с участием пациентов, ранее получавших лечение. [41] [ нужен лучший источник ]

Маравирок [ править ]

Pfizer обратился к высокопроизводительному скринингу в поисках хорошей отправной точки для низкомолекулярного антагониста CCR5. Их скрининг привел к получению соединения, которое проявляло слабое сродство и не проявляло противовирусной активности, но представляло собой хорошую отправную точку для дальнейшей оптимизации. [3] Соединения 1–9 в таблице 1 показывают развитие маравирока в несколько этапов. Химическая структура исходной молекулы (UK-107,543) [42] представлена ​​как соединение 1 . Их первое внимание было направлено на минимизацию активности молекулы CYP2D6 и снижение ее липофильности . Они заменили имидазопиридин набензимидазол и бензгидрильная группа заменены на бензамид . Результатом было соединение 2 . [3] Это соединение показало хорошую связывающую способность и начало противовирусной активности. Дальнейшая оптимизация отношения структура-активность (SAR) амидной области и идентификация энантиомерного предпочтения привели к структуре циклобутиламида в соединении 3 . Тем не менее, проблема с активностью CYP2D6 соединения все еще неприемлемо , чтобы они были выполнить дальнейшую оптимизацию SAR , который определил , что [3.2.1] -azabicycloamine ( тропан ) может заменить аминопиперидин фрагмент. Это изменение химической структуры привело к образованию соединения4 . Соединение 4 не имело активности CYP2D6 при сохранении отличной аффинности связывания и противовирусной активности. [3] [43] Хотя соединение 4 показало многообещающие результаты, оно продемонстрировало 99% ингибирование ионного канала hERG . Это ингибирование было неприемлемым, поскольку могло привести к удлинению интервала QTc . Затем исследовательская группа внесла несколько изменений, чтобы увидеть, какая часть молекулы играет роль в сродстве hERG. Соединение 5 представляет собой синтезированный ими аналог, который содержит кислородный мостик в тропановом кольце; однако эта реконструкция не повлияла на сродство hERG. [44]Затем они сфокусировались на области полярной поверхности в молекуле, чтобы определить сродство hERG. Эти усилия привели к созданию соединения 6 . Это соединение сохраняло желаемую противовирусную активность и было селективным в отношении ингибирования hERG, но проблема заключалась в его биодоступности . Уменьшение липофильности путем замены бензимидазольной группы замещенной триазольной группой дает соединение 7 . Соединение 7 показало значительное снижение липофильности и сохраняло противовирусную активность, но снова, с введением циклобутильной группы, соединение показало ингибирование hERG. Изменение размера кольца в соединении 7 с циклобутильного звена на циклопентильное звено в соединении 8привело к значительному увеличению противовирусной активности и потере сродства к hERG. Дальнейшие разработки привели к открытию 4,4'-дифторциклогексиламида, также известного как маравирок. Маравирок сохранил отличную противовирусную активность, не демонстрируя при этом значительной аффинности связывания hERG. Предполагалось, что отсутствие аффинности связывания hERG связано с большим размером циклогексильной группы и высокой полярностью фторзаместителей. [3] [43] [44] В августе 2007 года FDA одобрило первый антагонист CCR5, маравирок, открытый и разработанный Pfizer. [4] [7]

В таблице 1 представлены молекулярные структуры в развитии маравирок.
Синий указывает на отличия от предыдущего шага.
Соединение 1Соединение 2Соединение 3
Соединение 4Соединение 5Соединение 6
Соединение 7Соединение 8Соединение 9 (маравирок)

Фармакофор [ править ]

Рисунок 4 Прогностическая фармакофорная модель для антагонистов CCR5 на основе пиперидина и пиперазина

Прогностическая фармакофорная модель была разработана научно-исследовательским институтом Шеринг-Плау для большой серии антагонистов CCR5 на основе пиперидина и пиперазина . Их гипотеза состояла в основном из пяти элементов: двух акцепторов водородных связей, обозначенных C и D на рисунке 4, и трех гидрофобных групп, A, B и E на рисунке 4. Часть B обычно имеет основную группу азота. Модель была проверена с использованием разнообразного набора из шести антагонистов CCR5 от пяти различных фармацевтических компаний. Лучшая модель правильно предсказала, что эти соединения обладают высокой активностью. Модель можно использовать в качестве инструмента для виртуального скрининга новых низкомолекулярных антагонистов CCR5, а также для прогнозирования биологической активности соединений до проведения их дорогостоящего синтеза.[45]

Привязка [ править ]

Фигура 5. Предполагаемое связывание аплавирока с рецептором CCR5.
Рисунок 6. Предполагаемое связывание маравирока с рецептором CCR5.

CCR5 является членом рецепторов семи трансмембранных сегментов, связанных с G-белком. Структура рецептора включает пучок из семи спиралей в трансмембранной области, эти области обозначены I – VII на рисунках 5 и 6 . Предполагается, что антагонисты CCR5 связываются с предполагаемым связывающим карманом, который скрыт внутри трансмембранного домена, заключенного семью трансмембранными спиралями. Связывающий карман очень гидрофобен с множеством ароматических остатков, выстилающих карман. Ключевыми остатками являются триптофан 86 и 248 (Trp86, Trp248), тирозин 108 и 251 (Tyr108, ​​Tyr251), фенилаланин 109 (Phe109), треонин 195 (Thr195), изолейцин 198 (Ile198),глутаминовая кислота 283 (Glu283). Антагонисты CCR5 очень различаются по форме и электростатическому потенциалу, хотя все они имеют один и тот же связывающий карман. В связывании этих молекул интересно то, что они демонстрируют существенно разные способы связывания, хотя все они создают обширную сеть взаимодействия с CCR5. [46] [47] [48] [49]

Аплавирок [ править ]

Предполагаемый способ связывания аплавирока показан на рисунке 5 . Предполагается, что ключевое взаимодействие солевого мостика между аплавироком и Glu283 будет довольно слабым по сравнению с другими антагонистами CCR5. Гидроксильная группа аплавирока образует прочную водородную связь с полярным остатком Thr195. Это взаимодействие водородной связи является наиболее сильным с аплавироком по сравнению с другими антагонистами CCR5. Предполагается, что циклогексильная группа в структуре аплавирока взаимодействует с рецептором в гидрофобном кармане, образованном Ile198, Thr195 и Phe109, и, как полагают, демонстрирует довольно сильные гидрофобные взаимодействия. Исследователи предсказывают, что бутильная группа аплавирока скрыта внутри спирального пучка благодаря сильному гидрофобному взаимодействию с множеством ароматических остатков рецептора CCR5. [47]Аплавирок обладает уникальной особенностью сохранения двух лигандов природного хемокинового белка, связывающихся с CCR5 и последующей активации, тогда как маравирок и другие антагонисты почти полностью блокируют взаимодействия хемокин-CCR5. Этот вид помех до сих пор считается безопасным, и люди, у которых естественным образом отсутствует CCR5, не проявляют каких-либо явных проблем со здоровьем. Однако для ограничения токсичности и побочных эффектов антагонистов CCR5 было бы идеально иметь возможность сохранить функцию хемокинового рецептора. Следовательно, должно быть интересно разработать ингибиторы, которые специфически нарушают связывание CCR5-gp120, но не влияют на активацию хемокинов CCR5. [48]

Маравирок [ править ]

Предполагаемый режим привязки для маравирок показан на рисунке 6 . По оценкам, наиболее сильное взаимодействие наблюдается между маравироком и глутаминовой кислотой (Glu283) за счет сильного взаимодействия солевого мостика. Взаимодействие между триптофаном (Trp86) и маравироком включает Т-образную π-π- стэкинг, в то время как взаимодействие с фенилаланином (Phe109), по прогнозам, является гидрофобным. Считается, что тирозин (Tyr108) взаимодействует с фенильной группой маравирока посредством параллельного смещенного взаимодействия. Предполагается, что взаимодействие между маравироком и изолейцином (Ile198) будет в основном гидрофобным по природе, а взаимодействие между маравироком и тирозином (Tyr251) очень ограничено. [47]

Другие антагонисты CCR5 [ править ]

Рисунок 7. Молекулярная структура соединения A.

Продолжается разработка новых антагонистов CCR5 как из-за их противовирусного действия, так и для потенциального применения при различных аутоиммунных показаниях. Исследователи из Roche Palo Alto обнаружили новую серию мощных низкомолекулярных антагонистов CCR5. Оптимизация отведения преследовалась путем уравновешивания противоположных тенденций метаболической стабильности и эффективности. Комбинация шаблона спиропиперидина с фармакофорными элементами как из аплавирока, так и из программы Schering по антагонистам CCR5, привела к первому лидирующему соединению в этой серии. Дальнейшая разработка этого ведущего соединения привела к открытию соединения А на рисунке 7 - соединения, которое обладает хорошей селективностью и фармакокинетическими свойствами. [50]

Антагонист CCR5 INCB009471 обладает наномолярной активностью против ВИЧ-1 in vitro . Это соединение продемонстрировало сильную и пролонгированную противовирусную активность против R5-тропного ВИЧ-1 при введении 200 мг один раз в сутки в течение 14 дней. Эти данные подтвердили дальнейшее клиническое развитие INCB009471, и с тех пор они перешли в клинические испытания фазы IIb. По состоянию на 2009 год исследования этого соединения не ведутся, и в настоящее время дальнейшие исследования не планируются. [51]

Было высказано предположение, что не только небольшие молекулы, но и белки, доставляемые с помощью генной терапии, устраняют функцию CCR5 [52] , подход, который также использовался для других мишеней ВИЧ. [53]

См. Также [ править ]

  • ПРО 140
  • Ценикривирок
  • CD4
  • CCL5
  • CCR5
  • Подтипы ВИЧ
  • ВИЧ-тропизм
  • Открытие и разработка ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
  • Открытие и разработка нуклеозидных и нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Lederman MM, Penn-Nicholson A, Cho M, Mosier D (август 2006). «Биология CCR5 и его роль в ВИЧ-инфекции и лечении». ДЖАМА . 296 (7): 815–26. DOI : 10,1001 / jama.296.7.815 . PMID  16905787 .
  2. ^ a b c De Clercq E (декабрь 2007 г.). «Дизайн препаратов от ВИЧ и ВГС». Обзоры природы Открытие лекарств . 6 (12): 1001–18. DOI : 10.1038 / nrd2424 . PMID 18049474 . S2CID 37859193 .  
  3. ^ Б с д е е г ч я J K L Шкив, Shon (2007). «Антагонисты CCR5: от открытия к клинической эффективности». В Neote, Kuldeep; Letts, Gordon L .; Мозер, Бернхард (ред.). Биология хемокинов - фундаментальные исследования и клиническое применение . Прогресс в исследованиях воспаления. 2 . Birkhauser Basel. С. 145–163. DOI : 10.1007 / 978-3-7643-7437-2_11 . ISBN 978-3-7643-7195-1.
  4. ^ a b Lalezari, J .; Goodrich, J .; DeJesus, E .; Lampiris, H .; Gulick, R .; Saag, M .; Ridgway, C .; McHale, M .; Ван Дер Рист, Э. «Эффективность и безопасность маравирока плюс оптимизированная фоновая терапия у виремических пациентов, имеющих опыт АРТ, инфицированных CCR5-Tropic HIV ‑ 1, 24-недельные результаты исследования фазы 2b / 3 в США и Канаде». Резюме 104bLB " . 14-я конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям . Архивировано из оригинала на 2009-03-18 . Проверено 3 ноября 2009 .
  5. ^ Самсон М., Либерт Ф, Доранц Б.Дж. и др. (Август 1996 г.). «Устойчивость к ВИЧ-1 инфекции у людей европеоидной расы, несущих мутантные аллели гена хемокинового рецептора CCR-5». Природа . 382 (6593): 722–5. Bibcode : 1996Natur.382..722S . DOI : 10.1038 / 382722a0 . PMID 8751444 . S2CID 4370818 .  
  6. ^ Dragic T, Litwin V, Allaway GP и др. (Июнь 1996 г.). «Проникновение ВИЧ-1 в клетки CD4 + опосредуется хемокиновым рецептором CC-CKR-5». Природа . 381 (6584): 667–73. Bibcode : 1996Natur.381..667D . DOI : 10.1038 / 381667a0 . PMID 8649512 . S2CID 4301976 .  
  7. ^ a b Flexner C (декабрь 2007 г.). «Разработка лекарств от ВИЧ: следующие 25 лет». Обзоры природы Открытие лекарств . 6 (12): 959–66. DOI : 10.1038 / nrd2336 . PMID 17932493 . S2CID 31261997 .  
  8. ^ a b Ray N, Домс RW (2006). «Корецепторы ВИЧ-1 и их ингибиторы» . Хемокины и вирусная инфекция . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 303 . С.  97–120 . DOI : 10.1007 / 978-3-540-33397-5_5 . ISBN 978-3-540-29207-4. PMID  16570858 .
  9. ^ Westby M, ван - дер - Ryst E (2005). «Антагонисты CCR5: противовирусные препараты, нацеленные на хозяина, для лечения ВИЧ-инфекции». Противовирусная химия и химиотерапия . 16 (6): 339–54. DOI : 10.1177 / 095632020501600601 . PMID 16329283 . S2CID 24994759 .  
  10. Перейти ↑ Briz V, Poveda E, Soriano V (апрель 2006 г.). «Ингибиторы проникновения ВИЧ: механизмы действия и пути резистентности» . Журнал антимикробной химиотерапии . 57 (4): 619–27. DOI : 10,1093 / JAC / dkl027 . PMID 16464888 . 
  11. ^ Murga JD, Franti M, Пивер DC, Maddon PJ, Olson WC (октябрь 2006). «Эффективная противовирусная синергия между моноклональными антителами и низкомолекулярными ингибиторами CCR5 вируса иммунодефицита человека типа 1» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 50 (10): 3289–96. DOI : 10,1128 / AAC.00699-06 . PMC 1610098 . PMID 17005807 .  
  12. ^ Уотсон С, Дженкинсон S, Kazmierski Вт, Kenakin Т (апрель 2005 г.). «Основанный на рецепторе CCR5 механизм действия 873140, мощного аллостерического неконкурентного ингибитора проникновения ВИЧ». Молекулярная фармакология . 67 (4): 1268–82. DOI : 10,1124 / mol.104.008565 . PMID 15644495 . S2CID 2587200 .  
  13. ^ Fermini B, ямка AA (июнь 2003). «Влияние лекарственного удлинения интервала QT на открытие и разработку лекарств». Обзоры природы Открытие лекарств . 2 (6): 439–47. DOI : 10.1038 / nrd1108 . PMID 12776219 . S2CID 27492332 .  
  14. ^ Камминг Дж. Г., Купер А. Э., Грайм К. и др. (Ноябрь 2005 г.). «Модуляторы человеческого рецептора CCR5. Часть 2: SAR замещенных 1- (3,3-дифенилпропил) -пиперидинилфенилацетамидов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (22): 5012–5. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2005.08.014 . PMID 16154744 . [необходим неосновной источник ]
  15. ^ Thoma G, Nuninger F, Schaefer M, Akyel KG, Albert R, Beerli C, Bruns C, Francotte E, Luyten M, MacKenzie D, Oberer L, Streiff MB, Wagner T, Walter H, Weckbecker G, Zerwes HG (апрель 2004 г.). «Пероральные биодоступные конкурентные антагонисты CCR5». Журнал медицинской химии . 47 (8): 1939–55. DOI : 10.1021 / jm031046g . PMID 15055994 . [необходим неосновной источник ]
  16. ^ Брайан Оутс; Ричард Дж. Будху; Сандер Г. Миллс; Малькольм МакКосс; Лоррейн Малковиц; Мартин С. Спрингер; Брюс Л. Догерти; Сандра Л. Гулд; Джули А. ДеМартино; Сальваторе Х. Сицилиано; Энтони Карелла; Гвен Карвер; Карен Холмс; Рене Данцайзен; Дарья Хазуда; Джозеф Кесслер; Джанет Линебергер; Майкл Миллер; Уильям А. Шлейф; Эмилио А. Эмини (январь 2001 г.). «Антагонисты человеческого рецептора CCR5 в качестве агентов против ВИЧ-1. Часть 1: открытие и начальная взаимосвязь структура-активность для 1-амино-2-фенил-4- (пиперидин-1-ил) бутанов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (2): 259–64. DOI : 10.1016 / S0960-894X (00) 00637-5 . PMID 11206473 . [необходим неосновной источник ]
  17. ^ Трамбле CL, Giguel F, Гуань Y, Chou TC, Такашима K, Hirsch MS (август 2005). «TAK-220, новый маломолекулярный антагонист CCR5, имеет благоприятные взаимодействия против вируса иммунодефицита человека с другими антиретровирусными препаратами in vitro» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 49 (8): 3483–5. DOI : 10,1128 / AAC.49.8.3483-3485.2005 . PMC 1196290 . PMID 16048964 .  [необходим неосновной источник ]
  18. ^ https://www.cytodyn.com/
  19. ^ «CytoDyn объявляет о приобретении PRO 140» . CytoDyn Inc. 17 октября, 2012. Архивировано из оригинального 25 сентября 2013 года . Проверено 3 сентября 2019 года .[ требуется проверка ]
  20. ^ Брайан Лоулер. Интригующие результаты исследования Progenics . Пестрый дурак. 2 мая 2007 г. [ необходима проверка ]
  21. ^ «Фаза 2 клинических испытаний PRO 140 началась». Уход за больными СПИДом и ЗППП . 22 (2): 159–60. Февраль 2008 г. doi : 10.1089 / apc.2008.9960 . PMID 18273941 . [ требуется проверка ]
  22. ^ "Cytodyn инициирует первый клинический сайт для фазы 3 испытания PRO 140 :: CytoDyn Inc. (CYDY)" . www.cytodyn.com . Проверено 22 августа 2015 .[ требуется проверка ]
  23. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .[ требуется проверка ]
  24. ^ Дерек Thaczuk. ICAAC: Фаза 1 исследования предоставляет «доказательство концепции» PRO 140, моноклонального антитела против CCR5. Архивировано 27 октября 2007 г. в Wayback Machine . AIDSmap.com. 21 сентября 2007 г. [ необходима проверка ]
  25. ^ Лиз Хайлиман. Моноклональные антитела CCR5 Inhibitor PRO 140 вызывают длительное подавление ВИЧ в исследовании с однократной дозой . 28 сентября 2007 г. HIVandHepatitis.com [ требуется проверка ]
  26. ^ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (2007). «Доступ запрещен? Состояние ингибирования корецепторов для предотвращения проникновения ВИЧ». Эксперт Opin Pharmacother . 8 (7): 923–33. DOI : 10.1517 / 14656566.8.7.923 . PMID 17472538 . S2CID 32675897 .  [ требуется проверка ]
  27. ^ Пугач P, Ketas TJ, Майкл E Мур JP (август 2008). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5» . Вирусология . 377 (2): 401–7. DOI : 10.1016 / j.virol.2008.04.032 . PMC 2528836 . PMID 18519143 .  [ требуется проверка ]
  28. ^ a b L, Ли, Сунь Т., Ян К., Чжан Пи и Цзя В. «Моноклональные антитела против CCR5 для лечения людей с ВИЧ-инфекцией (обзор)». Кокрановская база данных систематических обзоров 2 (2011 г.): n. стр. Распечатать. [ требуется проверка ]
  29. ^ «Препарат от ВИЧ Progenics Pharmaceuticals, PRO 140, получает ускоренное обозначение FDA». Архивировано 2 октября 2011 г. в Wayback Machine . Пресс-релиз, 22 февраля 2006 г. Progenics Pharmaceuticals. progenics.com. [ требуется проверка ]
  30. ^ «ПРО 140» . Progenics Pharmaceuticals. progenics.com. [ требуется проверка ]
  31. ^ Тим Хорн. «Одна доза PRO 140 имеет длительный эффект». 21 сентября 2007 г. POZ.com. [ требуется проверка ]
  32. ^ «CytoDyn сообщает о достижении первичной конечной точки в испытании базовой комбинированной терапии PRO 140 при ВИЧ-инфекции :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .[ требуется проверка ]
  33. ^ «CytoDyn представит результаты первичной конечной точки эффективности из своего основного испытания PRO 140 в последней сессии на ASM Microbe 2018 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.cytodyn.com . Проверено 19 апреля 2018 .[ требуется проверка ]
  34. ^ «СУББОТА - AAR LB15 / СУББОТА - AAR LB15 - Результаты первичной эффективности PRO 140 SC в основном исследовании фазы 2b / 3 у пациентов с тяжелым лечением ВИЧ-1 :: CytoDyn Inc. (CYDY)» . www.abstractsonline.com . Проверено 19 апреля 2018 .[ требуется проверка ]
  35. ^ Jiao X, Wang M, Zhang Z, Li Z, Ni D, Ashton AW, Tang HY, Speicher DW, Pestell RG и др. (Январь 2021 г.). «Леронлимаб, гуманизированное моноклональное антитело к CCR5, блокирует метастазирование клеток рака груди и усиливает гибель клеток, вызванную химиотерапией, повреждающей ДНК» . Исследование рака груди . 23 (1): 11. DOI : 10,1186 / s13058-021-01391-1 . PMID 33485378 . 
  36. ^ Маэда К., Наката Х, Ко Й и др. (Август 2004 г.). «Ингибитор CCR5 на основе спиродикетопиперазина, который сохраняет взаимодействия CC-Chemokine / CCR5 и проявляет сильную активность против вируса иммунодефицита человека R5 типа 1 in vitro» . Журнал вирусологии . 78 (16): 8654–62. DOI : 10,1128 / JVI.78.16.8654-8662.2004 . PMC 479103 . PMID 15280474 .  
  37. ^ Tagat JR, McCombie SW, Steensma RW и др. (Август 2001 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина в качестве ингибиторов ВИЧ-1. I: 2 (S) -метилпиперазин как ключевой элемент фармакофора». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (16): 2143–6. DOI : 10.1016 / S0960-894X (01) 00381-X . PMID 11514156 . 
  38. ^ Tagat JR, Steensma RW, McCombie SW и др. (Октябрь 2001 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина в качестве ингибиторов ВИЧ-1. II. Открытие 1 - [(2,4-диметил-3-пиридинил) карбонил] -4-метил-4- [3 (S) -метил-4- [ N1-оксид 1 (S) - [4- (трифторметил) фенил] этил] -1-пиперазинил] пиперидина (Sch-350634), пероральный биодоступный мощный антагонист CCR5 ». Журнал медицинской химии . 44 (21): 3343–6. DOI : 10.1021 / jm0155401 . PMID 11585438 . 
  39. ^ McCombie SW, Tagat JR, Vice SF и др. (Февраль 2003 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина в качестве ингибиторов ВИЧ-1. III: синтез, противовирусные и фармакокинетические профили симметричных гетероарилкарбоксамидов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (3): 567–71. DOI : 10.1016 / S0960-894X (02) 00918-6 . PMID 12565973 . 
  40. ^ Tagat JR, McCombie SW, Назарено D, и др. (Май 2004 г.). «Антагонисты CCR5 на основе пиперазина в качестве ингибиторов ВИЧ-1. IV. Открытие 1 - [(4,6-диметил-5-пиримидинил) карбонил] - 4- [4- [2-метокси-1 (R) -4- (трифторметил) фенил] этил-3 (S) -метил-1-пиперазинил] - 4-метилпиперидин (Sch-417690 / Sch-D), мощный, высокоселективный и биодоступный перорально антагонист CCR5 ». Журнал медицинской химии . 47 (10): 2405–8. DOI : 10.1021 / jm0304515 . PMID 15115380 . 
  41. ^ «Шеринг-Плау сообщает о долгосрочных данных по викривироку в рамках открытого расширенного исследования фазы II у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение» (пресс-релиз). Шеринг-Плау . 14 сентября 2009 . Проверено 8 ноября 2009 года .[ нужен лучший источник ]
  42. ^ Dorr, P; Вестби, М; Доббс, С; Гриффин, П; Ирвин, B; Макартни, М; Мори, Дж; Рикетт, G; Смит-Бурчнелл, К; Napier, C; Вебстер, Р. Броня, D; Цена, D; Стаммен, B; Дерево, А; Перрос, М. (ноябрь 2005 г.). «Маравирок (UK-427,857), мощный, перорально биодоступный и селективный маломолекулярный ингибитор хемокинового рецептора CCR5 с активностью широкого спектра действия против вируса иммунодефицита человека типа 1» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 49 (11): 4721–32. DOI : 10,1128 / AAC.49.11.4721-4732.2005 . PMC 1280117 . PMID 16251317 .  
  43. ^ a b Дерево A, Броня D (2005). Открытие антагониста рецептора CCR5, UK-427,857, нового агента для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа . Успехи в медицинской химии. 43 . С. 239–71. DOI : 10.1016 / S0079-6468 (05) 43007-6 . ISBN 978-0-444-51572-8. PMID  15850827 .
  44. ^ a b Price DA, Armor D, de Groot M и др. (Сентябрь 2006 г.). «Преодоление сродства HERG в открытии антагониста CCR5 маравирок». Письма по биоорганической и медицинской химии . 16 (17): 4633–7. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2006.06.012 . PMID 16782336 . 
  45. ^ Debnath AK (октябрь 2003). «Создание прогнозных фармакофорных моделей для антагонистов CCR5: исследование соединений на основе пиперидина и пиперазина как нового класса ингибиторов проникновения ВИЧ-1». Журнал медицинской химии . 46 (21): 4501–15. DOI : 10.1021 / jm030265z . PMID 14521412 . 
  46. Перейти ↑ Maeda K, Das D, Ogata-Aoki H, et al. (Май 2006 г.). «Структурные и молекулярные взаимодействия ингибиторов CCR5 с CCR5» . Журнал биологической химии . 281 (18): 12688–98. DOI : 10.1074 / jbc.M512688200 . PMID 16476734 . 
  47. ^ a b c Кондру Р., Чжан Дж., Джи С. и др. (Март 2008 г.). «Молекулярные взаимодействия CCR5 с основными классами низкомолекулярных антагонистов CCR5 против ВИЧ». Молекулярная фармакология . 73 (3): 789–800. DOI : 10,1124 / mol.107.042101 . PMID 18096812 . S2CID 16267853 .  
  48. ^ a b Wang T, Duan Y (июнь 2008 г.). «Способы связывания ингибиторов входа ВИЧ, нацеленных на CCR5: частичные и полные антагонисты» . Журнал молекулярной графики и моделирования . 26 (8): 1287–95. DOI : 10.1016 / j.jmgm.2007.12.003 . PMC 2701198 . PMID 18249144 .  
  49. ^ Arimont A, вс S, Smit MJ, Leurs R, де Esch IJ де Граафа C (2017). "Структурный анализ взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .  
  50. ^ Ротштейн Д.М., Габриэль С.Д., Макра Ф. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Антагонисты спиропиперидина CCR5». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (18): 5401–6. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2009.07.122 . PMID 19674898 . 
  51. ^ Kuritzkes DR (март 2009). «Ингибиторы ВИЧ-1: обзор» . Текущее мнение о ВИЧ и СПИДе . 4 (2): 82–7. DOI : 10.1097 / COH.0b013e328322402e . PMC 2753507 . PMID 19339945 .  
  52. ^ Swan CH, Bühler B, Steinberger P, Tschan MP, Barbas CF 3rd, Torbett BE, et al. (Июнь 2006 г.). «Защита и обогащение Т-клеток посредством доставки гена лентивируса CCR5 внутри тела» . Gene Ther . 13 (20): 1480–92. DOI : 10.1038 / sj.gt.3302801 . PMID 16738691 . 
  53. ^ Жанг С, Ötjengerdes Р. М., Roewe Дж, Мехиас R, Marschall Л. и др. (Апрель 2020 г.). «Применение антител внутри клеток: принципы и последние достижения в нейробиологии, вирусологии и онкологии» . BioDrugs . 34 (4): 435–462. DOI : 10.1007 / s40259-020-00419-ш . PMC 7391400 . PMID 32301049 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Видео и текст из документального фильма PBS об открытии CCR5