Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Комбинаторная химия включает методы химического синтеза, которые позволяют получать большое количество (от десятков до тысяч или даже миллионов) соединений в одном процессе. Эти библиотеки соединений могут быть созданы в виде смесей, наборов индивидуальных соединений или химических структур, созданных с помощью компьютерного программного обеспечения. [1] Комбинаторную химию можно использовать для синтеза небольших молекул и пептидов.

Стратегии, позволяющие идентифицировать полезные компоненты библиотек, также являются частью комбинаторной химии. Методы комбинаторной химии применяются и вне химии.

История [ править ]

Комбинаторная химия была изобретена Фуркой Á (Eötvös Loránd University Budapest, Венгрия), который описал ее принцип, комбинаторный синтез и процедуру деконволюции в документе, нотариально заверенном в 1982 году. [2] Принцип комбинаторного метода: синтезировать многокомпонентную смесь соединений (комбинаторную библиотеку) в одной пошаговой процедуре и скрининг ее для поиска кандидатов в лекарственные препараты или других видов полезных соединений также в одном процессе. Важнейшим нововведением комбинаторного метода является использование смесей в синтезе и грохочении, что обеспечивает высокую производительность процесса. Мотивы, которые привели к изобретению, были опубликованы в 2002 году [3].

Введение [ править ]

Комбинаторный синтез молекул может быстро привести к образованию большого количества молекул. Например, молекула с тремя точками многообразия ( R 1 , R 2 и R 3 ) может генерировать возможные структуры, где , и является числом различных заместителей , используемых. [2]

Основной принцип комбинаторной химии состоит в том, чтобы подготовить библиотеки из очень большого количества соединений, а затем определить полезные компоненты библиотек.

Хотя комбинаторная химия только действительно подхватила промышленность с 1990 - х лет, [4] его корни можно рассматривать как еще в 1960 - х годах , когда исследователь в Университете Рокфеллера , Брюс Меррифилд , начал исследование твердофазного синтеза из пептидов .

В своей современной форме комбинаторная химия, вероятно, оказала наибольшее влияние на фармацевтическую промышленность. [5] Исследователи, пытающиеся оптимизировать профиль активности соединения, создают « библиотеку » из множества различных, но родственных соединений. [ необходима цитата ] Достижения в области робототехники привели к промышленному подходу к комбинаторному синтезу, позволяющему компаниям производить более 100 000 новых и уникальных соединений в год. [6]

Чтобы справиться с огромным количеством структурных возможностей, исследователи часто создают «виртуальную библиотеку», вычислительный перечень всех возможных структур данного фармакофора со всеми доступными реагентами . [7] Такая библиотека может состоять из тысяч и миллионов «виртуальных» соединений. Исследователь выберет подмножество «виртуальной библиотеки» для фактического синтеза на основе различных расчетов и критериев (см. ADME , вычислительную химию и QSAR ).

Полимеры (пептиды и олигонуклеотиды) [ править ]

Образование пептидов в 3 и 4 циклах

Комбинаторный синтез сплит-микс (сплит и пул) [ править ]

Основная статья: Разделение и синтез пула

Комбинаторный синтез с расщепленной смесью (сплит и пул) [8] [9] основан на твердофазном синтезе, разработанном Merrifield . [10] Если комбинаторная пептидная библиотека синтезируется с использованием 20 аминокислот (или других видов строительных блоков), твердая подложка в форме гранул делится на 20 равных частей. За этим следует присоединение разных аминокислот к каждой части. Третий шаг - смешивание всех порций. Эти три шага составляют цикл. Удлинение пептидных цепей можно осуществить, просто повторяя этапы цикла.

Блок-схема комбинаторного синтеза расщепленного микса

Процедура проиллюстрирована синтезом библиотеки дипептидов с использованием тех же трех аминокислот в качестве строительных блоков в обоих циклах. Каждый компонент этой библиотеки содержит две аминокислоты, расположенные в разном порядке. Аминокислоты, используемые в соединениях, представлены на рисунке желтыми, синими и красными кружками. Расходящиеся стрелки показывают разделение смолы твердого носителя (зеленые кружки) на равные части, вертикальные стрелки означают связывание, а сходящиеся стрелки обозначают смешивание и гомогенизацию частей носителя.

Из рисунка видно, что в двух синтетических циклах образуется 9 дипептидов. В третьем и четвертом циклах будут образовываться 27 трипептидов и 81 тетрапептид соответственно.

«Синтез сплит-микса» имеет несколько выдающихся особенностей:

  • Это очень эффективно. Как показано на рисунке, количество пептидов, образующихся в процессе синтеза (3, 9, 27, 81), увеличивается экспоненциально с количеством выполненных циклов. При использовании 20 аминокислот в каждом синтетическом цикле количество образованных пептидов составляет: 400, 8000, 160 000 и 3 200 000 соответственно. Это означает, что количество пептидов увеличивается экспоненциально с количеством выполненных циклов.
  • Все пептидные последовательности образуются в процессе, который может быть выведен комбинацией аминокислот, используемых в циклах.
  • Порционирование носителя на равные образцы обеспечивает формирование компонентов библиотеки в почти равных молярных количествах.
  • На каждой бусине подложки образуется только один пептид. Это следствие использования только одной аминокислоты на стадиях связывания. Однако совершенно неизвестно, какой пептид занимает выбранную гранулу.
  • Метод сплит-микса можно использовать для синтеза органических или любых других библиотек, которые могут быть получены из его строительных блоков в пошаговом процессе.

В 1990 году три группы описали методы получения пептидных библиотек биологическими методами [11] [12] [13], а год спустя Fodor et al. опубликовали замечательный метод синтеза пептидных массивов на небольших предметных стеклах. [14]

Марио Гейзен и его коллеги разработали метод «параллельного синтеза» для получения массивов пептидов. [15] Они синтезировали 96 пептидов на пластиковых стержнях, покрытых на концах твердой подложкой. Штифты погружали в раствор реагентов, помещенных в лунки микротитровального планшета . Метод широко применяется, в частности, с использованием автоматических параллельных синтезаторов. Хотя параллельный метод намного медленнее, чем настоящий комбинаторный, его преимущество состоит в том, что точно известно, какой пептид или другое соединение образуется на каждом штыре.

Были разработаны дополнительные процедуры для объединения преимуществ как раздельного микширования, так и параллельного синтеза. В методе, описанном двумя группами [16] [17], твердая подложка была заключена в проницаемые пластиковые капсулы вместе с радиочастотной меткой, которая несла код соединения, которое должно быть сформировано в капсуле. Процедура проводилась аналогично методу сплит-микса. Однако на стадии разделения капсулы распределяли по реакционным сосудам в соответствии с кодами, считываемыми с радиочастотных меток капсул.

Другой метод для той же цели был разработан Furka et al. [18] называется «струнный синтез». В этом методе на капсулах нет кода. Их нанизывают, как жемчуг в ожерелье, и помещают в реакционные сосуды в виде нитей. Идентичность капсул, а также их содержимое сохраняются по их положению на струнах. После каждого шага связывания капсулы перераспределяются между новыми струнами по определенным правилам.

Маленькие молекулы [ править ]

В процессе открытия лекарств синтез и биологическая оценка представляющих интерес небольших молекул обычно были долгим и трудоемким процессом. Комбинаторная химия появилась в последние десятилетия как подход к быстрому и эффективному синтезу большого количества потенциальных малых молекул-кандидатов в лекарственные препараты. В типичном синтезе в конце схемы синтеза образуется только одна целевая молекула, причем каждая стадия синтеза дает только один продукт. В комбинаторном синтезе , когда используется только один исходный материал, можно синтезировать большую библиотеку молекул с использованием идентичных условий реакции, которые затем могут быть проверены на их биологическую активность.. Этот пул продуктов затем разделяется на три равные части, содержащие каждый из трех продуктов, а затем каждый из трех отдельных пулов реагирует с другой единицей реагента B, C или D, производя 9 уникальных соединений из предыдущих 3. Затем этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет добавлено желаемое количество строительных блоков, в результате чего будет образовано множество соединений. При синтезе библиотеки соединений посредством многостадийного синтеза должны использоваться эффективные методы реакции, и если традиционные методы очистки используются после каждой стадии реакции, выходы и эффективность будут страдать.

Твердофазный синтез предлагает потенциальные решения, которые устраняют необходимость в типичных стадиях гашения и очистки, часто используемых в синтетической химии. Как правило, исходная молекула прикрепляется к твердой подложке (обычно нерастворимый полимер), затем проводят дополнительные реакции, и конечный продукт очищают, а затем отщепляют от твердого носителя. Поскольку представляющие интерес молекулы прикреплены к твердой подложке, можно сократить очистку после каждой реакции до одной стадии фильтрации / промывки, устраняя необходимость в утомительных стадиях жидкостно-жидкостной экстракции и испарения растворителя, которые включают в себя большинство синтетических химикатов. Кроме того, при использовании гетерогенных реагентов можно использовать избыток реагентов для доведения вялых реакций до завершения, что может дополнительно повысить выходы. Излишки реагентов можно просто смыть без необходимости дополнительных стадий очистки, таких как хроматография .

Использование полиамина на твердой основе для удаления излишков реагента

На протяжении многих лет было разработано множество методов для уточнения использования твердофазного органического синтеза в комбинаторной химии, включая усилия по упрощению синтеза и очистки, а также нетрадиционные методы для характеристики промежуточных продуктов. Хотя в большинстве описанных здесь примеров будут использоваться гетерогенные реакционные среды на каждой стадии реакции, Бут и Ходжес предоставляют ранний пример использования реагентов на твердой подложке только во время стадии очистки традиционных синтезов в фазе раствора. [19] По их мнению, химия в фазе раствора предлагает преимущества, заключающиеся в предотвращении реакций присоединения и расщепления, необходимых для закрепления и удаления молекул на смолах, а также в устранении необходимости воссоздавать твердофазные аналоги известных реакций в фазе раствора.

Единственная стадия очистки в конце синтеза позволяет удалить одну или несколько примесей, при условии, что химическая структура вредной примеси известна. Хотя использование реагентов на твердой подложке значительно упрощает синтез соединений, многие комбинаторные синтезы требуют нескольких стадий, каждая из которых по-прежнему требует определенной формы очистки. Армстронг и др. описывают однокомпонентный метод создания комбинаторных библиотек, называемый многокомпонентными уплотнениями (MCC). [20]В этой схеме три или более реагентов реагируют таким образом, что каждый реагент включается в конечный продукт за одну стадию, что устраняет необходимость в многоступенчатом синтезе, который включает множество стадий очистки. В MCC не требуется деконволюция для определения того, какие соединения являются биологически активными, потому что каждый синтез в массиве имеет только один продукт, поэтому идентичность соединения должна быть однозначно известна.

Пример твердофазного красителя на носителе для сигнализации связывания лиганда

В другом синтезе массивов Стилл создал большую библиотеку олигопептидов путем раздельного синтеза. [21] Недостатком создания многих тысяч соединений является то, что сложно определить структуру образованных соединений. Их решение состоит в использовании молекулярных меток, где к гранулам прикреплено крошечное количество (1 пмоль / гранула) красителя, и идентичность определенной гранулы может быть определена путем анализа того, какие метки присутствуют на гранулах. Несмотря на то, насколько легко прикрепление меток позволяет идентифицировать рецепторы, было бы совершенно невозможно индивидуально проверить каждое соединение на его способность связывания с рецептором, поэтому краситель был прикреплен к каждому рецептору, так что только те рецепторы, которые связываются с их субстратом, вызывают изменение цвета.

Когда необходимо запустить множество реакций (например, 96 реакций, описанных в одном из массивов MCC Armstrong), некоторые из наиболее утомительных аспектов синтеза могут быть автоматизированы для повышения эффективности. ДеВитт и Чарник подробно описывают метод, называемый « методом ДИВЕРСОМЕРА », в котором одновременно выполняются многие миниатюрные версии химических реакций. [22] В этом методе используется устройство, которое автоматизирует циклы загрузки смолы и промывки, а также мониторинг и очистку реакционного цикла, и демонстрирует осуществимость своего метода и устройства, используя его для синтеза различных классов молекул, таких как гидантоины. и бензодиазепины , в большинстве случаев протекающие 40 индивидуальных реакций.

Часто невозможно использовать дорогое оборудование, и Schwabacher и др. описать простой метод комбинирования параллельного синтеза членов библиотеки и оценки целых библиотек соединений. [23] В их методе нить, которая разделена на разные области, оборачивается вокруг цилиндра, где другой реагент затем присоединяется к каждой области, которая имеет только один вид. Затем нить повторно разделяется и наматывается на цилиндр другого размера, после чего этот процесс повторяется. Прелесть этого метода заключается в том, что идентичность каждого продукта может быть определена просто по его расположению вдоль нити, а соответствующая биологическая активность определяется с помощью преобразования Фурье сигналов флуоресценции .

Использование бесследного компоновщика

В большинстве описанных здесь синтезов необходимо прикреплять и удалять исходный реагент на твердой подложке и с нее. Это может привести к образованию гидроксильной группы, которая потенциально может повлиять на биологическую активность целевого соединения. Эллман использует твердофазные носители в схеме многостадийного синтеза для получения 192 индивидуальных производных 1,4-бензодиазепина, которые являются хорошо известными терапевтическими агентами. [24] Чтобы исключить возможность потенциального вмешательства гидроксильных групп, новый метод, использующий силиларильную химию, используется для связывания молекул с твердой подложкой, которая отщепляется от подложки и не оставляет следов линкера.

Соединения, которые можно синтезировать из твердофазно связанных иминов

При закреплении молекулы на твердом носителе промежуточные соединения нельзя изолировать друг от друга без отщепления молекулы от смолы. Поскольку многие традиционные методы определения характеристик, используемые для отслеживания хода реакции и подтверждения структуры продукта, основаны на растворах, необходимо использовать разные методы. Гель-фазовая 13 C ЯМР-спектроскопия, MALDI-масс-спектрометрия и ИК-спектроскопия использовались для подтверждения структуры и мониторинга хода твердофазных реакций. [25] Гордон и др. Описывают несколько тематических исследований, в которых имины и пептидилфосфонаты используются для создания комбинаторных библиотек малых молекул. [25]Для создания иминной библиотеки аминокислота, связанная со смолой, реагирует в присутствии альдегида. Авторы продемонстрировали использование быстрой 13 C-гель-фазовой ЯМР-спектроскопии и 1 H-ЯМР-спектроскопии с вращением под магическим углом для отслеживания хода реакций и показали, что большинство иминов может быть образовано всего за 10 минут при комнатной температуре, когда триметилортоформиат использовался в качестве растворитель. Образованные имины затем дериватизировали с образованием 4-тиазолидинонов, B-лактамов и пирролидинов.

Использование твердофазных носителей значительно упрощает синтез больших комбинаторных библиотек соединений. Это делается путем прикрепления исходного материала к твердой подложке и последующего проведения последующих реакций до тех пор, пока не будет создана достаточно большая библиотека, после чего продукты отщепляются от подложки. Использование твердофазной очистки также было продемонстрировано для использования в схемах синтеза в растворе в сочетании со стандартными методами очистки экстракцией жидкость-жидкость.

Деконволюция и скрининг [ править ]

Комбинаторные библиотеки [ править ]

Комбинаторные библиотеки - это специальные многокомпонентные смеси низкомолекулярных химических соединений, которые синтезируются в одном пошаговом процессе. Они отличаются от набора индивидуальных соединений, а также от ряда соединений, полученных параллельным синтезом. Важной особенностью является то, что при их синтезе используются смеси. Использование смесей обеспечивает очень высокую эффективность процесса. Оба реагента могут быть смесями, и в этом случае процедура будет еще более эффективной. Однако из практических соображений рекомендуется использовать метод раздельной смеси, при котором одна из двух смесей заменяется отдельными строительными блоками (BB). Смеси настолько важны, что не существует комбинаторных библиотек без использования смеси в синтезе, и если смесь используется в процессе, неизбежно образуются комбинаторные библиотеки.Синтез расщепленной смеси обычно осуществляется с использованием твердого носителя, но его можно применять и в растворе. Поскольку он структурирует компоненты, неизвестны методы деконволюции, которые необходимо использовать при скрининге. Одной из наиболее важных особенностей комбинаторных библиотек является то, что вся смесь может быть проверена в одном процессе. Это делает эти библиотеки очень полезными в фармацевтических исследованиях. Также могут быть синтезированы частичные библиотеки полных комбинаторных библиотек. Некоторые из них можно использовать в деконволюции.Это делает эти библиотеки очень полезными в фармацевтических исследованиях. Также могут быть синтезированы частичные библиотеки полных комбинаторных библиотек. Некоторые из них можно использовать в деконволюции.Это делает эти библиотеки очень полезными в фармацевтических исследованиях. Также могут быть синтезированы частичные библиотеки полных комбинаторных библиотек. Некоторые из них можно использовать в деконволюции.[26]

Деконволюция библиотек, отколотых от твердой опоры [ править ]

Если синтезированные молекулы комбинаторной библиотеки отщепляются от твердого носителя, образуется растворимая смесь. В таком растворе можно найти миллионы различных соединений. Когда был разработан этот синтетический метод, сначала казалось невозможным идентифицировать молекулы и найти молекулы с полезными свойствами. Однако для решения этой проблемы были разработаны стратегии определения полезных компонентов. Все эти стратегии основаны на синтезе и тестировании частичных библиотек. Самая ранняя итеративная стратегия описана в вышеупомянутом документе Furka, нотариально заверенном в 1982 и. [2] Метод был позже независимо опубликован Erb et al. под названием «Рекурсивная деконволюция» [27]

Рекурсивная деконволюция. Синие, желтые и красные кружки: аминокислоты, зеленый кружок: твердая подложка.

Рекурсивная деконволюция [ править ]

Методика сделана понятной по рисунку. Пептидная библиотека из 27 членов синтезируется из трех аминокислот. После первого (A) и второго (B) циклов образцы были отложены перед их смешиванием. Продукты третьего цикла (C) перед смешиванием расщепляют, затем проверяют на активность. Предположим, что группа, помеченная знаком +, активна. Все члены имеют красную аминокислоту в последней позиции связывания (CP). Следовательно, активный член также имеет красную аминокислоту на последней CP. Затем красная аминокислота соединяется с тремя образцами, отложенными после второго цикла (B), чтобы получить образцы D. После расщепления образуются три образца E. Если после тестирования образец, отмеченный знаком +, является активным, это показывает, что синяя аминокислота занимает вторую CP в активном компоненте.Затем к трем образцам A сначала присоединяется синяя, затем красная аминокислота (F), затем снова тестируется после расщепления (G). Если компонент + оказывается активным, последовательность активного компонента определяется и отображается в H.

Позиционное сканирование [ править ]

Позиционное сканирование было независимо введено Furka et al. [28] и Pinilla et al. [29]Метод основан на синтезе и тестировании серии подбиблиотек. в которой определенное положение в последовательности занято одной и той же аминокислотой. На рисунке показаны девять подбиблиотек (B1-D3) полной библиотеки пептидных тримеров (A), состоящей из трех аминокислот. В подбиблиотках есть позиция, которую во всех компонентах занимает одна и та же аминокислота. При синтезе подбиблиотеки носитель не разделяется, и только одна аминокислота связывается со всем образцом. В результате одно положение действительно занято одной и той же аминокислотой во всех компонентах. Например, в подбиблиотеке B2 позиция 2 занята «желтой» аминокислотой во всех девяти компонентах. Если в скрининговом тесте эта подбиблиотека дает положительный ответ, это означает, что позиция 2 в активном пептиде также занята «желтой» аминокислотой.Аминокислотная последовательность может быть определена путем тестирования всех девяти (или иногда меньше) подбиблиотек.

Позиционное сканирование. Библиотека полных тримеров пептидов, состоящая из 3 аминокислот и ее 9 подбиблиотек. В первом ряду показаны положения сцепки.
Полная библиотека из 27 трипептидов и три библиотеки пропусков. Цветные кружки - это аминокислоты

Пропущенные библиотеки [ править ]

В библиотеках пропусков [30] [31] определенная аминокислота отсутствует во всех пептидах смеси. На рисунке показана полная библиотека и три библиотеки пропусков. Вверху показаны пропущенные аминокислоты. Если библиотека пропусков дает отрицательный результат, значит пропущенная аминокислота присутствует в активном компоненте.

Деконволюция привязанных комбинаторных библиотек [ править ]

Если пептиды не отщепляются от твердой подложки, мы имеем дело со смесью гранул, каждая гранула содержит один пептид. Смит и его коллеги [32] ранее показали, что пептиды можно тестировать и в связанной форме. Этот подход также использовался при скрининге пептидных библиотек. Библиотеку связанных пептидов тестировали с растворенным целевым белком. Гранулы, к которым был прикреплен белок, были извлечены, белок удален из гранулы, затем связанный пептид идентифицирован путем секвенирования. Несколько иного подхода придерживались Тейлор и Моркен. [33]Они использовали инфракрасную термографию для идентификации катализаторов в библиотеках, не связанных с пептидами. Метод основан на тепле, которое выделяется в шариках, содержащих катализатор, при погружении связанной библиотеки в раствор подложки. Когда шарики исследуются под инфракрасным микроскопом, шарики, содержащие катализатор, выглядят как яркие пятна и их можно различить.

Кодированные комбинаторные библиотеки [ править ]

Если мы имеем дело с библиотекой непептидных органических библиотек, не так просто определить идентичность содержимого гранулы, как в случае пептидной. Чтобы обойти эту трудность, были разработаны методы прикрепления к шарикам, параллельно с синтезом библиотеки, молекул, которые кодируют структуру соединения, образованного в шарике. Олмайер и его коллеги опубликовали метод бинарного кодирования [34]. Они использовали смеси из 18 меченых молекул, которые после отщепления их от гранул можно было идентифицировать с помощью газовой хроматографии с захватом электронов. Саркар и др. описали хиральные олигомеры пентеновых амидов (COPA), которые можно использовать для создания массово кодируемых библиотек OBOC. [35] Керр и др. представил инновационный метод кодирования [36]К шарикам прикрепляли ортогонально защищенный съемный бифункциональный линкер. Один конец линкера использовали для присоединения неприродных строительных блоков библиотеки, в то время как с другим концом были связаны триплеты кодирующих аминокислот. Строительными блоками были неприродные аминокислоты, и последовательность их кодирующих триплетов аминокислот может быть определена деградацией Эдмана. Важным аспектом этого типа кодирования была возможность отщепить от бусинок членов библиотеки вместе с прикрепленными к ним тегами кодирования, формируя растворимую библиотеку. Такой же подход использовали Nikolajev et al. для кодирования пептидами. [37] В 1992 году Бреннер и Лернер представили последовательности ДНК для кодирования бусинок твердой подложки, что оказалось наиболее успешным методом кодирования. [38] Нильсен, Бреннер и Янда также использовали подход Керра для реализации кодирования ДНК [39]В последнее время произошли важные достижения в области секвенирования ДНК. Методы следующего поколения позволяют параллельно секвенировать большое количество образцов, что очень важно при скрининге библиотек, кодируемых ДНК. Было еще одно нововведение, которое способствовало успеху кодирования ДНК. В 2000 году Хэлпин и Харбери отказались от твердой основы в синтезе комбинаторных библиотек, кодируемых методом сплит-микса, и заменили ее кодирующими олигомерами ДНК. При твердофазном расщеплении и объединенном синтезе количество компонентов библиотек не может превышать количество гранул носителя. Благодаря новому подходу авторов это ограничение было полностью снято и позволило получать новые соединения практически в неограниченном количестве. [40]Датская компания Nuevolution, например, синтезировала кодированную ДНК библиотеку, содержащую 40 триллионов! компоненты [41] ДНК-кодированные библиотеки растворимы, что позволяет применять эффективное аффинное связывание при скрининге. Некоторые авторы применяют DEL для акромима комбинаторных библиотек, кодируемых ДНК, другие используют DECL. Последнее кажется лучше, поскольку в этом названии четко выражается комбинаторный характер этих библиотек. В первое десятилетие нынешнего тысячелетия были введены и описаны несколько типов комбинаторных библиотек, кодируемых ДНК. Эти библиотеки очень успешно применяются в исследованиях лекарственных средств.

  • ДНК-шаблонный синтез комбинаторных библиотек, описанный в 2001 г. Gartner et al. [42]
  • Комбинаторные библиотеки, кодируемые двойной фармакофорной ДНК, изобретенные в 2004 году Mlecco et al. [43]
  • Маршрутизация с кодировкой последовательностей, опубликованная Harbury Halpin и Harbury в 2004 г. [44]
  • Комбинаторные библиотеки, кодируемые одной фармакофорной ДНК, представленные в 2008 году Manocci et al. [45]
  • Кодированные ДНК комбинаторные библиотеки, сформированные с использованием реактора в масштабе йоктолитров, опубликованные Hansen et al. в 2009 году [46]

Подробности об их синтезе и применении можно найти на странице ДНК-кодированной химической библиотеки . Растворимые комбинаторные библиотеки, кодируемые ДНК, также имеют недостатки. Во-первых, полностью теряется преимущество использования прочной опоры. Кроме того, полиионный характер цепей, кодирующих ДНК, ограничивает использование неводных растворителей в синтезе. По этой причине многие лаборатории предпочитают разрабатывать ДНК-совместимые реакции для использования в синтезе DECL. Многие из доступных уже описаны [47] [48] [49]

Материаловедение [ править ]

Материаловедение применило методы комбинаторной химии для открытия новых материалов. Эта работа была основана PG Schultz et al. в середине девяностых годов [50] в контексте люминесцентных материалов, полученных совместным осаждением элементов на кремниевой подложке. Его работе предшествовал JJ Hanak в 1970 году [51], но компьютерные и робототехнические инструменты не были доступны для распространения метода в то время. Работа была продолжена несколькими академическими группами [52] [53] [54] [55], а также компаниями с крупными программами исследований и разработок ( Symyx Technologies , GE , Dow Chemicalтак далее.). Этот метод широко используется для катализа, [56] покрытий, [57] электроники, [58] и многих других областей. [59] Применение соответствующих инструментов информатики критически важно для обработки, администрирования и хранения огромных объемов производимых данных. [60] Новые типы методов Планирования экспериментов также были разработаны для эффективного решения больших экспериментальных площадей, с которыми можно справиться с помощью комбинаторных методов. [61]

Библиотеки, ориентированные на разнообразие [ править ]

Несмотря на то, что комбинаторная химия была неотъемлемой частью раннего открытия лекарств на протяжении более двух десятилетий, до сих пор только одно химическое соединение, синтезированное de novo комбинаторной химией, было одобрено для клинического использования FDA ( сорафениб , ингибитор мультикиназы, показанный для запущенного рака почек) . [62] Анализ низкой успешности подхода был предложен в связи с довольно ограниченным химическим пространством, покрытым продуктами комбинаторной химии. [63] При сравнении свойств соединений в библиотеках комбинаторной химии со свойствами одобренных лекарств и природных продуктов, Фехер и Шмидт [63] отметили, что библиотеки комбинаторной химии особенно страдают от отсутствияхиральность , а также жесткость структуры широко рассматриваются как свойства, подобные лекарственным средствам. Несмотря на то, что открытие лекарств из натуральных продуктов , вероятно, не было самой модной тенденцией в фармацевтической промышленности в последнее время, [ цитата необходима ] большая часть новых химических соединений все еще является соединениями природного происхождения, [ цитата необходима ] и, таким образом, это было предположил, что эффективность комбинаторной химии можно повысить за счет увеличения химического разнообразия библиотек для скрининга. [64]Поскольку хиральность и жесткость являются двумя наиболее важными характеристиками, отличающими одобренные лекарства и натуральные продукты от соединений в библиотеках комбинаторной химии, эти две проблемы подчеркиваются в так называемых библиотеках, ориентированных на разнообразие, то есть коллекциях соединений, которые нацелены на охват химического пространства, а не просто огромное количество соединений. [ необходима цитата ]

Подкласс патентной классификации [ править ]

В 8-м издании Международной патентной классификации (МПК), вступившей в силу 1 января 2006 г., был создан специальный подкласс для патентных заявок и патентов, относящихся к изобретениям в области комбинаторной химии: «C40B».

См. Также [ править ]

  • Комбинаторика
  • Хеминформатика
  • Комбинаторная биология
  • Открытие наркотиков
  • Динамическая комбинаторная химия
  • Скрининг с высокой пропускной способностью
  • Математическая химия
  • Молекулярное моделирование

Ссылки [ править ]

  1. ^ Pottel, J .; Муассье, Н. (2017). «Настраиваемое создание синтетически доступных локальных химических подпространств». J. Chem. Инф. Модель . 57 (3): 454–467. DOI : 10.1021 / acs.jcim.6b00648 . PMID  28234470 .
  2. ^ а б в Фурка Á. Tanulmány, gyógyászatilag hasznosítható peptidek szisztematikus felkutatásának lehetőségéről (и исследование возможности систематического поиска фармацевтически полезных пептидов https://mersz.hu/mod/object.php?objazon27200_fud4_fudd_fud_fud_fud4202_fudd2
  3. ^ Фурка Á (2002). Комбинаторная химия 20 лет на… Drug DiscovToday 7; 1-4. https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)00001-6
  4. ^ «КОМБИНАТОРНАЯ ХИМИЯ: ОБЗОР» . Июль 2013 г. doi : 10.13040 / IJPSR.0975-8232.4 (7) .2502-16 . Проверено 21 июня 2020 года .
  5. ^ Лесни, Марк С. (2002). «Конструирование комбинаторов: химия в разработке лекарств» . Проверено 19 октября 2018 года .
  6. ^ Джеффри В. Нунан и др. "Развитие параллельного синтеза библиотеки фаз раствора посредством эффективных методов очистки, количественного определения и характеристики" Журнал автоматизации лабораторий, 48 (1992) 3789 .
  7. ^ Е.В.Гордеева и др. «Программа КОМПАС - оригинальный полуэмпирический подход к компьютерному синтезу» Tetrahedron, 48 (1992) 3789 .
  8. ^ Фурка А, Sebestyén Ж, Asgedom М, Dibo Г. Корнукопия пептидов путем синтеза. В основных моментах современной биохимии, Труды 14-го Международного конгресса по биохимии. VSP.Utrecht.1988; 5; п. 47.
  9. ^ Á. Фурка, Ф. Себастьен, М. Асгедом, Г. Дибо, Общий метод быстрого синтеза многокомпонентных пептидных смесей. Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 487-493.
  10. ^ Merrifield RB , 1963J. Am. Chem. Soc. 85, 2149.
  11. ^ Скотт, J .; Смит, Г. (27 июля 1990 г.). «Поиск пептидных лигандов с помощью библиотеки эпитопов». Наука . Американская ассоциация развития науки (AAAS). 249 (4967): 386–390. DOI : 10.1126 / science.1696028 . ISSN 0036-8075 . PMID 1696028 .  
  12. ^ Cwirla, SE; Питерс, Э.А.; Барретт, RW; Дауэр, WJ (1990-08-01). «Пептиды на фаге: обширная библиотека пептидов для идентификации лигандов» . Труды Национальной академии наук . 87 (16): 6378–6382. DOI : 10.1073 / pnas.87.16.6378 . ISSN 0027-8424 . PMC 54537 . PMID 2201029 .    
  13. ↑ JJ Devlin, LC Panganiban и PE Devlin Science 1990, 249, 404.
  14. ^ Фодор С.П., Рид Дж. Л., Пиррунг М. К., Страйер Л., Лу А. Т., Солас Д., 1991. Светонаправленный, пространственно-адресный параллельный химический синтез. Science 251, 767-73.
  15. ^ HM Geysen, RH Meloen, SJ Barteling Proc. Natl. Акад. Sci. США 1984, 81, 3998.
  16. ^ EJ Moran, S. Sarshar, JF Cargill, M. Shahbaz, A Lio, AMM Mjalli, RW Armstrong J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10787.
  17. ^ KC Nicolaou, X –Y. Сяо, З. Парандуш, А. Сеней, депутат Нова Ангью. Chem. Int. Эд. Англ. 1995, 36, 2289.
  18. ^ Á. Furka, JW Christensen, E. Healy, HR Tanner, H. Saneii J. Comb. Chem. 2000, 2, 220.
  19. ^ Бут, Р. Джон; Ходжес, Джон К. (1999–2001). «Стратегии реагентов на твердой основе для быстрой очистки продуктов комбинаторного синтеза». Счета химических исследований . 32 (1): 18–26. DOI : 10.1021 / ar970311n . ISSN 0001-4842 . 
  20. ^ Армстронг, Роберт В .; Расчески, Эндрю П .; Tempest, Paul A .; Браун, С. Дэвид; Китинг, Томас А. (1996–2001). "Стратегии многокомпонентной конденсации для комбинаторного библиотечного синтеза". Счета химических исследований . 29 (3): 123–131. DOI : 10.1021 / ar9502083 . ISSN 0001-4842 . S2CID 95815562 .  
  21. ^ Тем не менее, В. Кларк (1996–2001). «Открытие последовательного селективного связывания пептидов синтетическими рецепторами с использованием кодированных комбинаторных библиотек». Счета химических исследований . 29 (3): 155–163. DOI : 10.1021 / ar950166i . ISSN 0001-4842 . 
  22. ^ ДеВитт, Шейла Хоббс; Чарник, Энтони В. (1996–2001). «Комбинаторный органический синтез с использованием метода DIVERSOMER Парка-Дэвиса». Счета химических исследований . 29 (3): 114–122. DOI : 10.1021 / ar950209v . ISSN 0001-4842 . 
  23. ^ Швабахер, Алан В .; Шэнь, Исин; Джонсон, Кристофер В. (1999–2009). «Комбинаторная химия с преобразованием Фурье». Журнал Американского химического общества . 121 (37): 8669–8670. DOI : 10.1021 / ja991452i . ISSN 0002-7863 . 
  24. ^ Эллман, Джонатан А. (1996-2001). «Дизайн, синтез и оценка библиотек малых молекул». Счета химических исследований . 29 (3): 132–143. DOI : 10.1021 / ar950190w . ISSN 0001-4842 . 
  25. ^ а б Гордон, Е.М. Галоп, Массачусетс; Патель, Д.В. (1996–2001). "Стратегия и тактика комбинаторного органического синтеза. Приложения к открытию лекарств". Счета химических исследований . 29 (3): 144–154. DOI : 10.1021 / ar950170u . ISSN 0001-4842 . 
  26. ^ А. Фурка Состав суббиблиотек пептидных библиотек. Возможное применение в скрининге. Исследования по разработке лекарств 33, 90-97 (1994).
  27. ^ Erb E, Janda KD, Brenner S (1994) Рекурсивная деконволюция комбинаторных химических библиотек Proc. Natl Acad Sci.USA 91; 11422-11426.
  28. ^ Фурка Á, Sebestyén F, WC 93/24517, 1993.
  29. ^ Pinilla C, Appel JR, Blanc P, Houghten RA (1993) Быстрая идентификация пептидных лигандов с высокой аффинностью с использованием комбинаторных библиотек синтетических пептидов с позиционным сканированием. BioTechniques 13 (6); 901-5.
  30. ↑ Carell TE, Winter A, Rebek Jr. (1994) Новая процедура синтеза библиотек, содержащих малые органические молекулы, Angew Chem Int Ed Engl 33; 2059-2061.
  31. ^ Câmpian E, Peterson M, Saneii HH, Furka Á, (1998) Деконволюция с помощью библиотек пропусков, Bioorg и [Med Chem Letters 8; 2357-2362.
  32. ^ JA Smith JGR Hurrel, SJ Leach Новый метод определения антигенных детерминант: синтез пептидов и радиоиммуноанализ с использованием одного и того же твердого носителя. Иммунохимия 1977, 14, 565.
  33. ^ SJ Taylor, JP Morken Термографический выбор эффективных катализаторов из кодированной полимерной библиотеки 1998, 280, 267.
  34. ^ Ohlmeyer MHJ, Swanson RN, Dillard LW, Reader JC, Asouline G, Kobayashi R, Wigler M, Still WC (1993) Комплексные синтетические химические библиотеки, проиндексированные с помощью молекулярных тегов, Proc Natl Acad Sci USA 90; 10922-10926.
  35. ^ Sarkar M, Pascal BD, Steckler C, Aquino C., Micalizio GC, Kodadek T, Chalmers MJ (1993) Декодирование комбинаторных библиотек с разделением и пулом с помощью тандемной масс-спектрометрии с диссоциацией электронного переноса, J Am Soc Mass Spectrom 24 (7): 1026 -36.
  36. ^ Kerr JM, Banville SC, Zuckermann RN (1993) Библиотеки кодированных комбинаторных пептидов, содержащие неприродные аминокислоты, J Am Chem. Soc 115; 2529-2531.
  37. ^ Николаев В., Стирандова А., Крчнак В., Селигманн Б., Лам К.С., Салмон С.Е., Лебл М. (1993) Пептидное кодирование для определения структуры несеквенируемых полимеров в библиотеках, синтезированных и испытанных на твердофазных носителях, Pept Res. 6 (3): 161-70.
  38. ^ Бреннер S, Лернер RA. (1992) Кодированная комбинаторная химия. Proc Natl Acad Sci USA 89; 5381–5383.
  39. Перейти ↑ Nielsen J, Brenner S, Janda KD. (1993) Синтетические методы реализации закодированной комбинаторной химии. Журнал Американского химического общества, 115 (21); 9812–9813.
  40. ^ Харбери Д.Р., Халпин Д.Р. (2000) WO 00/23458.
  41. ^ Б. Хэлфорд. Как библиотеки с кодировкой ДНК революционизируют открытие лекарств. C&EN 2017, 95, выпуск 25.
  42. ^ Gartner ZJ, Tse BN, Grubina RB, Doyon JB, Snyder TM, Liu DR (2004) ДНК-шаблонный органический синтез и выбор библиотеки макроциклов, Science 305; 1601-1605.
  43. ^ Melkko S, Scheuermann J, Dumelin CE, Neri D (2004) Закодированные самосборные химические библиотеки Nat Biotechnol 22; 568-574.
  44. ^ Halpin DR, Harbury PB (2004) Отображение ДНК I. Последовательная маршрутизация популяций ДНК, PLoS Biology 2; 1015-102.
  45. ^ Mannocci L, Zhang Y, Scheuermann J, Leimbacher M, De Bellis G, Rizzi E, Dumelin C, Melkko S и Neri N (2008). Высокопроизводительное секвенирование позволяет идентифицировать связывающие молекулы, выделенные из кодируемых ДНК химических библиотек, Proc Natl Acad Sci USA 105; 17670–17675.
  46. ^ Хансен MH, Blakskjær Р, Петерсен ЛК, Хансен ТД, Højfeldt JW, Gothelf К.В., HansenNJV (2009) Yoctoliter-Шкала ДНК Реактор для низкомолекулярных Evolution (2009) J Am Chem Soc 131; 1322-1327.
  47. ↑ Luk KC, Satz AL (2014) DNA-Compatible Chemistry in: Goodnow Jr. RA Editor A Handbook for DNA-Encoded Chemistry: Theory and Applications for Exploring Chemical Space and Drug Discovery, Wiley, pp 67-98.
  48. ^ Satz AL, Cai J, Chen Y, §, Goodnow R, Felix Gruber F, Kowalczyk A, Petersen A, Naderi-Oboodi G, Orzechowski L, Strebel Q (2015) Совместимый с ДНК многоступенчатый синтез и приложения к библиотекам, кодируемым ДНК Bioconjugate Chem 26; 1623−1632.
  49. ^ Li Y, Gabriele E, Samain F, Favalli N, Sladojevich F, Scheuermann J, Neri D (2016) Оптимизированные условия реакции для образования амидных связей в ДНК-кодируемых комбинаторных библиотеках, ACS Comb Sci 18 (8); 438–443.
  50. ^ X. -D. Xiang et al. "Комбинаторный подход к открытию материалов" Наука 268 (1995) 1738
  51. ^ JJ Hanak, J. Mater. Sci, 1970, 5, 964-971.
  52. ^ Комбинаторные методы разработки сенсорных материалов, Springer, 2009. ISBN 978-0-387-73712-6 
  53. ^ В. М. Мирский, В. Куликов, К. Хао, О. С. Вольфбайс. Многопараметрическая высокопроизводительная характеристика комбинаторных химических микрочипов хемочувствительных полимеров. Macromolec. Рэп. Comm., 2004, 25, 253-258
  54. ^ Х. Койнума и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науки. Technol. Adv. Mater. 1 (2000) 1 скачать бесплатно
  55. ^ Андрей Ионут Мардаре и др. «Комбинаторное твердотельное материаловедение и технология» Науки. Technol. Adv. Mater. 9 (2008) 035009 скачать бесплатно
  56. ^ Прикладной катализ A, том 254, выпуск 1, страницы 1-170 (10 ноября 2003 г.)
  57. ^ JN Cawse et. др., Progress in Organic Coatings, Volume 47, Issue 2, August 2003, Pages 128-135.
  58. ^ Комбинаторные методы для высокопроизводительного материаловедения, MRS Proceedings Volume 1024E, осень 2007 г.
  59. ^ Комбинаторные методы и методы искусственного интеллекта в материаловедении II, MRS Proceedings Volume 804, Fall 2004
  60. ^ QSAR и комбинаторная наука, 24, номер 1 (февраль 2005 г.)
  61. ^ JN Cawse, Ed., Экспериментальный дизайн для комбинаторной и высокой пропускной способности развития материалов , John Wiley и Sons, 2002.
  62. ^ Д. Ньюман и Г. Крэгг "Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет" J Nat Prod 70 (2007) 461
  63. ^ a b М. Фехер и Дж. М. Шмидт "Распределение свойств: различия между лекарствами, натуральными продуктами и молекулами из комбинаторной химии" J. Chem. Инф. Comput. Наук, 43 (2003) 218
  64. ^ Су QB, Билер А.Б., Лобковский Э., Порко Дж. А., Панек Дж. С. «Стереохимическое разнообразие посредством циклодимеризации: синтез поликетидоподобных макродиолидов». Org Lett 2003, 5: 2149-2152.

Внешние ссылки [ править ]

  • Английская версия документа 1982 г.
  • «Скрытая сторона истории комбинаторной химии»
  • «Глоссарий терминов, используемых в комбинаторной химии» ИЮПАК
  • ACS Combinatorial Science (ранее Журнал комбинаторной химии )
  • Обзор комбинаторной химии
  • Молекулярное разнообразие
  • Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг
  • Комбинаторная химия: онлайн-журнал
  • SmiLib - бесплатное программное обеспечение с открытым исходным кодом для комбинаторного перечисления библиотек
  • GLARE - бесплатное программное обеспечение с открытым исходным кодом для проектирования комбинаторных библиотек.