Циклин - это семейство белков, которые контролируют продвижение клетки по клеточному циклу путем активации ферментов циклинзависимой киназы (CDK) или группы ферментов, необходимых для синтеза клеточного цикла . [1]
Этимология [ править ]
Циклины были впервые обнаружены Р. Тимоти Хантом в 1982 году при изучении клеточного цикла морских ежей. [2] [3]
В интервью для "Life Scientific" (вышедшее в эфир 13.12.2011), организованном Джимом Аль-Халили , Р. Тимоти Хант объяснил, что название "велосипед" первоначально было названо в честь его увлечения ездой на велосипеде. Его важность в клеточном цикле стала очевидной только после присвоения названия. Как и следовало ожидать, название прижилось. [4] Р. Тимоти Хант : «Кстати, название циклин, которое я придумал, на самом деле было шуткой, потому что в то время я очень любил ездить на велосипеде, но они приходили и уходили в камере ...» [4]
Функция [ править ]
Первоначально циклины были названы потому, что их концентрация циклически изменяется в течение клеточного цикла. (Обратите внимание, что циклины теперь классифицируются в соответствии с их консервативной структурой циклинового бокса, и не все эти циклины меняют уровень в течение клеточного цикла. [5] ) Колебания циклинов, а именно колебания в экспрессии гена циклина и разрушение убиквитином. опосредованный протеасомным путем, индуцирует колебания активности Cdk, чтобы управлять клеточным циклом. Циклин образует комплекс с Cdk, который начинает активироваться, но для полной активации также требуется фосфорилирование. Образование комплекса приводит к активации активного сайта Cdk.. Сами циклины не обладают ферментативной активностью, но имеют сайты связывания для некоторых субстратов и нацелены на Cdk в определенные субклеточные местоположения. [5]
Циклины, когда они связаны с зависимыми киназами , такими как белок p34 / cdc2 / cdk1 , образуют фактор, способствующий созреванию . MPF активируют другие белки посредством фосфорилирования . Эти фосфорилированные белки, в свою очередь, ответственны за определенные события во время деления цикла, такие как образование микротрубочек и ремоделирование хроматина.. Циклины можно разделить на четыре класса в зависимости от их поведения в клеточном цикле соматических клеток позвоночных и дрожжевых клеток: циклины G1, циклины G1 / S, циклины S и циклины M. Это деление полезно, когда речь идет о большинстве клеточных циклов, но оно не универсально, поскольку некоторые циклины выполняют разные функции или время в разных типах клеток.
G1 / S Циклины повышаются в конце G1 и падают в начале S фазы. Комплекс Cdk-G1 / S cyclin начинает индуцировать начальные процессы репликации ДНК, в первую очередь за счет блокирования систем, которые предотвращают активность Cdk в S-фазе в G1. Циклины также способствуют другим действиям по продвижению клеточного цикла, таким как удвоение центросом у позвоночных или тело полюса веретена у дрожжей. Повышение количества циклинов G1 / S сопровождается увеличением количества циклинов S.
Циклины G1 не ведут себя, как другие циклины, в том смысле, что их концентрации увеличиваются постепенно (без колебаний) на протяжении клеточного цикла в зависимости от роста клеток и внешних регулирующих рост сигналов. Присутствие G-циклинов координирует рост клеток с вступлением в новый клеточный цикл.
S-циклины связываются с Cdk, и этот комплекс непосредственно индуцирует репликацию ДНК. Уровни S-циклинов остаются высокими не только на протяжении S-фазы, но и в течение G2 и ранних митозов, а также способствуют ранним событиям в митозе.
Концентрации М-циклина повышаются, когда клетка начинает входить в митоз, и пик концентрации приходится на метафазу. Клеточные изменения в клеточном цикле, такие как сборка митотических веретен и выравнивание сестринских хроматид вдоль веретен, индуцируются комплексами M cyclin-Cdk. Разрушение М-циклинов во время метафазы и анафазы, после того, как выполняется контрольная точка сборки веретена, вызывает выход из митоза и цитокинеза. [6] Экспрессия циклинов, обнаруженных иммуноцитохимически в отдельных клетках в зависимости от содержания клеточной ДНК (фаза клеточного цикла), [7] или в отношении инициации и прекращения репликации ДНК во время S-фазы, может быть измерена с помощью проточной цитометрии . [8]
Вирус герпеса саркомы Капоши ( KSHV ) кодирует циклин D-типа (ORF72), который связывает CDK6 и, вероятно, способствует развитию рака, связанного с KSHV. [9]
Структура домена [ править ]
Циклины обычно сильно отличаются друг от друга по первичной структуре или аминокислотной последовательности. Однако все члены семейства циклинов похожи по 100 аминокислотам, составляющим блок циклина. Циклины содержат два домена одинаковой α-складки , первый расположен на N-конце, а второй - на C-конце . Считается, что все циклины содержат аналогичную третичную структуру из двух компактных доменов 5 α-спиралей. Первый из них - это консервативный блок циклинов, вне которого циклины расходятся. Например, аминоконцевые области S и M циклинов содержат короткие мотивы деструктивного бокса, которые нацелены на эти белки для протеолиза в митозе.
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Типы [ править ]
Существует несколько различных циклинов, которые активны в разных частях клеточного цикла и заставляют Cdk фосфорилировать разные субстраты. Есть также несколько "сиротских" циклинов, для которых не был идентифицирован партнер Cdk. Например, циклин F является орфанным циклином, который необходим для перехода G 2 / M. [12] [13] Исследование C. elegans выявило специфическую роль митотических циклинов. [14] [15]Примечательно, что недавние исследования показали, что циклин A создает клеточную среду, которая способствует отсоединению микротрубочек от кинетохор в прометафазе, чтобы гарантировать эффективную коррекцию ошибок и достоверную сегрегацию хромосом. Клетки должны точно разделять свои хромосомы, событие, которое зависит от двунаправленного прикрепления хромосом к микротрубочкам веретена через специализированные структуры, называемые кинетохорами. На ранних фазах деления существует множество ошибок в том, как кинетохоры связываются с микротрубочками веретена. Нестабильные прикрепления способствуют исправлению ошибок, вызывая постоянное отсоединение, перестройку и повторное прикрепление микротрубочек от кинетохор в клетках, когда они пытаются найти правильное прикрепление. Белок циклин А управляет этим процессом, поддерживая его до тех пор, пока ошибки не будут устранены. В нормальных клеткахПостоянная экспрессия циклина А препятствует стабилизации микротрубочек, связанных с кинетохорами, даже в клетках с выровненными хромосомами. По мере снижения уровня циклина А прикрепления микротрубочек становятся стабильными, что позволяет правильно разделить хромосомы по мере продолжения деления клеток. Напротив, в клетках с дефицитом циклина А прикрепление микротрубочек преждевременно стабилизируется. Следовательно, эти клетки могут не исправлять ошибки, что приводит к более высокому уровню неправильной сегрегации хромосом.Следовательно, эти клетки могут не исправлять ошибки, что приводит к более высокому уровню неправильной сегрегации хромосом.Следовательно, эти клетки могут не исправлять ошибки, что приводит к более высокому уровню неправильной сегрегации хромосом.[16]
Основные группы [ править ]
Выделяют две основные группы циклинов:
- Циклины G 1 / S - необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G 1 / S ,
- Циклин A / CDK2 - активен в S фазе.
- Циклин D / CDK4 , циклин D / CDK6 и циклин E / CDK2 - регулирует переход от G 1 к S-фазе.
- Циклины G 2 / M - необходимы для контроля клеточного цикла при переходе G 2 / M ( митоз ). Циклины G 2 / M постоянно накапливаются во время G 2 и внезапно разрушаются, когда клетки выходят из митоза (в конце M-фазы ).
- Циклин B / CDK1 - регулирует переход от фазы G 2 к фазе M.
Подтипы [ править ]
Конкретные подтипы циклинов вместе с соответствующими CDK (в скобках):
| Разновидность | G1 | G1 / S | S | M |
|---|---|---|---|---|
| С. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| С. Помбе | Puc1? ( Cdc2 ) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | циклин D (Cdk4) | циклин E (Cdk2) | циклин E, A (Cdk2,1) | циклин A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | либо неизвестно, либо отсутствует | циклин E (Cdk2) | циклин E, A (Cdk2,1) | циклин A, B, B3 (Cdk1) |
| Х. сапиенс | циклин D 1,2,3 ( Cdk4 , Cdk6 ) | циклин E ( Cdk2 ) | циклин А ( Cdk2 , Cdk1 ) | циклин B ( Cdk1 ) |
| семья | члены |
|---|---|
| А | CCNA1 , CCNA2 |
| B | CCNB1 , CCNB2 , CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1 , CCND2 , CCND3 |
| E | CCNE1 , CCNE2 |
| F | CCNF |
| грамм | CCNG1 , CCNG2 |
| ЧАС | CCNH |
| я | CCNI , CCNI2 |
| J | CCNJ , CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1 , CCNL2 |
| О | CCNO |
| п | CCNP |
| Т | CCNT1 , CCNT2 |
| Y | CCNY , CCNYL1 , CCNYL2 , CCNYL3 |
Другие белки, содержащие этот домен [ править ]
Кроме того, следующий белок человека содержит домен циклина:
CNTD1
История [ править ]
Лиланд Х. Хартвелл , Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2001 года за открытие циклина и циклин-зависимой киназы. [17]
Ссылки [ править ]
- ^ Galderisi U, Джори FP, Джордано A (август 2003). «Регуляция клеточного цикла и нейронная дифференцировка» . Онкоген . 22 (33): 5208–19. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206558 . PMID 12910258 .
- ↑ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (июнь 1983 г.). «Циклин: белок, определяемый материнской мРНК в яйцах морского ежа, который разрушается при каждом делении расщепления» . Cell . 33 (2): 389–96. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90420-8 . PMID 6134587 .
- ^ «Тим Хант - Биографический» . NobelPrize.org .
- ^ a b "Жизнь научная" . Радио BBC 4 . BBC . Проверено 13 декабря 2011 года .
- ^ а б Морган D (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-920610-0.
- Перейти ↑ Clute P, Pines J (июнь 1999). «Временной и пространственный контроль деструкции циклина B1 в метафазе». Природа клеточной биологии . 1 (2): 82–7. DOI : 10,1038 / 10049 . PMID 10559878 . S2CID 21441201 .
- ^ Darzynkiewicz Z, Гонг - J, G Хуан, Ardelt В, Traganos F (сентябрь 1996 г.). «Цитометрия циклиновых белков» . Цитометрия . 25 (1): 1–13. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-0320 (19960901) 25: 1 <1 :: AID-CYTO1> 3.0.CO; 2-N . PMID 8875049 .
- ^ Darzynkiewicz Z, Чжао H, Чжан S, Ли MY, Ли EY, Zhang Z (май 2015). «Инициирование и прекращение репликации ДНК во время фазы S в отношении циклинов D1, E и A, p21WAF1, Cdt1 и субъединицы p12 ДНК-полимеразы δ, выявленных в индивидуальных клетках с помощью цитометрии» . Oncotarget . 6 (14): 11735–50. DOI : 10.18632 / oncotarget.4149 . PMC 4494901 . PMID 26059433 .
- ↑ Chang Y, Moore PS, Talbot SJ, Boshoff CH, Zarkowska T, Godden-Kent, Paterson H, Weiss RA, Mittnacht S (август 1996). «Циклин, кодируемый вирусом герпеса KS». Природа . 382 (6590): 410. Bibcode : 1996Natur.382..410C . DOI : 10.1038 / 382410a0 . PMID 8684480 . S2CID 5118433 .
- ↑ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Garman EF, Wakatsuki S, Mitchell E, Rasmussen B, Hunt T, Johnson LN (ноябрь 1995 г.). «Кристаллическая структура циклина А». Структура . 3 (11): 1235–47. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00259-3 . PMID 8591034 .
- ^ Дэвис Т., Tunnah Р, Мейер л, Марко D, G Eisenbrand, Эндикот JA, Благородный ME (май 2001 г.). «Связывание ингибитора с активным и неактивным CDK2: кристаллическая структура CDK2-циклина A / индирубин-5-сульфоната». Структура . 9 (5): 389–97. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (01) 00598-6 . PMID 11377199 .
- ↑ Fung TK, Poon RY (июнь 2005 г.). «Американские горки с митотическими циклинами». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 16 (3): 335–42. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2005.02.014 . PMID 15840442 .
- Перейти ↑ Karp G (2007). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты . Нью-Йорк: Вили. С. 148, 165–170 и 624–664. ISBN 978-0-470-04217-5.
- ↑ van der Voet M, Lorson MA, Srinivasan DG, Bennett KL, van den Heuvel S (декабрь 2009 г.). «Митотические циклины C. elegans имеют различные, а также перекрывающиеся функции в сегрегации хромосом» . Клеточный цикл . 8 (24): 4091–102. DOI : 10.4161 / cc.8.24.10171 . PMC 3614003 . PMID 19829076 .
- ^ Рахман М., Kipreos ET (январь 2010). «Выявлены специфические роли митотических циклинов» . Клеточный цикл . 9 (1): 22–3. DOI : 10.4161 / cc.9.1.10735 . PMID 20016257 .
- Перейти ↑ Baumann K (ноябрь 2013 г.). «Клеточный цикл: коррекции циклина А». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 14 (11): 692. DOI : 10.1038 / nrm3680 . PMID 24064541 . S2CID 34397179 .
- ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 2001" . Нобелевский фонд . Проверено 15 марта 2009 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Кригер М., Скотт М.П., Мацудаира П.Т., Лодиш Х.Ф., Дарнелл Дж. Э., Зипурски Л., Кайзер С., Берк А. (2004). Молекулярная клеточная биология (Пятое изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and CO. ISBN 0-7167-4366-3.
Внешние ссылки [ править ]
- Ресурсный мотив Eukaryotic Linear Motif, класс LIG_CYCLIN_1
