Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Co-crystal )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Сокристаллы - это «твердые вещества, которые представляют собой кристаллические однофазные материалы, состоящие из двух или более различных молекулярных или ионных соединений, обычно в стехиометрическом соотношении, которые не являются ни сольватами, ни простыми солями». [1] Более широкое определение состоит в том, что сокристаллы «состоят из двух или более компонентов, которые образуют уникальную кристаллическую структуру, обладающую уникальными свойствами». Существует несколько подклассов сокристаллов. [2] [3]

Сокристаллы могут включать в себя многие типы соединений, включая гидраты , сольваты и клатраты , которые представляют собой основной принцип химии хозяин-гость . Ежегодно сообщается о сотнях примеров сокристаллизации.

История [ править ]

Первый сообщенный сокристалл, хингидрон , был изучен Фридрихом Велером в 1844 году. Хингидрон представляет собой сокристалл хинона и гидрохинона (архаично известный как хинол). Он обнаружил, что этот материал состоит из молярной комбинации компонентов 1: 1. Хингидрон был проанализирован многочисленными группами в течение следующего десятилетия, и несколько связанных сокристаллов были сделаны из галогенированных хинонов. [4]

О многих сокристаллах, обнаруженных в конце 1800-х и начале 1900-х годов, сообщалось в Organische Molekulverbindungen , опубликованном Полом Пфайффером в 1922 году. [4] В этой книге сокристаллы разделены на две категории; те, которые сделаны из неорганических: органических компонентов, и те, которые сделаны только из органических компонентов. Сокристаллы неорганические: органические включают органические молекулы, совместно кристаллизованные с солями щелочных и щелочноземельных металлов, минеральными кислотами и галогенами, как в случае галогенированных хинонов. Большинство сокристаллов органический: органический содержали ароматические соединения, значительная часть которых содержала ди- или тринитроароматические соединения. Наличие нескольких сокристаллов, содержащих эвкалиптол., соединение, не имеющее ароматических групп, было важным открытием, которое научило ученых, что укладка пи не является необходимой для образования сокристаллов. [4]

Открытие сокристаллов продолжалось в течение 1900-х годов. Некоторые были обнаружены случайно, а другие с помощью методов проверки . Знание межмолекулярных взаимодействий и их влияния на кристаллическую упаковку позволило конструировать сокристаллы с желаемыми физическими и химическими свойствами. В последнее десятилетие наблюдается повышенный интерес к исследованиям сокристаллов, в первую очередь из-за их применения в фармацевтической промышленности. [5]

Сокристаллы составляют около 0,5% кристаллических структур, заархивированных в Кембриджской базе данных структур (CSD). [5] Однако изучение сокристаллов имеет долгую историю, насчитывающую более 160 лет. Они нашли применение в ряде отраслей, включая фармацевтическую, текстильную, бумажную, химическую, фотографическую, топливную и электронную. [4]

Определение [ править ]

Значение термина сокристалл является предметом разногласий. Одно определение гласит, что сокристалл - это кристаллическая структура, состоящая, по меньшей мере, из двух компонентов, где компонентами могут быть атомы, ионы или молекулы. [4] Это определение иногда расширяется, чтобы указать, что компоненты должны быть твердыми в чистом виде при окружающих условиях. [6] Однако утверждалось, что это разделение, основанное на фазе окружающей среды, является произвольным. [7] Более широкое определение состоит в том, что сокристаллы «состоят из двух или более компонентов, которые образуют уникальную кристаллическую структуру, обладающую уникальными свойствами». [8] Из-за различий в использовании термина такие структуры, как сольваты и клатратымогут или не могут рассматриваться как сокристаллы в данной ситуации. Разница между кристаллической солью и сокристаллом заключается просто в переносе протона. Передача протонов от одного компонента к другому в кристалле зависит от окружающей среды. По этой причине кристаллические соли и сокристаллы можно рассматривать как два конца спектра переноса протона, где соль завершила перенос протона на одном конце и отсутствие переноса протона существует для сокристаллов на другом конце. [8]

Свойства [ править ]

Схема для определения бинарных фазовых диаграмм точки плавления с помощью термической микроскопии.

Компоненты взаимодействуют посредством нековалентных взаимодействий, таких как водородные связи , ионные взаимодействия, ван-дер-ваальсовы взаимодействия и Π-взаимодействия . Эти взаимодействия приводят к энергии сокристаллической решетки, которая обычно более стабильна, чем кристаллические структуры отдельных компонентов. [9] Межмолекулярные взаимодействия и возникающие кристаллические структуры могут создавать физические и химические свойства, которые отличаются от свойств отдельных компонентов. [10] Такие свойства включают температуру плавления, растворимость, химическую стабильность и механические свойства. Некоторые сокристаллы существуют в виде полиморфов., которые могут проявлять разные физические свойства в зависимости от формы кристалла. [10]

Фазовые диаграммы, полученные "контактным методом" термической микроскопии , важны для обнаружения сокристаллов. [4] Построение этих фазовых диаграмм стало возможным благодаря изменению температуры плавления при сокристаллизации. Два кристаллических вещества осаждаются по обе стороны предметного стекла микроскопа и последовательно плавятся и повторно затвердевают. Этот процесс создает тонкие пленки каждого вещества с контактной зоной посередине. Фазовая диаграмма точки плавления может быть построена путем медленного нагревания предметного стекла под микроскопом и наблюдения за точками плавления различных частей предметного стекла. Для простой бинарной фазовой диаграммы, если одна эвтектическая точканаблюдается, тогда вещества не образуют сокристалл. Если наблюдаются две эвтектические точки, то состав между этими двумя точками соответствует сокристаллу.

Производство и характеристика [ править ]

Производство [ править ]

Существует множество синтетических стратегий для получения сокристаллов. Однако приготовление одиночных сокристаллов для дифракции рентгеновских лучей может оказаться затруднительным, так как, как известно, подготовка этих материалов занимает до 6 месяцев. [8]

Сокристаллы обычно образуются при медленном испарении растворов двух компонентов. Этот подход оказался успешным с молекулами, обладающими дополнительными свойствами водородных связей, и в этом случае сокристаллизация, вероятно, будет термодинамически благоприятной. [11]

Существует множество других способов получения сокристаллов. Кристаллизация с молярным избытком одного сокристаллообразователя может дать сокристалл за счет уменьшения растворимости этого одного компонента. Другой метод синтеза сокристаллов - это кристаллизация в суспензии . Как и при любой кристаллизации, важно учитывать растворитель. Смена растворителя изменит межмолекулярные взаимодействия и, возможно, приведет к образованию сокристаллов. Кроме того, при замене растворителя можно учитывать фазовые факторы. Роль растворителя в зародышеобразовании сокристаллов остается малоизученной, но имеет решающее значение для получения сокристалла из раствора. [11]

Охлаждающая расплавленная смесь сокристаллических формирователей часто дает сокристаллы. Посев может быть полезным. [10] Другой подход, использующий фазовый переход, - сублимация, которая часто приводит к образованию гидратов . [12]

Измельчение, как чистое, так и с помощью жидкости, используется для производства сокристаллов, например, с использованием ступки и пестика , с использованием шаровой мельницы или с использованием вибрационной мельницы. При измельчении с помощью жидкости или замешивании к измельчающей смеси добавляется небольшое или субстехиометрическое количество жидкости (растворителя). Этот метод был разработан для увеличения скорости образования сокристаллов, но имеет преимущества по сравнению с чистым измельчением, такие как повышенный выход, способность контролировать образование полиморфа, лучшая кристалличность продукта и применяется к значительно большему количеству сокристаллических формирователей. [13] и зарождение через посев. [12]

Сверхкритические жидкости (СКФ) служат средой для выращивания сокристаллов. Рост кристаллов достигается благодаря уникальным свойствам SCF за счет использования различных свойств сверхкритических флюидов: сверхкритической растворяющей способности CO2, эффекта антирастворителя и улучшения его распыления. [14] [15]

Также используется использование промежуточных фаз для синтеза твердотельных соединений. Использование гидрата или аморфной фазы в качестве промежуточного продукта во время синтеза в твердом состоянии оказалось успешным при образовании сокристалла. Также можно использовать метастабильную полиморфную форму одного сокристаллообразователя. В этом методе метастабильная форма действует как нестабильный промежуточный продукт на пути зародышеобразования к сокристаллу. Как всегда, четкая связь между попарными компонентами сокристалла необходима в дополнение к термодинамическим требованиям для образования этих соединений. [10]

Важно отметить, что получаемая фаза не зависит от используемой синтетической методологии. Синтез этих материалов может показаться легким, но синтез, напротив, далек от обычного. [11]

Характеристика [ править ]

Сокристаллы можно охарактеризовать самыми разными способами. Порошковая дифракция рентгеновских лучей оказалась наиболее часто используемым методом для характеристики сокристаллов. Легко видеть, что уникальное соединение образуется и, возможно, это сокристалл или нет, благодаря тому, что каждое соединение имеет свою собственную дифрактограмму порошка. [6] Монокристаллическая дифракция рентгеновских лучей может оказаться трудной для некоторых сокристаллов, особенно тех, которые сформированы путем измельчения, поскольку этот метод чаще всего дает порошки. Однако эти формы часто могут быть образованы с помощью других методологий, чтобы получить монокристаллы. [13]

Помимо обычных спектроскопических методов, таких как ИК-Фурье и спектроскопия комбинационного рассеяния , твердотельная ЯМР-спектроскопия позволяет различать хиральные и рацемические сокристаллы схожей структуры. [13]

Могут быть использованы другие физические методы определения характеристик. Термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) - два широко используемых метода для определения точек плавления, фазовых переходов и энтальпических факторов, которые можно сравнивать с каждым индивидуальным сокристаллообразователем.

Приложения [ править ]

Сокристаллическая инженерия имеет отношение к производству энергетических материалов, фармацевтических препаратов и других соединений. Из них наиболее широко изучается и используется в разработке лекарств, а точнее, в создании, разработке и внедрении активных фармацевтических ингредиентов (API). Изменение структуры и состава API может сильно повлиять на биодоступность лекарства. [11] При разработке сокристаллов используются преимущества конкретных свойств каждого компонента, чтобы создать наиболее благоприятные условия для растворимости, которые в конечном итоге могут повысить биодоступность лекарства. Основная идея состоит в том, чтобы развить превосходные физико-химические свойства API, сохраняя при этом постоянные свойства самой молекулы лекарства. [12]Кокристаллические структуры также стали основой для открытия лекарств. В основанных на структуре методах виртуального скрининга , таких как стыковка, используются сокристаллические структуры известных белков или рецепторов для выяснения новых конформаций связывания лиганд-рецептор. [16]

Фармацевтика [ править ]

Инженерия сокристаллов приобрела такое большое значение в области фармацевтики, что конкретному подразделению многокомпонентных сокристаллов был дан термин фармацевтические сокристаллы для обозначения твердого компонента, образующего сокристаллы, и молекулярного или ионного API (активного фармацевтического ингредиента). Однако существуют и другие классификации, когда один или несколько компонентов не находятся в твердой форме в условиях окружающей среды. Например, если один компонент является жидкостью в условиях окружающей среды, сокристалл может фактически считаться сокристаллом сольватом, как обсуждалось ранее. Физическое состояние отдельных компонентов в условиях окружающей среды - единственный источник разделения между этими классификациями. Может показаться, что классификационная схема наименования сокристаллов не имеет большого значения для самого сокристалла,но в классификации содержится важная информация о физических свойствах, таких как растворимость и температура плавления, а также о стабильности API.[11]

Целью фармацевтических сокристаллов является получение свойств, отличных от ожидаемых от чистых API, без образования и / или разрыва ковалентных связей. [17] Среди первых сообщенных фармацевтических сокристаллов - сульфаниламиды. [12] Площадь фармацевтических сокристаллов, таким образом, увеличилась на основе взаимодействия между API и сокристаллообразователями. Чаще всего АФИ обладают способностью связывать водород на своей внешней стороне, что делает их более восприимчивыми к полиморфизму , особенно в случае сокристаллических сольватов, которые, как известно, имеют различные полиморфные формы. Такой случай наблюдается в препарате сульфатиазол , распространенном пероральном и местном противомикробном препарате., который имеет более сотни различных сольватов. Таким образом, в области фармацевтики важно проверять каждую полиморфную форму сокристалла, прежде чем это будет рассматриваться как реальное улучшение существующего API. Формирование фармацевтических сокристаллов также может быть вызвано множеством функциональных групп в API, что открывает возможность образования бинарных, тройных и более упорядоченных сокристаллических форм. [18] Тем не менее, сокристаллический формирователь используется для оптимизации свойств API, но также может использоваться исключительно для выделения и / или очистки API, например, для разделения энантиомеров друг от друга, а также для удаления перед производством. препарата. [11]

Это обосновано тем, что физические свойства фармацевтических сокристаллов могут в конечном итоге измениться при изменении количества и концентрации отдельных компонентов. Растворимость - одно из наиболее важных свойств, которые необходимо изменять при изменении концентраций компонентов . [17] Было показано, что если стабильность компонентов ниже, чем у сокристалла, образованного между ними, то растворимость сокристалла будет ниже, чем у чистой комбинации отдельных компонентов. Если растворимость сокристалла ниже, это означает, что существует движущая сила для возникновения сокристаллизации. [6]Еще более важным для фармацевтического применения является способность изменять устойчивость к гидратации и биодоступность API с образованием сокристаллов, что имеет огромное значение для разработки лекарств. Сокристалл может увеличивать или уменьшать такие свойства, как температура плавления и устойчивость к относительной влажности по сравнению с чистым API, и поэтому его необходимо изучать в каждом конкретном случае для их использования для улучшения фармацевтических препаратов на рынке. [12]

Процедура скрининга была разработана, чтобы помочь определить образование сокристаллов из двух компонентов и возможность улучшения свойств чистого API. Сначала определяют растворимость отдельных соединений. Во-вторых, оценивается совместная кристаллизация двух компонентов. Наконец, дополнительно исследуются скрининг фазовой диаграммы и порошковая дифракция рентгеновских лучей (PXRD) для оптимизации условий сокристаллизации компонентов. [6] Эта процедура все еще используется для обнаружения сокристаллов, представляющих фармацевтический интерес, включая простые API, такие как карбамазепин (CBZ), распространенное средство для лечения эпилепсии , невралгии тройничного нерва и биполярного расстройства.. CBZ имеет только одну первичную функциональную группу, участвующую в водородных связях, что упрощает возможности образования сокристаллов, что может значительно улучшить его низкую биодоступность при растворении. [11]

Другим примером изучаемого API может быть пирацетам или (2-оксо-1-пирролидинил) ацетамид, который используется для стимуляции центральной нервной системы и, таким образом, улучшения обучения и памяти. Существует четыре полиморфа пирацетама, которые включают водородные связи карбонила и первичного амида. Именно те же функциональные группы, связывающие водород, взаимодействуют и усиливают сокристаллизацию пирацетама с гентизиновой кислотой, нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), и с п-гидроксибензойной кислотой, изомером предшественника аспирина салициловой кислоты. [11]Независимо от того, какой API изучается, совершенно очевидно, что его широкая применимость и возможность постоянного улучшения в области разработки лекарств дает понять, что движущей силой сокристаллизации по-прежнему являются попытки улучшить физические свойства, в которых отсутствуют существующие сокристаллы. [6] [11]

Регламент [ править ]

16 августа 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ( FDA ) опубликовало проект руководства по нормативной классификации фармацевтических сокристаллов . В этом руководстве FDA предлагает рассматривать сокристаллы как полиморфы, если представлены доказательства, исключающие наличие ионных связей.

Энергетические материалы [ править ]

Два взрывчатых вещества HMX и CL-20 совместно кристаллизовались в соотношении 1: 2, образуя гибридное взрывчатое вещество. Это взрывчатое вещество имело такую ​​же низкую чувствительность, как октоген, и почти такую ​​же взрывную мощность, как у CL-20. При физическом смешивании взрывчатых веществ образуется смесь, имеющая такую ​​же чувствительность, что и наиболее чувствительный компонент, который сокристаллизация преодолевает. [19]

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Aitipamula, Srinivasulu (2012). «Полиморфы, соли и сокристаллы: что в имени?». Рост и дизайн кристаллов . 12 : 2147–2152. DOI : 10.1021 / cg3002948 .
  2. ^ Tilborg, Anaëlle (2014). «Как сокристаллизация влияет на таутомерию твердого тела: пример использования станозолола». Рост и дизайн кристаллов . 14 : 3408–3422. DOI : 10.1021 / cg500358h .
  3. ^ Tilborg, Anaëlle (2014). «Фармацевтические соли и сокристаллы с участием аминокислот: краткий структурный обзор современного состояния». Европейский журнал медицинской химии . 74 : 411–426. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2013.11.045 .
  4. ^ Б с д е е Stahly, GP (2009). «Обзор сокристаллов, о которых сообщалось до 2000 года». Рост и дизайн кристаллов . 9 (10): 4212–4229. DOI : 10.1021 / cg900873t .
  5. ^ a b Скотт Л. Чайлдс (2009). Чайлдс, Скотт Л.; Заворотко, Майкл Дж (ред.). «Возрождение сокристаллов: кристально чистое письмо на стене. Введение в виртуальный специальный выпуск о фармацевтических сокристаллах». Рост и дизайн кристаллов . 9 (10): 4208–4211. DOI : 10.1021 / cg901002y .
  6. ^ a b c d e Тер Хорст, JH; Дейдж, Массачусетс; Каинс, PW (2009). «Открытие новых со-кристаллов». Рост и дизайн кристаллов . 9 (3): 1531. DOI : 10.1021 / cg801200h .
  7. Перейти ↑ Bond, AD (2007). «Что такое сокристалл?». CrystEngComm . 9 (9): 833–834. DOI : 10.1039 / b708112j .
  8. ^ a b c Stahly, GP (2007). «Разнообразие одно- и многокомпонентных кристаллов. Поиск и преобладание полиморфов и сокристаллов» . Рост и дизайн кристаллов . 7 (6): 1007–1026. DOI : 10.1021 / cg060838j .
  9. ^ Тейлор, Кристофер Р .; Дэй, Грэм М. (2018). «Оценка энергетической движущей силы образования сокристаллов» . Рост и дизайн кристаллов . 18 : 892–904. DOI : 10.1021 / acs.cgd.7b01375 .
  10. ^ a b c d Брага, Д .; Grepioni, F .; Maini, L .; Полито, М. (2009). «Кристаллический полиморфизм и множественные кристаллические формы». Молекулярные сети . Молекулярные сети . Структура и связь. 132 . п. 25. Bibcode : 2009MNSB..132 ... 25B . DOI : 10.1007 / 430_2008_7 . ISBN 978-3-642-01366-9.
  11. ^ a b c d e f g h i Vishweshwar, P .; McMahon, JA; Bis, JA; Заворотко, MJ (2006). «Фармацевтические сокристаллы». Журнал фармацевтических наук . 95 (3): 499–516. DOI : 10.1002 / jps.20578 . PMID 16444755 . 
  12. ^ a b c d e Blagden, N .; Берри, диджей; Паркин, А .; Javed, H .; Ибрагим, А .; Gavan, PT; Де Матос, LL; Ситон, CC (2008). «Современные направления роста сокристаллов». Новый химический журнал . 32 (10): 1659. DOI : 10.1039 / b803866j . ЛВП : 10454/4848 .
  13. ^ a b c Friščić, T .; Джонс, В. (2009). «Последние достижения в понимании механизма образования сокристаллов путем измельчения». Рост и дизайн кристаллов . 9 (3): 1621. DOI : 10.1021 / cg800764n .
  14. ^ Padrela, L .; Родригес, Массачусетс; Велага, ИП; Matos, HA; Азеведо, EG (2009). «Формирование сокристаллов индометацина-сахарина с использованием технологии сверхкритических жидкостей». Европейский журнал фармацевтических наук . 38 : 9–17. DOI : 10.1016 / j.ejps.2009.05.010 . PMID 19477273 . 
  15. ^ Padrela, L .; Родригес, Массачусетс; Велага, ИП; Matos, HA; Азеведо, EG (2010). «Скрининг фармацевтических сокристаллов с использованием процесса распыления, усиленного сверхкритической жидкостью». Журнал сверхкритических жидкостей . 53 : 156–164. DOI : 10.1016 / j.supflu.2010.01.010 .
  16. ^ Хокинс, Пол CD; Скиллман, А. Джеффри; Николлс, Энтони (22 марта 2006 г.). «Сравнение сопоставления форм и стыковки как инструментов виртуального скрининга». Журнал медицинской химии . 50 (1): 74–82. CiteSeerX 10.1.1.476.1517 . DOI : 10.1021 / jm0603365 . ISSN 0022-2623 .  
  17. ^ а б Адивараха, Дж. (2008). Понимание механизмов, термодинамики и кинетики сокристаллизации для управления фазовыми превращениями (PDF) (диссертация). Университет Мичигана.
  18. ^ Чейни, ML; Weyna, DR; Shan, N .; Hanna, M .; Wojtas, L .; Заворотко, MJ (2010). "Супрамолекулярные структуры сокристаллов мелоксикама карбоновых кислот, тематическое исследование кристаллографии". Рост и дизайн кристаллов . 10 (10): 4401. DOI : 10.1021 / cg100514g .
  19. ^ «Взрывчатка: больший взрыв» . Экономист . 15 сентября 2012 г.