Спячка рака
Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
текст
Диссеминирующие раковые клетки могут размножаться или становиться бездействующими в зависимости от микроокружения и таких факторов, как соотношение ERK/p38.

Покой — это стадия прогрессирования рака , когда клетки перестают делиться, но выживают в состоянии покоя, ожидая подходящих условий окружающей среды, чтобы снова начать пролиферацию. [1] Покой — это состояние, при котором клетки не делятся, а находятся в состоянии остановки клеточного цикла в G0-G1. [1] Считается, что спящие раковые клетки присутствуют при ранней прогрессии опухоли, в микрометастазах или остаются в минимальной остаточной болезни (MRD) после того, что считалось успешным лечением первичной опухоли. [2]

Механизм

Возникновение при раке

Покой рака еще полностью не изучен, но некоторые исследователи провели математическое моделирование, чтобы объяснить возникновение покоя рака как характеристики всех мигрирующих опухолевых клеток в рамках эволюционного процесса отбора и мутации. [3] [4] Недавно ученые из Университета Ага Хана в Пакистане расширили исследования инцистирования акантамебы , чтобы вызвать состояние покоя в линиях клеток рака предстательной железы и понять задействованные сигнальные пути. [5] Эта эукариотическая инцистация у Acanthamoeba .spp., как известно, связаны с перекрестными помехами между трофозоитной формой клетки и неблагоприятной микросредой, которая ее вызывает. Считается, что как только опухолевые клетки диссеминируют и начинают мигрировать в новое место для метастазирования , взаимодействие опухолевых клеток с этим микроокружением определяет, будут ли клетки пролиферировать и образовывать метастазы или претерпят остановку роста и перейдут в состояние покоя рака. [1] Предполагается, что диссеминированные клетки выбирают состояние покоя, когда новая среда не является благоприятной в таких ситуациях, как клеточный стресс или недостаток доступных факторов роста . [4] [6] Эти спящие клетки могут оставаться в этом состоянии в течение длительного периода времени и могут быть клинически необнаружимы. [6][7] Однако эти клетки могут быть опасны, потому что они могут нанести ответный удар спустя годы после того, как врач и пациент поверят, что пациент вылечился. Они могут существовать в состоянии покоя в течение многих лет, но период покоя может быть прерван, чтобы начать бесконтрольно размножаться и образовывать не поддающиеся лечению метастазы. [6] Спячка рака часто связана с минимальной остаточной болезнью (MRD), когда некоторые опухолевые клетки остаются после лечения и могут сохраняться либо в месте первичной опухоли, либо в виде диссеминированных клеток, которые пролиферируют или находятся в состоянии покоя. [1] MRD была обнаружена при широком спектре видов рака, включая, помимо прочего, рак молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, головы и шеи, нейробластому, лейкемию, меланому и другие. [1]Эти клетки часто обнаруживаются в костном мозге, но также обнаруживаются и в других органах и обычно указывают на неблагоприятный прогноз для пациента. [1] [6] [8]

Одна модель, получившая название DINOMIT (Disjunction, Initiation, Natural selection, Overgrowth, Metastasis, Involution, Transition), предложенная исследователями из Онкологического центра Moores при Калифорнийском университете в Сан-Диего, имеет витамин D и кальций в адекватных количествах, играющих решающую роль. в потенциальном предотвращении возникновения рака (расщепление), а также в том, чтобы позволить развитому раку проникнуть и остаться в слабом или полностью бездействующем состоянии (этапы инволюции и перехода). «Предполагается, что повышение минимального круглогодичного уровня 25(OH)D в сыворотке до 40–60 нг/мл (100–150 нмоль/л) предотвратит примерно 58 000 новых случаев рака груди и 49 000 новых случаев колоректального рака каждый. год, и три четверти смертей от этих заболеваний в США и Канаде, на основе обсервационных исследований в сочетании с рандомизированным исследованием».Июль 2009 г. Том 19, выпуск 7, страницы 468–483; Витамин D для профилактики рака: глобальная перспектива; Седрик Ф. Гарланд, доктор медицинских наук, FACE, Эдвард Д. Горхэм, магистр здравоохранения, Шариф Б. Мор, магистр здравоохранения, Фрэнк С. Гарланд, доктор философии.

Типы покоя рака

Покой рака может относиться к двум различным типам: покою опухолевой массы и покою клеток.

  1. В состоянии покоя опухолевой массы опухолевая масса будет продолжать делиться до тех пор, пока она не будет физически ограничена по размеру, не будет иметь доступа к кровоснабжению или пока на нее не воздействует иммунная система. [1] Здесь клетки не полностью неактивны, но они не могут расширяться и находятся в равновесии между пролиферацией и апоптозом . [1] Считается, что формирующийся сигнальный путь Hippo (Hpo) отвечает за контроль размера органов, ингибирование клеточных контактов и онкогенез, останавливая пролиферацию клеток и способствуя гибели клеток. [9]Покой массы опухоли также часто связан с ангиогенным покоем. Это происходит, когда опухоли переходят в гипоксическое состояние, потому что они не могут попасть в кровеносные сосуды. Если число клеток, все еще пролиферирующих, уравновешивается числом, погибающим из-за отсутствия кровоснабжения, опухоль находится в ангиогенном спящем состоянии. [1] [10]
  2. Клеточный покой относится к клетке, входящей в состояние покоя, когда рост останавливается в G0-G1 клеточного цикла, и клетки действительно неактивны и бессимптомны. [1] Это называется состоянием покоя, в которое опухолевые клетки вступают, когда они переживают диссеминацию, но не могут немедленно адаптироваться к стрессам или новому микроокружению. [6] Недавно модельная инцистация патогенных эукариотических клеток была связана с спящим состоянием раковых клеток, Acanthamoeba spp. были изучены условия, приводящие к их инцистации. Эти условия были введены в клетки рака предстательной железы, чтобы вызвать состояние покоя, из которого они могли быть восстановлены путем устранения провоцирующих стимулов. [11]Спящие клетки также могут иметь различные механизмы, которые можно использовать для уклонения от иммунного ответа. [1]

Сигнальные пути

Хотя механизм передачи сигналов в спящем состоянии рака также плохо изучен, существуют доказательства существования множества различных сигнальных путей, которые участвуют в переключении между пролиферацией и спящим состоянием. Сигнализация, скорее всего, исходит из микроокружения. Переключение, по-видимому, опосредовано взаимодействиями между поверхностными рецепторами, такими как uPAR и интегрины , митогенной передачей сигналов от Ras-пути киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) , и индуцированной стрессом передачей сигналов от пути p38. [6] [12] Одним из широко исследованных примеров является баланс между путем ERK и путем p38. [1] [4] [6] [7]Путь ERK играет важную роль во многих клеточных процессах, но считается, что в состоянии покоя рака он участвует в митогенной передаче сигналов, что приводит к усиленной пролиферации. [6] [13] Считается, что путь р38 участвует в остановке клеточного цикла и индукции апоптоза. [6] Таким образом, более высокое соотношение ERK/p38 обычно указывает на пролиферацию, а более низкое соотношение вызывает состояние покоя. [4] [14]

Клиническое и терапевтическое значение

Стремление к пониманию механизма покоя рака важно по нескольким клиническим причинам. Эти спящие раковые клетки часто не поддаются лечению из-за устойчивости к лекарствам. Эти клетки обычно устойчивы к химиотерапии , потому что они не делятся, а химиотерапия лучше всего нацелена на быстро ныряющие клетки. [1] [7] [15] [16]

  1. Идея терапевтической стратегии состоит в том, чтобы заставить раковые клетки индуцироваться или поддерживаться в спящем состоянии. Вызывая остановку роста обычно неизлечимых злокачественных клеток, пациент сможет выжить в хроническом бессимптомном состоянии. [7] Этого можно добиться, найдя правильное соотношение митогенных сигналов, таких как ERK, и p38. [7] Однако, несмотря на то, что клетка может оставаться в состоянии покоя в течение длительного периода времени, всегда существует риск прерывания покоя, что приводит к метастазированию даже при малейших изменениях в сигнальной сети. [6] Другая терапевтическая стратегия заключается в разработке методов полного выбивания спящих клеток.
  2. Воздействуя на механизмы, лежащие в основе выживания спящих клеток и на то, как они приобретают устойчивость к лекарствам, можно было бы заставить эти спящие клетки погибнуть. [1] [16]
  3. Наконец, есть надежда, что понимание механизма покоя позволит исследователям найти потенциальные маркеры покоя, которые могут способствовать определению прогноза пациента. [2] [6]

Оставшиеся вопросы

Есть много вопросов, на которые еще предстоит ответить в поисках более полного понимания дремлющего состояния рака. Некоторые из них включают:

  • Какова истинная причина пробуждения дремлющих раковых клеток? [4]
  • Насколько похожи дремлющие раковые клетки и раковые стволовые клетки ? [4]
  • Отличается ли механизм покоя рака для разных типов рака? [1]
  • Есть ли у всех долгоживущих раковых больных, у которых нет рецидива, также где-то спрятаны дремлющие раковые клетки? [4]

Наконец, для ученых важно использовать модели, которые могут более точно моделировать стадию покоя рака, чтобы раскрыть его механизм. Благодаря более полному пониманию механизма покоя рака можно будет найти новые терапевтические стратегии для воздействия на эти спящие раковые клетки. Может случиться так, что организм не полностью избавится от раковых клеток таким образом, который можно было бы считать «излечением» путем полного уничтожения, но это альтернативное «оперативное лечение», с помощью которого пациент контролирует хроническое заболевание, так что они в конечном итоге умрут от рака, а не от него. [9]

использованная литература

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Агирре-Гизо, Хулио А. (2007). Модели, механизмы и клинические данные о спящем состоянии рака. Природа. 7, 834 – 846.
  2. ^ a b Паес Давид, Лабонте Мелисса Дж., Боанес Пьер, Чжан Ву, Бенаним Леонор, Нин Ян, Вакацуки Такеру, Лупакис Фотиос и Ленц Хайнц-Джозеф. (2012). Бездействие рака: модель раннего распространения и позднего рецидива рака. Клин Рак Рез. 18, 645.
  3. ^ Кляйн К.А. и Хольцель Д. (2006). Системное прогрессирование рака и покой опухоли: математические модели соответствуют геномике отдельных клеток. Клеточный цикл. 5:16, 1788–1798 гг.
  4. ^ a b c d e f g Викман Харриет, Васселла Роберт и Пантел Клаус. (2008). Микрометастаз рака и покой опухоли. АПМИС. 116, 754 – 770.
  5. ^ Байг А.М., Хан Н.А., Аббас Ф. Инцистация эукариотических клеток и покой раковых клеток: скрывается ли больший дьявол в деталях меньшего зла? Рак биол. Мед. 2015 март; 12(1):64-7. doi: 10.7497/j.ISSN 2095-3941.2014.0028.
  6. ^ a b c d e f g h i j k Ранганатан Апарна К., Адам Алехандро П. и Агирре-Гизо Хулио А. (2006). Противоположные роли митогенных и стрессовых сигнальных путей в индукции покоя рака. Клеточный цикл. 5:16, 1799–1807 гг.
  7. ^ a b c d e Агирре-Гизо, Хулио А. (2006). Проблема бездействия рака: понимание основных механизмов и выявление терапевтических возможностей. Клеточный цикл. 5:16, 1740–1743 гг.
  8. ^ Браун С., Фогль Ф.Д., Науме Б., Янни В., Осборн М.П., ​​Кумбс Р.К., Шлимок Г., Диль И.Дж., Гербер Б., Гебауэр Г., Пьерга Дж.Ю., Марта С., Оруцио Д., Видсванг Г., Соломайер Э.Ф., Кундт Г., Стробл Б., Фем Т., Вонг Г.Я., Блисс Дж., Винсент-Саломон А. и Пантель К. (2005). Объединенный анализ микрометастаз костного мозга при раке молочной железы. N Engl J Med. 353, 793 – 802.
  9. ^ a b Ур Джонатан В. и Пантель Клаус. (2011). Споры в клинической спячке рака. ПНАС. 108:30, 12396–12400.
  10. ^ Наумов Г.Н., Акслен Л.А. и Фолкман Дж. (2006). Роль ангиогенеза в покое опухоли человека: животные модели ангиогенного переключения. Клеточный цикл. 5:16, 1779–1787 гг.
  11. ^ Байг А.М., Хан Н.А., Аббас Ф. Инцистация эукариотических клеток и покой раковых клеток: скрывается ли больший дьявол в деталях меньшего зла? Рак Биол
  12. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Лю Д., Миньятти А., Ковальский К. и Оссовски Л. (2001). Рецептор урокиназы и фибронектин регулируют соотношение активности ERK (MAPK) и p38 (MAPK), которое определяет пролиферацию или покой клеток карциномы in vivo. Мол Био Селл. 12, 863 – 879.
  13. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Эстрада Ю., Лю Д. и Оссовски Л. (2003). ERK(MAPK) активность как детерминанта опухолевого роста и покоя; регулирование р38 (САПК). Рак рез. 63, 1684–1695.
  14. ^ Агирре-Гизо Дж. А., Оссовски Л. и Розенбаум, СК (2004). Мечение зеленым флуоресцентным белком киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, и путей p38 выявляет новую динамику активации пути во время первичного и метастатического роста. Рак рез. 64:20, 7336 – 7345.
  15. ^ Наумов Г.Н., Таунсон Дж.Л., Макдональд И.С., Уилсон С.М., Брамвелл В.Х., Грум А.С. и Чемберс А.Ф. (2003). Неэффективность лечения доксорубицином в отношении одиночных спящих клеток карциномы молочной железы или поздно развивающихся метастазов. Лечение рака молочной железы. 82:3, 199 – 206.
  16. ^ a b Ranganathan AC, Zhang L., Adam AP, Aguirre-Ghiso JA (2006). Функциональная связь p38-индуцированной положительной регуляции BiP и активации РНК-зависимой протеинкиназы, подобной киназы эндоплазматического ретикулума, с лекарственной устойчивостью спящих клеток карциномы. Рак рез. 66, 1702–1711.
Получено с https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cancer_dormancy&oldid=899025151 "
Contribute a better translation