Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Хеморепульсия - это направленное движение клетки от вещества. Из двух направленных разновидностей хемотаксиса хемоаттракция изучена в гораздо большей степени. Лишь недавно были выяснены ключевые компоненты хеморепульсивного пути. [1] Точный механизм все еще исследуется, и его составляющие в настоящее время исследуются как вероятные кандидаты для иммунотерапии. [2]

Глоссарий по миграции клеток
• Хемотаксис. Клеточная реакция на вещество окружающей среды с направленным движением.
• Хемокинез. Клеточный ответ на вещество окружающей среды со случайным, не векторным движением.
• Хемоаттракция Направленное движение клеток к веществу.
• Chemorepulsion движение Направленная клеток прочь от вещества
• Хемокины. Секретируемые клеточные сигнальные белки, способные индуцировать хемотаксис в соседних клетках.
• Иммунорепульсия Активное движение иммунных клеток от вещества.

История и этимология [ править ]

Отталкивание нейтрофилов от хемокинетического агента

Механизм хеморепульсии иммунных клеток был впервые признан исследователями-медиками в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне в начале 2002 года. [1] Это явление первоначально называлось «обратным хемотаксисом », а позже - «фугетаксисом» (производным от Латинские слова fugere - бежать от; и такси - движение). [1] Какое-то время эти слова использовались как синонимы, прежде чем были заменены почти исключительно на «хеморепульсию». В то время как «хеморепульсия» применяется ко всем типам клеток, термин «иммунорепульсия» приобретает все большее значение как более конкретный термин, применимый только к кроветворным.типы клеток крови, которые участвуют в иммунных ответах. Различные типы клеток, к которым потенциально может применяться термин «иммунорепульсия», включают: клетки миелоидного происхождения ( моноциты , макрофаги , нейтрофилы , базофилы , эозинофилы , эритроциты , тромбоциты , дендритные клетки ) и клетки лимфоидной линии ( Т-клетки , B-клетки , NK-клетки ).

Роль в физиологических процессах [ править ]

Хеморепульсия иммунных клеток была впервые постулирована априори на основе установленного миграционного поведения клеток, свидетельствующего о нескольких естественных физиологических процессах: развитии центральной нервной системы , установлении иммунных привилегированных участков и эмиграции тимуса.

Развитие центральной нервной системы [ править ]

Во время развития центральной нервной системы хемокинетические агенты влияют на локализацию нервных клеток, либо привлекая, либо отталкивая растущий аксон . [3] Этот механизм контекстно-зависимой двунаправленности служит ценной моделью хеморепульсии, которую можно изучать in vivo . [1] Кроме того, появляется все больше доказательств того, что хеморепульсия, вероятно, является ключевым механизмом, участвующим в регуляции подвижности лейкоцитов. [4] Многие хемопелленты, влияющие на миграцию нейрональных клеток, включая нетрины , семафорины , щелевые лиганды и эфрины.недавно были вовлечены в подвижность иммунных клеток. [1] Например, было показано, что белок Slit, который опосредует хеморепульсию аксонов, ингибирует направленную миграцию лейкоцитов в ответ на хемоаттрактанты. [5] Другие факторы также могут оказывать химиопульсивное действие на иммунные клетки, и эти ингибирующие эффекты могут регулироваться тканевым микроокружением.

Сайты с иммунитетом [ править ]

Некоторые ткани организма способны переносить антигены без воспалительного иммунного ответа. [6] Иммунная привилегия считается эволюционной адаптацией для защиты наиболее важных органов чувств и репродуктивных структур, которые в противном случае были бы серьезно нарушены во время воспалительной реакции. [7] Хотя эти места часто физически изолированы или отделены от доступа иммунных клеток, существуют некоторые функционально значимые характеристики таких сред, которые уникальны и потенциально могут быть воспроизведены, чтобы держать иммунные клетки подальше от целевых областей. Известные иммунологически привилегированные сайты включают:

  1. Мозг и центральная нервная система
  2. Глаза
  3. Плацента и плод
  4. Яички

При исследовании кандидатов на иммунорепульсионную терапию следует серьезно учитывать характеристики, характерные для иммунопривилегированных участков. Эти характеристики включают:

  1. Низкая экспрессия молекул классического MHC класса IA.
  2. Экспрессия иммунорегуляторных неклассических молекул MHC Class IB.
  3. Повышенная экспрессия поверхностных молекул, ингибирующих активацию комплемента .
  4. Местное производство иммуносупрессивных цитокинов , таких как TGF-β.
  5. Наличие нейропептидов .
  6. Экспрессия лиганда Fas, который контролирует проникновение Fas-экспрессирующих лимфоидных клеток.

Тимическая эмиграция [ править ]

Т-клетки являются одними из наиболее важных компонентов адаптивной иммунной системы из-за их способности продолжать развиваться после активации. [8] Чтобы предотвратить преждевременное возбуждение, Т-клетки должны созревать в среде, полностью изолированной от любых потенциально активирующих факторов ( антигенов , цитокинов , стероидов , антагонистов рецепторов , молекул адгезии и т. Д.). [9] В результате Т-клетки образуются в костном мозге , а затем мигрируют в коре головного мозга в тимусгде они могут созревать в среде, свободной от антигенов. Тимус поддерживает дифференциацию множества различных подмножеств Т-клеток, которые играют уникальную роль в иммунной системе. Например, Т-хелперы , Т-цитотоксические клетки, Т-клетки памяти и Т-супрессоры развиваются в тимусе и должны покинуть его, чтобы обеспечивать свои функции в других частях тела во время иммунного ответа. [10] Модели системы Т- лимфопоэза in vitro показали, что эмиграция зрелых Т-клеток происходит в результате иммунорепульсии от хемокинетического агента, генерируемого внутри тимического органа через рецептор, связанный с G-белком . [11]

Роль в патологических процессах [ править ]

Уклонение от вирусного и бактериального иммунитета [ править ]

Патогены разработали различные стратегии уклонения, чтобы препятствовать мобилизации иммунных клеток хозяином, некоторые из которых имеют отношение к иммунному отталкиванию. [12] Например, некоторые микробы активно ищут и заражают ткани с иммунитетом, в которых иммунный ответ не активен. [13] Другие производят иммуномодулирующие белки, которые мешают нормальному ответу иммунной системы хозяина . [14] Эти белки функционируют, модулируя элементы организма-хозяина:

  1. Система комплемента и воспалительная реакция [15]
  2. Цитокиновая сеть [16]
  3. Путь процессинга и презентации антигена [17]

Исторически активные центры иммуномодулирующих белков предлагали подходящие мишени для обычных иммунотерапевтических средств. [18] В существующей парадигме эти мишени также обладают потенциалом для инновационной иммунорепульсионной терапии. [1]

Уклонение от рака [ править ]

Раковые клетки используют хеморепульсию иммунных клеток, чтобы избежать распознавания и разрушения иммунными клетками. [19] Без целенаправленного иммунного ответа раковые клетки могут размножаться и даже метастазировать . Были проведены исследования, чтобы выяснить, какие хемокины секретируются опухолями, что позволяет им так старательно уклоняться от ответа. [20] Одно исследование показало , что высокий уровень экспрессии SDF-1 был ответственен за понижающей регуляции по МНС I класса молекул, что существенно препятствует опухоли антиген распознавания. [21]Дальнейшие исследования высокой активности SDF-1 показывают, что опухоли в конечном итоге создают иммунный привилегированный участок за счет отталкивания опухолеспецифических лимфоцитов . [22]

К потенциально клинически значимым хемокинам против рака относятся:

  1. IL-8 : Было обнаружено, что многие виды рака продуцируют и экспрессируют IL-8. Связывание IL-8 с рецепторами CXCR1 и CXCR2 было связано с образованием опухоли . [23]
  2. SDF-1 : другие виды рака экспрессируют высокие уровни SDF-1, который стимулирует рост опухоли и нарушает нормальный транспорт иммунных клеток. [24]

Фармакологическая значимость [ править ]

Воспаление [ править ]

Нейтрофилы - важнейшие составляющие врожденной иммунной системы.

Воспаление - одна из первых реакций иммунной системы на инфекцию или раздражение. Ответ стимулируется химическими факторами, выделяемыми поврежденными клетками. Эти химические факторы вызывают все сопутствующие воспалительные симптомы, сенсибилизируя болевые рецепторы, вызывая расширение кровеносных сосудов на месте происшествия и привлекая фагоциты. [25]

Нейтрофилы первыми выходят на сцену, запускают другие части иммунной системы, высвобождая факторы, вызывающие другие лейкоциты и лимфоциты . Другие врожденные лейкоциты включают естественные клетки-киллеры , тучные клетки , эозинофилы , базофилы , макрофаги и дендритные клетки . Эти клетки действуют согласованно, выявляя и устраняя патогены, которые могут вызвать инфекцию. [25]

В качестве первых респондентов клетки врожденного иммунитета не могут позволить себе быть специфическими и должны реагировать на чужеродные вещества обычным образом. [26] Нейтрофилы, например, содержат в своих гранулах токсичные вещества, которые убивают или препятствуют распространению патогенов. Клетки атакуют патогены, выделяя сильные окислители, включая перекись водорода , свободные радикалы кислорода и гипохлорит . [25] Хотя атака эффективна против бактерий и грибков, ответная реакция может непреднамеренно нанести серьезный ущерб окружающей ткани хозяина. Нарушение регуляции клеток врожденного иммунитета играет ключевую роль в развитии воспалительных состояний.

Хеморепульсия в настоящее время исследуется как практическая терапия для предотвращения или устранения нежелательных воспалительных реакций. Хеморепеллент функционирует, передавая химические сигналы иммунным клеткам, которые инструктируют их покинуть или держаться подальше от целевой области или ткани, чтобы восстановить ткань до нормального состояния.

Отторжение трансплантата [ править ]

Целью использования химиопульсионной терапии в трансплантационной медицине является обеспечение устойчивой локально-зависимой невосприимчивости для предотвращения отторжения трансплантата . [27] Современные методы лечения достигают контроля отторжения путем беспорядочного подавления иммунного ответа. При таком подходе любые преимущества иммуносупрессии преодолеваются за счет увеличения риска смертельных условно-патогенных инфекций у пациента . Если возможно, конститутивная экспрессия хемопеллентов донорской тканью создаст индуцируемый иммунопривилегированный сайт для аллотрансплантата и станет эффективным альтернативным лечением для предотвращения отторжения трансплантата. [28]

Механизм [ править ]

Вдоль градиента PIP3 сигнальный путь между D.discoideum и нейтрофилами человека высоко консервативен.

Хеморепульсия обеспечивается той же способностью распознавания градиента, которая управляет хемотаксисом . Сигнал градиента хемокинетического агента передается через специфические рецепторы на поверхности клетки и передается через внутриклеточный аппарат для генерации направленного ответа. Клетка движется вверх по градиенту хемоаттрактанта или вниз по градиенту хеморепеллента. Помимо конусов роста аксонов , модельный организм Dictyostelium discoideum сыграл важную роль в определении механизмов, которые опосредуют хеморепульсию и иммунорепульсию. [29] Механизмы восприятия градиента и поляризации клеток у D. discoideum.в значительной степени консервативны в нейтрофилах человека. [30]

Двунаправленные решения [ править ]

Направленный механизм принятия решений у нейтрофилов человека

Лейкоциты могут проявлять активную хеморепульсию вдали от фактора, который обычно считается стимулирующим хемоаттракцию, в зависимости от контекста. [31] Например, лимфоциты могут мигрировать от высокой концентрации хемокина SDF-1, а не быть привлечены более низкими концентрациями того же фактора. Аналогичные результаты были получены для нейтрофилов человека по отношению к хемокину IL-8 . [32]

• Направленное решение двигаться к хемокину или от него, по-видимому, определяется:
• Дифференциальная занятость рецепторов
• Активация внутриклеточной киназы
• Концентрации циклических нуклеотидов

Сигнальные пути [ править ]

Аббревиатуры Легенда
• PI3K Фосфоинозитид-3-киназа
• PLC фосфолипаза C
• цАМФ Циклический аденозинмонофосфат, хемоаттрактант
• 8CPT-cAMP 8-пара-хлорфенилтио, хеморепеллент
• IP-3 трифосфат инозита
• Pt dIns (3,4,5) P 3 Фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфат
• SDF-1 Фактор 1, полученный из стромальных клеток

Как у D. discoideum, так и у нейтрофилов человека наблюдается изменение полярности, которое происходит при переходе от хемоаттракции к хеморепульсионной реакции. [33] Доказанные модели хемотаксиса наблюдались с использованием аналогов цАМФ . [34] Во время цАМФ-опосредованного хемоаттрактанта хемоаттрактант цАМФ активирует PI3K на переднем крае вместе с локальной активацией малых GTPases Rac и Cdc42 . [35] Это, в свою очередь, активирует PLC, что приводит к генерации IP-3 , что приводит к потере PtdIns (4,5) P2 на передней кромке. [36] Хеморепеллент 8CPT-cAMP ингибирует активность PLC и тем самым увеличивает накопление Ptds (3,4,5) P 3 и активацию PTEN . Таким образом, хеморепеллент меняет полярность градиента PtdIns (3,4,5) P 3 и вызывает хеморепульсию. Недавние доказательства также указывают на роль передачи сигналов PI5K и Rho во время принятия решений по направлению и миграции. [37]

Ингибиторы [ править ]

Полезные ингибиторы были исследованы на Т-клетках . Например, хемоаттрация Т-клеток к SDF-1 ингибируется ингибиторами тирозинкиназы , генистеином и гербимицином. [38]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е Вьянелло, F., E. Righi и др. (2010). Методы количественного определения хемотаксиса и фугетаксиса лейкоцитов. Торговля Т-клетками. FM Марелли-Берг и С. Нуршар , Humana Press. 616: 115-124.
  2. ^ ИММУНОЛОГИЯ - ГЛАВА ПЕРВАЯ> ВНУТРЕННИЙ (НЕОБХОДИМЫЙ) ИММУНИТЕТ Джин Майер, доктор философии. Отдел иммунологии он-лайн микробиологии и иммунологии. Университет Южной Каролины.
  3. ^ Ву, Вт; и другие. (1999). «Направленное руководство миграцией нейронов в обонятельной системе с помощью белковой щели» . Природа . 400 (6742): 331–336. DOI : 10.1038 / 22477 . PMC  2041931 . PMID  10432110 .
  4. ^ Йоши, О (2000). «Роль хемокинов в перемещении лимфоцитов и дендритных клеток». Int. J. Hematol . 72 (4): 399–407. PMID 11197204 . 
  5. ^ Ву, JY; и другие. (2001). «Нейрональный репеллент Slit ингибирует хемотаксис лейкоцитов, вызванный хемотаксическими факторами» . Природа . 410 (6831): 948–952. DOI : 10.1038 / 35073616 . PMC 2072862 . PMID 11309622 .  
  6. ^ Streilein, JW (1993). «Иммунная привилегия как результат местных тканевых барьеров и иммуносупрессивных микросредств». Текущее мнение в иммунологии . 5 (3): 428–432. DOI : 10.1016 / 0952-7915 (93) 90064-Y . PMID 8347303 . 
  7. ^ Streilein, JW (1993). «Тканевые барьеры, иммуносупрессивные микросреды и привилегированные участки: взгляд глазами». Reg Immunol . 5 (5): 253–268. PMID 8148235 . 
  8. ^ Metloubian, M .; и другие. (2004). «Выход лимфоцитов из тимуса и периферических лимфоидных органов зависит от рецептора 1 S1P». Природа . 427 (6972): 355–360. DOI : 10,1038 / природа02284 . PMID 14737169 . 
  9. ^ Уэно, Т .; и другие. (2002). «Роль лигандов CCR7 в эмиграции вновь образованных Т-лимфоцитов из тимуса новорожденного». Иммунитет . 16 (2): 205–218. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (02) 00267-4 . PMID 11869682 . 
  10. ^ Чаффин, KE; Прелмуттер, RM (1991). «Процесс, чувствительный к коклюшному токсину, контролирует эмиграцию тимоцитов». Евро. J. Immunol . 21 (10): 2565–2573. DOI : 10.1002 / eji.1830211038 . PMID 1655469 . 
  11. ^ Вианелло, Ф .; и другие. (2005). «CXCR4-зависимый хеморепеллентный сигнал способствует эмиграции зрелых одиночных положительных клеток CD4 из тимуса плода» . Журнал иммунологии . 175 (8): 5115–5125. DOI : 10.4049 / jimmunol.175.8.5115 . PMID 16210615 . 
  12. ^ Ховард, Дж; и другие. (1998). «Молекулярная мимикрия белков модуляторов воспаления (IMP) поксвирусов: уклонение от воспалительной реакции для сохранения среды обитания вируса» . Журнал биологии лейкоцитов . 64 (1): 68–71. DOI : 10.1002 / jlb.64.1.68 . PMID 9665277 . 
  13. ^ Фаррелл, HE; Дегли-Эспости, Дэвис-Пойнтер, штат Нью-Джерси (1999). «Цитомегаловирус уклонения от ответов естественных клеток-киллеров». Обзоры иммунологии . 168 : 187–197. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.1999.tb01293.x .
  14. Перейти ↑ Murphy, PM (1994). «Молекулярное пиратство хемокиновых рецепторов герпесвирусами». Infect Agents Dis . 3 (2): 137–164. PMID 7812652 . 
  15. ^ Kotwal, GJ (2000). «Поксвирусная мимикрия компонентов системы комплемента и хемокинов: каков конец игры?». Иммунол сегодня . 21 (5): 242–248. DOI : 10.1016 / S0167-5699 (00) 01606-6 . PMID 10782056 . 
  16. ^ Мур, PS; и другие. (1996). «Молекулярная мимикрия человеческих цитокинов и генов цитокинового ответа на KSHV». Наука . 274 (5293): 1739–1744. DOI : 10.1126 / science.274.5293.1739 . PMID 8939871 . 
  17. ^ Fruh, K; и другие. (1999). «Сравнение вирусных иммунных стратегий ускользания, нацеленных на путь сборки MHC класса I». Immunol Rev . 168 : 157–166. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.1999.tb01290.x . PMID 10399072 . 
  18. ^ Милн, RS; и другие. (2000). «Связывание и подавление RANTES с помощью нового хемокинового рецептора перпесвируса-6 человека» . Журнал иммунологии . 164 (5): 2396–2404. DOI : 10.4049 / jimmunol.164.5.2396 . PMID 10679075 . 
  19. ^ Номура, Т; и другие. (2001). «Повышение противоопухолевого иммунитета опухолевыми клетками, трансфицированными вторичным хемокином лимфоидной ткани, хемокином EBI-1-лигандом и генами хемокина альфа фактора-1, полученного из стромальных клеток» . Int J Cancer . 91 (5): 597–606. DOI : 10.1002 / 1097-0215 (200002) 9999: 9999 <:: АИД-IJC1107> 3.0.CO; 2-J . PMID 11267967 . 
  20. ^ Ремпель, SA; и другие. (2000). «Идентификация и локализация цитокина SDF1 и его рецептора, хемокинового рецептора 4 CXC, в областях некроза и ангиогенеза в глиобластоме человека». Clin Cancer Res . 6 (1): 102–111. PMID 10656438 . 
  21. ^ Zou, W; и другие. (2001). «Фактор-1, полученный из стромы, в человеческих опухолях рекрутирует и изменяет функцию дендритных клеток-предшественников плазмацитоидов». Nat Med . 7 (12): 1339–1346. DOI : 10.1038 / nm1201-1339 . PMID 11726975 . 
  22. ^ Барберо, S; и другие. (2003). «Фактор 1-альфа, полученный из стромальных клеток, стимулирует рост клеток глибластомы человека посредством активации как киназ 1/2, так и Akt, регулируемых внеклеточными сигналами». Cancer Res . 63 (8): 1969–1974. PMID 12702590 . 
  23. ^ Balkwill, F (2004). «Рак и сеть хемокинов». Обзоры природы Рак . 4 (7): 540–550. DOI : 10.1038 / nrc1388 . PMID 15229479 . 
  24. ^ Strieter, RM (2001). «Хемокины: не только хемоаттрактанты лейкоцитов в развитии рака» . Nat Immunol . 2 (4): 285–286. DOI : 10,1038 / 86286 . PMID 11276195 . 
  25. ^ a b c Ствртинова, Виера; Ян Якубовский и Иван Хулин (1995), «Воспаление и лихорадка от патофизиологии: принципы болезни», Вычислительный центр Словацкой академии наук: академическая электронная пресса.
  26. ^ Альбертс, Брюс; Александр Джонсон, Джулиан Льюис, Мартин Рафф, Кейт Робертс и Питер Уолтерс (2002), «Молекулярная биология клетки; четвертое издание. Нью-Йорк и Лондон: наука о гирляндах», « ISBN 0-8153-3218-1 ». 
  27. ^ Глава, младший; Биллингем Р. Э. (1985). «Иммунологически привилегированные участки в трансплантационной иммунологии и онкологии». Perspect Biol Med . 29 (1): 115–131. DOI : 10,1353 / pbm.1985.0038 . PMID 3906552 . 
  28. ^ Глава, младший; Биллингем Р. Э. (1985). «Иммунная привилегия яичка: оценка потенциальных местных факторов для трансплантации». Трансплантация . 40 (3): 269–275. DOI : 10.1097 / 00007890-198509000-00010 . PMID 3898493 . 
  29. ^ Манахан, CL; и другие. (2004). «Передача сигналов хемоаттрактанта в Dictyostelium discoideum» (PDF) . Анну. Rev. Cell Dev. Биол . 20 : 223–253. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.20.011303.132633 . PMID 15473840 .  
  30. ^ Уиллард, СС .; Девреотес, ПН (2006). «Сигнальные пути, обеспечивающие хемотаксис в социальной амебе, Dictyostelium discoideum». Евро. J. Cell Biol . 85 (9–10): 897–904. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2006.06.003 . PMID 16962888 . 
  31. ^ Devreotes, P .; Джанетопулос, К. (2003). «Хемотаксис эукариот: различия между направленным зондированием и поляризацией» . J. Biol. Chem . 278 (23): 20445–20448. DOI : 10.1074 / jbc.R300010200 . PMID 12672811 . 
  32. ^ Тарп, РГ; и другие. (2006). «Хеморепульсия нейтрофилов в определенных градиентах интерлейкина-8 in vitro и in vivo». J. Leukoc. Биол . 79 (3): 539–554. DOI : 10,1189 / jlb.0905516 . PMID 16365152 . 
  33. Перейти ↑ Bacon, KB (1997). Анализ передачи сигнала после активации лимфоцитов хемокинами . Методы Энзимол . Методы в энзимологии. 288 . С. 340–361. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (97) 88023-8 . ISBN 978-0-12-182189-0.
  34. ^ Дастин, ML; Чакрабортк, АК (2008). «Перетягивание каната у выхода» . Иммунитет . 28 (1): 15–17. DOI : 10.1016 / j.immuni.2008.01.001 . PMC 2719829 . PMID 18199414 .  
  35. ^ Heit, B .; и другие. (2002). «Внутриклеточная сигнальная иерархия определяет направление миграции в противоположных хемотаксических градиентах» . J. Cell Biol . 159 (1): 91–102. DOI : 10,1083 / jcb.200202114 . PMC 2173486 . PMID 12370241 .  
  36. ^ Арменгол, депутат; и другие. (2003). «Хемокины определяют локальный лимфонеогенез и снижение циркулирующих CXCR4 + T и CCR7 B и T лимфоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы» . Журнал иммунологии . 170 (12): 6320–6328. DOI : 10.4049 / jimmunol.170.12.6320 . PMID 12794165 . 
  37. ^ Alblas, J .; и другие. (2001). «Активация RhoA и ROCK необходима для отделения мигрирующих лейкоцитов» . Мол. Биол. Cell . 12 (7): 2137–2145. DOI : 10.1091 / mbc.12.7.2137 . PMC 55668 . PMID 11452009 .  
  38. ^ Фам,! .H .; и другие. (2008). «Передача сигналов рецептора S1P1 отменяет опосредованные удержанием рецепторы, связанные с G альфа i, чтобы способствовать выходу Т-клеток» . Иммунитет . 28 (1): 122–133. DOI : 10.1016 / j.immuni.2007.11.017 . PMC 2691390 . PMID 18164221 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Celtaxsys