Кампомелическая дисплазия

Кампомелическая дисплазия
Это заболевание передается по аутосомно-доминантному типу.
Специальность	Медицинская генетика

Кампомелическая дисплазия ( КМД ) - редкое генетическое заболевание, характеризующееся искривлением длинных костей и многими другими особенностями скелета и вне скелета. Это часто приводит к летальному исходу в неонатальном периоде из-за дыхательной недостаточности , но тяжесть заболевания варьируется, и некоторые пациенты доживают до зрелого возраста. Название происходит от греческих корней campo (или campto ), что означает изогнутый, и melia , что означает конечность. Необычным аспектом заболевания является то, что до двух третей пораженных 46 генотипом XY мужчин демонстрируют ряд нарушений полового развития.(DSD) и генитальная двусмысленность или даже могут развиваться как нормальные фенотипические женские особи, как при полной смене пола 46 XY . Атипичная форма заболевания с отсутствием искривленных конечностей называется, прозаически, акампомелической кампомелической дисплазией (АКД) и обнаруживается примерно у 10% пациентов, особенно у тех, кто выжил в неонатальный период. ^{[ необходима цитата ]}

Признаки и симптомы [ править ]

Хотя окончательное проявление болезни - это пациент с искривленными нижними конечностями и изменением пола у 46 мужчин XY, существуют и другие клинические критерии, которые могут быть использованы при отсутствии этих характеристик для постановки диагноза. Пациенты могут иметь недоразвитые лопатки, укороченные и изогнутые нижние конечности, вертикально ориентированный и узкий таз, увеличенную голову, низкую челюсть, расщелину неба, плоскую переносицу, низко посаженные уши, косолапость, вывих бедра, 11 пар ребер. вместо 12 или аномалии костей в области шеи и позвоночника. Дыхательная недостаточность может быть вызвана недоразвитостью трахеи, которая разрушается при вдохе, или недостаточным развитием грудной клетки. ^{[ необходима цитата ]}

Генетика [ править ]

CMD вызывается хромосомными аномалиями, обычно спонтанно возникающими или возникающими de novo мутациями , внутри или вокруг гена SOX9 на длинном плече хромосомы 17 , особенно в положении 17q24. Ген SOX9 кодирует фактор транскрипции белка, который при экспрессии на эмбриональной стадии играет важную роль в определении половых характеристик и сильно влияет на развитие скелета. Когда SRY ген Y - хромосома выражаются в человеческих эмбрионах, каскад генов под контролем взаимодействий SOX9 начинается и в конечном итоге приводит к мужскому полу. ^{[цитата необходима ]}

Было идентифицировано множество мутаций с участием гена SOX9 , которые вызывают некоторую форму CMD. Любая мутация в кодирующей области в SOX9 может вызвать campomelic дисплазии и 75% зарегистрированные мутации приводят к сменам пола. Четыре основных класса гетерозиготных мутаций SOX9 могут вызывать CMD: аминокислотные замены в HMG-боксе , усечения или сдвиги рамки считывания, которые изменяют С-концевой конец, мутации на стыке сплайсинга и хромосомные транслокации . Кроме того, мутации, предшествующие SOX9, также могут вызывать CMD. Несколько исследователей сообщили о цис-действии.элементы управления перед SOX9 . Контрольные точки транслокации, разбросанные на 1 Мб проксимальнее SOX9, указывают на присутствие расширенной контрольной области. ^{[ необходима цитата ]}

Отсутствие корреляции между конкретными генетическими мутациями и наблюдаемым фенотипом , особенно в отношении смены пола, ясно свидетельствует о переменной выраженности заболевания.

Более легкие формы заболевания, наблюдаемые у тех, кто живет после неонатального периода, и у людей с ACD, могут быть связаны с соматическим мозаицизмом, особенно у тех, у кого есть мутации в кодирующей области SOX9 .^[1] Хромосомные аберрации в вышестоящих контрольных областях или остаточная активность мутантного белка SOX9 также могут быть ответственны за более легкие формы заболевания. ^{[1] У тех, кто} долгое время выжил после CMD, значительно выше вероятность наличия транслокационных и инверсионных мутаций перед SOX9, а не мутаций в самой кодирующей области SOX9 . ^{[ необходима цитата ]}

Диагноз [ править ]

Внутриутробная сонографическая диагностика возможна, когда очевидны такие характерные признаки, как двустороннее искривление бедра и голени, косолапость, заметная кривизна шеи, колоколообразная грудь, расширение таза и / или низкая челюсть.^[2] Рентгенологические методы обычно используются только в послеродовой период и также основываются на прототипных физических характеристиках.^[3]

Скрининг [ править ]

Генетический скрининг также обычно проводится постнатально, включая ПЦР- типирование микросателлитной ДНК и маркеров STS, а также исследования сравнительной геномной гибридизации (CGH) с использованием ДНК-микрочипов . В некоторых случаях для диагностики CMD используется ПЦР и секвенирование всего гена SOX9 . Было идентифицировано множество различных точек разрыва транслокации и связанных с ними хромосомных аберраций у пациентов с CMD. ^{[ необходима цитата ]}

Прогноз [ править ]

Почти в 95% случаев смерть наступает в неонатальном периоде из-за дыхательной недостаточности , обычно связанной с небольшим размером грудной клетки или недостаточным развитием трахеи и других структур верхних дыхательных путей. ^[1]

У выживших после CMD скелетные пороки развития со временем меняются, включая ухудшение сколиоза или кифоза, что приводит к уменьшению размера туловища по сравнению с длиной конечности. Часто наблюдаются неврологические нарушения, включая умственную отсталость и глухоту . Даже среди переживших пренатальный период пациенты с CMD сократили продолжительность жизни из-за пожизненных респираторных заболеваний. Те пациенты с неоднозначными гениталиями или изменением пола при рождении, конечно, сохраняют это состояние и либо бесплодны, либо имеют пониженную фертильность. ^{[ необходима цитата ]}

Эпидемиология [ править ]

Сообщается о заболеваемости кампомелической дисплазией 0,05–0,09 на 10 000 живорождений. ^{[ необходима цитата ]}

Ссылки [ править ]

Внешние ссылки [ править ]

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о кампомелической дисплазии