Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Повреждение ДНК сильно отличается от мутации , хотя оба типа ошибок в ДНК . Повреждение ДНК - это аномальная химическая структура ДНК, а мутация - это изменение последовательности стандартных пар оснований. Повреждения ДНК вызывают изменения в структуре генетического материала и препятствуют правильному функционированию механизма репликации. [1]

Повреждение ДНК и мутация имеют разные биологические последствия. Хотя большинство повреждений ДНК могут подвергнуться восстановлению ДНК , такое восстановление не является эффективным на 100%. Нереставрированные повреждения ДНК накапливаются в нереплицирующихся клетках, таких как клетки мозга или мышц взрослых млекопитающих, и могут вызывать старение. [2] [3] [4] (См. Также теорию старения повреждений ДНК .) В реплицирующихся клетках, таких как клетки, выстилающие толстую кишку, ошибки возникают при репликации прошлых повреждений в матричной цепи ДНК или во время восстановления повреждений ДНК. Эти ошибки могут привести к мутациям или эпигенетическим изменениям. [5] Оба эти типа изменений могут быть воспроизведены и переданы последующим поколениям клеток. Эти изменения могут изменять функцию генов или регуляцию экспрессии генов и, возможно, способствовать прогрессированию рака.

На протяжении клеточного цикла существуют различные контрольные точки, чтобы гарантировать, что клетка находится в хорошем состоянии для перехода к митозу. Три основных контрольных точки - это G1 / s, G2 / m и контрольная точка узла шпинделя, регулирующая прохождение через анафазу. Контрольные точки G1 и G2 включают сканирование на наличие поврежденной ДНК. [6] Во время фазы S клетка более уязвима к повреждению ДНК, чем любая другая часть клеточного цикла. Контрольно-пропускной пункт G2 проверяет поврежденную ДНК и полноту репликации ДНК. Повреждение ДНК - это изменение химической структуры ДНК , такое как разрыв цепи ДНК, отсутствие основания в основной цепи ДНК или химически измененное основание, такое как 8-OHdG.. Повреждение ДНК может происходить естественным путем или через факторы окружающей среды. Ответ на повреждение ДНК (DDR) представляет собой сложный путь передачи сигнала, который распознает, когда ДНК повреждена, и инициирует клеточный ответ на повреждение. [7]

Типы [ править ]

Повреждение ДНК, которое происходит естественным образом, может быть результатом метаболических или гидролитических процессов. Метаболизм высвобождает соединения, которые повреждают ДНК, включая активные формы кислорода , активные формы азота , реактивные карбонильные формы , продукты перекисного окисления липидов и алкилирующие агенты , среди прочего, в то время как гидролиз расщепляет химические связи в ДНК. [8] Естественные окислительные повреждения ДНК возникают не менее 10 000 раз на клетку в день у людей и до 100 000 раз на клетку в день у крыс [9], как описано ниже.

Окислительное повреждение ДНК может привести к появлению более 20 типов измененных оснований [10] [11], а также одноцепочечных разрывов. [12]

Другие типы эндогенных повреждений ДНК, указанные ниже с указанием частоты их возникновения, включают депуринизации , депиримидинизации , двухцепочечные разрывы , O6-метилгуанины и дезаминирование цитозина .

ДНК также может быть повреждена из-за факторов окружающей среды. Агенты окружающей среды, такие как ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение и генотоксичные химические вещества. Вилки репликации могут застопориться из-за поврежденной ДНК, а двухцепочечные разрывы также являются одной из форм повреждения ДНК. [13]

Частоты [ править ]

В приведенном ниже списке показаны некоторые частоты, с которыми ежедневно возникают новые естественные повреждения ДНК из-за эндогенных клеточных процессов.

  • Окислительные повреждения
    • Человека, на ячейку в день
      • 10,000 [9]
        11,500 [14]
        2,800 [15] специфических повреждений 8-oxoGua, 8-oxodG plus 5-HMUra
        2800 [16] специфических повреждений 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
    • Крыс, на клетку в сутки
      • 74 000 [14]
        86 000 [17]
        100 000 [9]
    • Мышей, на ячейку в день
      • 34,000 [15] специфических повреждений 8-oxoGua, 8-oxodG плюс 5-HMUra
        47,000 [18] специфических повреждений oxo8dG в печени мышей
        28,000 [16] специфических повреждений 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra
  • Депуринизация
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
      • От 2 000 до 10 000 [19] [20]
        9 000 [21]
        12 000 [22] 13
        920 [23]
  • Депиримидинации
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
      • 600 [22]
        696 [23]
  • Однонитевые разрывы
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
      • 55 200 [23]
  • Двухниточные разрывы
    • Человеческие клетки, на клеточный цикл
      • 10 [24]
        50 [25]
  • O6-метилгуанины
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
      • 3 120 [23]
  • Дезаминирование цитозина
    • Клетки млекопитающих, на клетку в день
      • 192 [23]

Другим важным эндогенным повреждением ДНК является M1dG , сокращение от (3- (2'-дезокси-бета-D-эритропентофуранозил) пиримидо [1,2-a] -пурин-10 (3H) -он). Выведение с мочой (вероятно, отражает частоту появления) M1dG может быть в 1000 раз ниже, чем у 8-oxodG. [26] Однако более важным показателем может быть стабильный уровень ДНК, отражающий как частоту возникновения, так и скорость восстановления ДНК. Стационарный уровень M1dG выше, чем у 8-oxodG. [27] Это указывает на то, что некоторые повреждения ДНК, возникающие с низкой скоростью, могут быть трудно исправимы и остаются в ДНК на высоком стабильном уровне. И M1dG [28], и 8-oxodG [29] являются мутагенными .

Уровни устойчивого состояния [ править ]

Устойчивые уровни повреждений ДНК представляют собой баланс между формированием и восстановлением. Было охарактеризовано более 100 типов окислительных повреждений ДНК, и 8-oxodG составляет около 5% окислительных повреждений в устойчивом состоянии в ДНК. [18] Helbock et al. [14] подсчитали, что на клетку молодых крыс приходилось 24 000 аддуктов окислительной ДНК в устойчивом состоянии, а у старых крыс - 66 000 аддуктов на клетку. Это отражает накопление повреждений ДНК с возрастом. Накопление повреждений ДНК с возрастом дополнительно описано в теории старения повреждений ДНК .

Свенберг и др. [30] измерили среднее количество выбранных устойчивых эндогенных повреждений ДНК в клетках млекопитающих. Семь наиболее распространенных повреждений, которые они оценили, показаны в таблице 1.

Таблица 1. Устойчивые количества эндогенных повреждений ДНК
Эндогенные пораженияКоличество на ячейку
Abasic сайты30 000
N7- (2-гидроксэтил) гуанин (7HEG)3 000
8-гидроксигуанин2400
7- (2-оксоэтил) гуанин1,500
Аддукты формальдегида960
Акролеин-дезоксигуанин120
Малоновый диальдегид-дезоксигуанин60

Оценивая устойчивые повреждения в определенных тканях крысы, Накамура и Свенберг [31] показали, что количество абазических участков варьируется от примерно 50 000 на клетку в печени, почках и легких до примерно 200 000 на клетку в головном мозге.

Биомолекулярные пути [ править ]

Белки, способствующие эндогенному повреждению ДНК, были идентифицированы в статье 2019 года как белки, вызывающие повреждение ДНК (DDP). [32] Механизмы DDP делятся на 3 группы:

  • увеличение реактивного кислорода трансмембранными переносчиками,
  • потеря хромосом из-за связывания реплисом,
  • торможение репликации факторами транскрипции. [32]

Человеческие гомологи DDP чрезмерно представлены в известных возбудителях рака, а их РНК в опухолях предсказывают тяжелый мутагенез и плохой прогноз. [32]

Ремонт поврежденной ДНК [ править ]

При наличии повреждения ДНК клетка может либо восстановить повреждение, либо вызвать гибель клетки, если повреждение не подлежит восстановлению.

Типы [ править ]

Основная статья: восстановление ДНК

В этой таблице показаны семь основных типов репарации ДНК и один путь устойчивости к повреждениям, поражения, на которые они направлены, и точность восстановления (или толерантность). Для краткого описания шагов восстановления см. Механизмы восстановления ДНК или каждый отдельный путь.

Основные пути репарации ДНК и один механизм толерантности
Путь ремонтаПораженияТочностьRef.
Базовая эксцизионная пластикаисправляет повреждения ДНК от окисления, дезаминирования и алкилирования, а также однонитевые разрывыточный[33] [34]
Эксцизионная репарация нуклеотидовокислительные эндогенные поражения, такие как циклопурин, димеры тимина, индуцированные солнечным светом (димеры циклобутана и фотопродукты пиримидина (6-4) пиримидона)точный[35] [36] [37]
Ремонт, направленный на гомологиюдвухцепочечные разрывы в средней фазе S или фазе G2 клеточного циклаточный[38]
Негомологичное соединение концовдвухцепочечные разрывы, если клетки находятся в фазе G0 . фазы G1 или G2 фазе клеточного цикланесколько неточно[38]
Соединение концов, опосредованное микрогомологией, или соединение альт- концовдвухцепочечные разрывы в S-фазе клеточного циклавсегда неточно[38]
Ремонт несоответствия ДНКнесоответствия замещения оснований и несоответствия вставок-делеций, возникающие во время репликации ДНКточный[39]
Прямой разворот ( MGMT и AlkB )6-O-метилгуанин превращается в гуанин с помощью MGMT , некоторые другие метилированные основания деметилируются с помощью AlkB.точный[40]
Транслезионный синтезПроцесс толерантности к повреждениям ДНК, который позволяет репликационной машине ДНК воспроизводить прошлые повреждения ДНКможет быть неточным[41]

Старение и рак [ править ]

Повреждение ДНК в нереплицирующихся клетках, если не восстанавливать и не накапливать, может привести к старению. Повреждение ДНК в реплицирующихся клетках, если его не восстановить, может привести либо к апоптозу, либо к раку.

На схематической диаграмме показана роль недостаточной репарации ДНК в старении и раке, а также роль апоптоза в профилактике рака. Избыток естественных повреждений ДНК из-за наследственных недостатков, в частности, ферментов репарации ДНК, может вызвать преждевременное старение или повышенный риск рака (см. Расстройство дефицита репарации ДНК ). С другой стороны, способность запускать апоптоз в присутствии избыточного нереставрированного повреждения ДНК имеет решающее значение для предотвращения рака. [42]

Апоптоз и профилактика рака [ править ]

Белки репарации ДНК часто активируются или индуцируются, когда ДНК подвергается повреждению. Однако чрезмерное повреждение ДНК может инициировать апоптоз (т.е. запрограммированную гибель клеток), если уровень повреждения ДНК превышает репарационную способность. Апоптоз может предотвратить мутагенез и развитие рака в клетках с избыточным повреждением ДНК. [43]

Воспаление часто вызывается инфекцией, например вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV) или Helicobacter pylori . Хроническое воспаление также является центральной характеристикой ожирения. [44] [45] [46] [47] Такое воспаление вызывает окислительное повреждение ДНК. Это связано с индукцией активных форм кислорода (АФК) различными внутриклеточными медиаторами воспаления. [48] [49] [50] В частности, инфекции HBV и HCV вызывают 10 000-кратное и 100 000-кратное увеличение внутриклеточной продукции ROS, соответственно. [51] Вызванные воспалением АФК, которые вызывают повреждение ДНК, могут запускать апоптоз [52] [53], но также могут вызывать рак, если процессы восстановления и апоптоза недостаточно защищают. [45]

Желчные кислоты , хранящиеся в желчном пузыре, попадают в тонкий кишечник в ответ на жир, содержащийся в пище. Более высокий уровень жира вызывает большее высвобождение. [54] Желчные кислоты вызывают повреждение ДНК, включая окислительное повреждение ДНК, двухцепочечные разрывы ДНК, анеуплоидию и разрыв хромосом. [55] Высокие нормальные уровни дезоксихолевой кислоты желчной кислоты вызывают апоптоз в клетках толстой кишки человека [56], но также могут приводить к раку толстой кишки, если восстановление и защита от апоптоза недостаточны. [57]

Апоптоз служит защитным механизмом против онкогенеза. [58] Он предотвращает усиление мутагенеза, которое может вызвать избыточное повреждение ДНК при репликации. [59]

По крайней мере 17 белков репарации ДНК, распределенных по пяти путям репарации ДНК, играют «двойную роль» в ответ на повреждение ДНК. При умеренном уровне повреждения ДНК эти белки инициируют или способствуют восстановлению ДНК. Однако, когда присутствуют чрезмерные уровни повреждения ДНК, они запускают апоптоз. [43]

Реакция на повреждение ДНК [ править ]

Упаковка эукариотической ДНК в хроматин является барьером для всех основанных на ДНК процессов, требующих действия ферментов. Для большинства процессов репарации ДНК хроматин должен быть реконструирован . У эукариот АТФ- зависимые комплексы ремоделирования хроматина и модифицирующие гистоны ферменты являются двумя факторами, которые действуют для выполнения этого процесса ремоделирования после повреждения ДНК. [60] Обычно следуют дальнейшие этапы репарации ДНК с участием нескольких ферментов. Некоторые из первых реакций на повреждение ДНК с указанием их времени описаны ниже. Более полное описание путей репарации ДНК представлено в статьях, описывающих каждый путь. По крайней мере, 169 ферментов участвуют в путях репарации ДНК.[61]

Базовая эксцизионная пластика [ править ]

Основная статья: Базовая эксцизионная пластика

Окисленные основания в ДНК образуются в клетках, обработанных красителем Hoechst с последующим микрооблучением светом 405 нм. [62] Такие окисленные основания можно восстановить путем эксцизионной репарации оснований .

Когда свет 405 нм фокусируется вдоль узкой линии внутри ядра клетки, примерно через 2,5 секунды после облучения, фермент ремоделирования хроматина Alc1 достигает полумаксимального рекрутирования на облученную микролинию . [63] Линия хроматина, которая была облучена, затем расслабляется, расширяясь из стороны в сторону в течение следующих 60 секунд. [63]

В течение 6 секунд после облучения светом 405 нм наблюдается половинное рекрутирование OGG1 в облучаемую линию. [62] OGG1 - это фермент, который удаляет окислительное повреждение ДНК 8-oxo-dG из ДНК. Удаление 8-оксо-dG во время эксцизионной репарации оснований происходит с периодом полураспада 11 минут. [18]

Удаление нуклеотидов [ править ]

Основная статья: эксцизионная репарация нуклеотидов

Ультрафиолетовый (УФ) свет вызывает образование повреждений ДНК, включая димеры пиримидина (например, димеры тимина) и 6,4 фотопродукты. Эти типы «объемных» повреждений восстанавливаются путем эксцизионной репарации нуклеотидов .

После облучения УФ-светом DDB2 в комплексе с DDB1 , убиквитинлигазным белком CUL4A и RING-пальцевым белком ROC1, связывается с участками повреждения внутри хроматина. Половина максимальной ассоциации происходит за 40 секунд. [64] PARP1 также объединяется в этот период. [65] Белок PARP1 присоединяется как к DDB1, так и к DDB2, а затем PARylates (создает цепь рибозы поли-АДФ) на DDB2, который привлекает белок ремоделирования ДНК ALC1 . [65] ALC1 расслабляет хроматин в местах повреждения ДНК ультрафиолетом. Кроме того, лигазный комплекс убиквитина E3 DDB1-CUL4A выполняет убиквитинирование ядрагистоны H2A, H3 и H4, а также репарационный белок XPC, который был привлечен к месту повреждения ДНК. [66] XPC после убиквитинирования активируется и инициирует путь эксцизионной репарации нуклеотидов . Несколько позже, через 30 минут после повреждения ультрафиолетом, комплекс ремоделирования хроматина INO80 рекрутируется на место повреждения ДНК, и это совпадает со связыванием дополнительных белков эксцизионной репарации нуклеотидов, включая ERCC1 . [67]

Гомологичная рекомбинационная репарация [ править ]

Основная статья: Гомологически направленный ремонт

Двухцепочечные разрывы (DSB) в определенных сайтах могут быть индуцированы трансфекцией клеток плазмидой, кодирующей эндонуклеазу I-SceI ( самонаводящуюся эндонуклеазу ). Множественные DSB могут быть вызваны облучением сенсибилизированных клеток (меченных 5'-бром-2'-дезоксиуридином и красителем Hoechst) светом 780 нм. Эти DSB могут быть восстановлены путем точной гомологичной рекомбинационной репарации или менее точным путем репарации негомологичного соединения концов . Здесь мы описываем первые шаги в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR).

После обработки клеток для введения DSB стресс-активированная протеинкиназа c-Jun N-терминальная киназа (JNK) фосфорилирует SIRT6 по серину 10. [68] Эта посттрансляционная модификация облегчает мобилизацию SIRT6 на участки повреждения ДНК наполовину. -максимальный набор менее чем за секунду. [68] SIRT6 в этом сайте необходим для эффективного рекрутирования поли (АДФ-рибоза) полимеразы 1 (PARP1) в сайт разрыва ДНК и для эффективной репарации DSB. [68] Белок PARP1 начинает появляться в DSB менее чем за секунду, с половиной максимального накопления в течение 1,6 секунды после повреждения. [69] Затем это позволяет половину максимального набора ферментов репарации ДНК MRE11 в течение 13 секунд и NBS1 в течение 28 секунд. [69] MRE11 и NBS1 осуществляют ранние этапы пути HRR.

γH2AX, фосфорилированная форма H2AX , также участвует в ранних стадиях репарации DSB. Вариант гистона H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [70] γH2AX (H2AX, фосфорилированный по серину 139) может быть обнаружен уже через 20 секунд после облучения клеток (с образованием двухцепочечного разрыва ДНК), а половина максимального накопления γH2AX происходит за одну минуту. [70] Размер хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований в месте двухцепочечного разрыва ДНК. [70] γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение 30 секунд после облучения белок RNF8 может быть обнаружен в ассоциации с γH2AX. [71] RNF8 опосредует обширную хроматин деконденсацию, через его последующее взаимодействие с chd4 , [72] компонент нуклеосом ремоделирования и деацетилаза сложного NuRD .

Пауза для восстановления ДНК [ править ]

После быстрого хроматина , клеточный цикл контрольных точки могут быть активированы , чтобы репарации ДНК должны быть завершены до продвижений клеточного цикла. Во-первых, две киназы , ATM и ATR , активируются в течение 5-6 минут после повреждения ДНК. За этим следует фосфорилирование белка контрольной точки клеточного цикла Chk1 , запускающего его функцию, примерно через 10 минут после повреждения ДНК. [73]

Роль окислительного повреждения гуанина в регуляции генов [ править ]

Повреждение ДНК 8-oxo-dG не происходит случайно в геноме. В эмбриональных фибробластах мыши было обнаружено 2-5-кратное обогащение 8-oxo-dG в областях генетического контроля, включая промоторы , 5'-нетранслируемые области и 3'-нетранслируемые области по сравнению с уровнями 8-oxo-dG, обнаруженными в генах. тел и в межгенных областях . [74] В эндотелиальных клетках легочной артерии крысы, когда 22 414 генов, кодирующих белок, были исследованы на предмет локализации 8-oxo-dG, большинство 8-oxo-dG (если они присутствовали) были обнаружены в промоторных областях, а не внутри генных тел. [75] Среди сотен генов, уровни экспрессии которых были затронуты гипоксией, те гены с вновь приобретенным промотором 8-oxo-dG были активированы , а те гены, промоторы которых утратили 8-oxo-dG, почти все были подавлены . [75]

В обзоре Wang et al. [76] окисленный гуанин, по-видимому, играет множество регуляторных ролей в экспрессии генов. В частности, когда окислительный стресс продуцирует 8-оксо-dG в промоторе гена, окислительный стресс может также инактивировать OGG1 , фермент, который нацелен на 8-оксо-dG и обычно инициирует восстановление повреждений 8-оксо-dG. Неактивный OGG1, который больше не удаляет 8-оксо-dG, тем не менее нацелен на 8-оксо-dG и образует комплексы с ним, вызывая резкий (~ 70 o ) изгиб ДНК. Это позволяет сборку комплекса инициации транскрипции, активируя транскрипцию связанного гена. [76] [77]

Когда 8-oxo-dG образуется в богатой гуанином потенциальной G-квадруплекс-образующей последовательности (PQS) в кодирующей цепи промотора, активный OGG1 вырезает 8-oxo-dG и генерирует апуриновый / апиримидиновый сайт (AP-сайт ). Сайт AP позволяет расплавить дуплекс, чтобы демаскировать PQS, принимая укладку G-квадруплекса (структура / мотив G4), которая играет регуляторную роль в активации транскрипции. [76] [78]

Когда 8-oxo-dG образует комплекс с активным OGG1, он затем может привлекать ремоделеры хроматина для модуляции экспрессии генов. ДНК-связывающий белок 4 хромодомена геликазы (CHD4) , компонент комплекса (NuRD) , рекрутируется OGG1 в сайты окислительного повреждения ДНК. Затем CHD4 привлекает ДНК и ферменты метилирования гистонов, которые подавляют транскрипцию ассоциированных генов. [76]

Роль повреждения ДНК в формировании памяти [ править ]

Окисление гуанина [ править ]

Окисление гуанина, особенно в сайтах CpG , может быть особенно важно для обучения и памяти. Метилирование цитозинов происходит на 60–90% сайтов CpG в зависимости от типа ткани. [79] В мозге млекопитающих ~ 62% CpG метилированы. [79] Метилирование сайтов CpG имеет тенденцию к стабильному заглушению генов. [80] Более 500 из этих сайтов CpG - де-метилированные в нейроне ДНК во время формирования памяти и консолидации памяти в гиппокампе [81] [82] и поясной извилине [82]области головного мозга. Как указано ниже, первой стадией деметилирования метилированного цитозина по сайту CpG является окисление гуанина с образованием 8-оксо-dG.

Роль окисленного гуанина в деметилировании ДНК [ править ]

Инициирование деметилирования ДНК по сайту CpG . Во взрослых соматических клетках метилирование ДНК обычно происходит в контексте динуклеотидов CpG ( сайтов CpG ), образуя 5-метилцитозин- pG или 5mCpG. Реактивные формы кислорода (АФК) могут атаковать гуанин в динуклеотидном сайте, образуя 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG), что приводит к образованию динуклеотидного сайта 5mCp-8-OHdG. База эксцизионной репарации фермента OGG1 цели 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8- OHdG, рекрутирует TET1, а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83]

На рисунке в этом разделе показан сайт CpG, где цитозин метилируется с образованием 5-метилцитозина (5mC), а гуанин окисляется с образованием 8-оксо-2'-дезоксигуанозина (на рисунке это показано в таутомерной форме 8- OHdG). Когда эта структура формируется, основной фермент эксцизионной репарации OGG1 нацеливается на 8-OHdG и связывается с поражением без немедленного удаления. OGG1, присутствующий в сайте 5mCp-8- OHdG , рекрутирует TET1 , а TET1 окисляет 5mC, соседний с 8-OHdG. Это инициирует деметилирование 5mC. [83] TET1 - ключевой фермент, участвующий в деметилировании 5mCpG. Однако TET1 может действовать на 5mCpG только в том случае, если гуанин сначала окислился с образованием8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG или его таутомер 8-oxo-dG), в результате чего образуется динуклеотид 5mCp-8-OHdG (см. Рисунок в этом разделе). [83] Это инициирует путь деметилирования метилированного цитозина, что в конечном итоге приводит к неметилированному цитозину (см. Дальнейшие шаги по образованию неметилированного цитозина в разделе « Окисление ДНК» ).

Установлено, что изменение экспрессии белка в нейронах из-за изменений в метилировании ДНК (вероятно, контролируемое 8-оксо-dG-зависимым деметилированием сайтов CpG в промоторах генов в ДНК нейрона) играет центральную роль в формировании памяти. [84]

Роль двухцепочечных разрывов в формировании памяти [ править ]

Воздействие на мышей физиологического обучающего поведения in vivo, такого как воздействие новой среды или активация первичной зрительной коры (V1) путем воздействия на мышей визуальными стимулами, приводит к образованию двухцепочечных разрывов ДНК (DSB) в зубчатая извилина (часть области мозга гиппокампа ). [85] Точно так же, подвергая мышей контекстуальной обусловленности страхом , производящей долговременную память , также вызывает DSB в гиппокампе в течение 15 минут. [86] Эти DSB, индуцированные нейрональной активностью, ограничены только 21 локусом в геноме нейрона, и эти локусы также обогащены генами раннего ответа (включаяФос , FosB , Npas4 , egr1 , Nr4a1 и Nr4a3 ) в активации нейронов. [86] [87] Эти вызванные нервной активностью разрывы ДНК генерируются топоизомеразой типа II. [86] Ингибитор репарации NHEJ DSB, ara-CTP (вероятно, ингибирует репарацию таких двухцепочечных разрывов), предотвращает формирование долговременной памяти . [88]

Роль ATR и ATM [ править ]

Большинство повреждений можно исправить без запуска системы ответа на повреждение, однако более сложное повреждение активирует ATR и ATM, ключевые протеинкиназы в системе ответа на повреждения. [89] Повреждение ДНК ингибирует M-CDK, которые являются ключевым компонентом развития митоза .

Во всех эукариотических клетках ATR и ATM представляют собой протеинкиназы, обнаруживающие повреждение ДНК. Они связываются с поврежденными участками ДНК и активируют Chk1 , Chk2 , а в клетках животных - p53 . Вместе эти белки составляют систему реакции на повреждение ДНК. Некоторое повреждение ДНК не требует привлечения ATR и ATM, это только сложное и обширное повреждение, которое требует ATR и ATM. ATM и ATR необходимы для восстановления NHEJ, HR, ICL и NER, а также для стабильности репликационной вилки во время невозмущенной репликации ДНК и в ответ на блоки репликации. [7]

ATR задействуется для различных форм повреждения, таких как нуклеотидное повреждение, остановка вилок репликации и двухцепочечные разрывы. ATM специально предназначен для реагирования на повреждения при двухпрядном разрыве. Комплекс MRN (состоящий из Mre11, Rad50 и Nbs1) образуется непосредственно в месте двухцепочечного разрыва. Этот комплекс MRN вербует банкомат к месту повреждения. ATR и ATM фосфорилируют различные белки, которые участвуют в системе восстановления повреждений. Связывание ATR и ATM с сайтами повреждения ДНК приводит к привлечению Chk1 и Chk2. Эти протеинкиназы посылают сигналы о повреждении в систему контроля клеточного цикла, чтобы замедлить его развитие. [13]

Функции Chk1 и Chk2 [ править ]

Chk1 приводит к производству ферментов репарации ДНК. Chk2 приводит к обратимой остановке клеточного цикла. Chk2, как и ATR / ATM, может активировать p53, что приводит к перманентной остановке клеточного цикла или апоптозу.

Роль p53 в системе восстановления повреждений ДНК [ править ]

Когда повреждение слишком велико, запускается апоптоз, чтобы защитить организм от потенциально вредных клеток.7 p53, также известный как ген-супрессор опухоли, является основным регуляторным белком в системе ответа на повреждение ДНК, который связывается непосредственно с промоторами его гены-мишени. p53 действует в основном в контрольной точке G1 (контролируя переход G1 в S), где он блокирует развитие клеточного цикла. [6] Активация p53 может вызвать гибель клеток или необратимую остановку клеточного цикла. p53 может также активировать определенные пути репарации, такие как NER. [89]

Регулирование p53 [ править ]

В отсутствие повреждений ДНК p53 регулируется Mdm2 и постоянно деградирует. Когда есть повреждение ДНК, Mdm2 фосфорилируется, что, скорее всего, вызвано ATM. Фосфорилирование Mdm2 приводит к снижению активности Mdm2, предотвращая таким образом деградацию p53. Нормальная неповрежденная клетка обычно имеет низкий уровень p53, в то время как клетки, находящиеся в состоянии стресса и повреждения ДНК, будут иметь высокий уровень p53. [13]

p53 служит фактором транскрипции для bax и p21 [ править ]

p53 служит факторами транскрипции как для bax , проапоптотического белка, так и для p21 , ингибитора CDK. Ингибиторы CDK приводят к остановке клеточного цикла. Остановка клетки дает клетке время для восстановления повреждений, и если повреждение непоправимо, p53 задействует bax, чтобы вызвать апоптоз. [89]

Роль DDR и p53 в развитии рака [ править ]

p53 играет важную роль в росте раковых клеток. Поврежденные клетки ДНК с мутировавшим р53 подвержены более высокому риску развития рака. Обычные химиотерапевтические методы лечения генотоксичны. Эти методы лечения неэффективны при раковой опухоли, в которой произошла мутация p53, поскольку у них нет функционирующего p53, чтобы остановить или убить поврежденную клетку.

Основная проблема для жизни [ править ]

Одним из свидетельств того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что процессы восстановления ДНК, позволяющие справиться с повреждениями ДНК, были обнаружены во всех клеточных организмах, в которых восстановление ДНК было исследовано. Например, у бактерий регуляторная сеть, направленная на восстановление повреждений ДНК (называемая SOS-ответом у Escherichia coli ), была обнаружена у многих видов бактерий. E. coli RecA, ключевой фермент в пути SOS-ответа, является определяющим членом повсеместного класса белков обмена цепей ДНК, которые необходимы для гомологичной рекомбинации, пути, который поддерживает целостность генома путем восстановления поврежденной ДНК. [90] Гены, гомологичные RecAи другие центральные гены в пути SOS-ответа обнаружены почти во всех бактериальных геномах, секвенированных на сегодняшний день, охватывающих большое количество типов, что свидетельствует как о древнем происхождении, так и о широком распространении рекомбинационной репарации повреждений ДНК. [91] Эукариотические рекомбиназы, которые являются гомологами RecA, также широко распространены в эукариотических организмах. Например, у делящихся дрожжей и человека гомологи RecA способствуют дуплексно-дуплексному обмену цепями ДНК, необходимому для репарации многих типов повреждений ДНК. [92] [93]

Еще одним признаком того, что повреждения ДНК являются серьезной проблемой для жизни, является то, что клетки вкладывают большие средства в процессы восстановления ДНК. Как указывает Хоймейкерс [3], для восстановления одного двухцепочечного разрыва может потребоваться более 10 000 молекул АТФ , используемых для передачи сигналов о наличии повреждения, генерации репарационных очагов и образования (у людей) RAD51. нуклеофиламент (промежуточный продукт в гомологичной рекомбинационной репарации). (RAD51 является гомологом бактериального RecA.) Если структурная модификация происходит во время фазы G1 репликации ДНК, контрольная точка G1-S останавливает или откладывает продолжение клеточного цикла до того, как продукт перейдет в S-фазу. [1]

Последствия [ править ]

Дифференцированные соматические клетки взрослых млекопитающих обычно реплицируются нечасто или вообще не реплицируются. Такие клетки, включая, например, нейроны головного мозга и мышечные миоциты, имеют небольшой клеточный оборот или не имеют его вообще. Нереплицирующиеся клетки обычно не генерируют мутаций из-за ошибок репликации, вызванных повреждением ДНК. Эти нереплицирующиеся клетки обычно не вызывают рак, но со временем они накапливают повреждения ДНК, которые, вероятно, способствуют старению ( см. Теорию старения с повреждениями ДНК ). В нереплицирующейся клетке однонитевой разрыв или другой тип повреждения транскрибируемой цепи ДНК может блокировать транскрипцию, катализируемую РНК-полимеразой II. [94] Это может помешать синтезу белка, кодируемого геном, в котором произошла блокада.

Brasnjevic et al. [95] обобщили данные, показывающие, что однонитевые разрывы накапливаются с возрастом в головном мозге (хотя накопление различается в разных областях мозга) и что однонитевые разрывы являются наиболее частыми устойчивыми повреждениями ДНК в головном мозге. Как обсуждалось выше, можно ожидать, что эти накопленные однонитевые разрывы будут блокировать транскрипцию генов. В соответствии с этим, согласно обзору Hetman et al., [96]Было идентифицировано 182 гена, и было показано, что транскрипция в мозге людей старше 72 лет снижена по сравнению с транскрипцией в мозге людей моложе 43 лет. Когда 40 конкретных белков были оценены в мышцах крыс, большинство белков показали значительное снижение в процессе старения от 18 месяцев (зрелые крысы) до 30 месяцев (старые крысы). [97]

Другой тип повреждения ДНК, двухцепочечный разрыв, вызывает гибель клеток (потерю клеток) в результате апоптоза . [98] Этот тип повреждений ДНК не будет накапливаться с возрастом, поскольку после потери клетки в результате апоптоза ее двухцепочечные повреждения будут потеряны вместе с ней. Таким образом, поврежденные сегменты ДНК подрывают механизм репликации ДНК, потому что эти измененные последовательности ДНК не могут использоваться в качестве истинных матриц для создания копий своего генетического материала. [1]

Гены RAD и реакция клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae [ править ]

Когда ДНК повреждена, клетка по-разному реагирует, чтобы исправить повреждение и минимизировать воздействие на клетку. Один из таких ответов, особенно в эукариотических клетках, заключается в задержке деления клетки - клетка на некоторое время задерживается в фазе G2, прежде чем продвигаться по остальной части клеточного цикла. Были проведены различные исследования, чтобы выяснить цель остановки G2, вызванной повреждением ДНК. Исследователи обнаружили, что клетки, которые преждевременно вытесняются из задержки, имеют более низкую жизнеспособность и более высокий уровень поврежденных хромосом по сравнению с клетками, которые способны подвергнуться полной остановке G2, предполагая, что цель задержки - дать клетке время для восстановить поврежденные хромосомы перед продолжением клеточного цикла. [99] Это обеспечивает правильное функционирование митоза.

Различные виды животных демонстрируют сходные механизмы задержки клеток в ответ на повреждение ДНК, которое может быть вызвано рентгеновским облучением. Почкующиеся дрожжи Saccharomyces cerevisiae были специально изучены, поскольку за ходом клеточного цикла можно легко проследить морфологию ядра. Изучая Saccharomyces cerevisiae, исследователи смогли узнать больше о радиочувствительных (RAD) генах и о влиянии, которое мутации RAD могут иметь на типичную реакцию задержки, вызванную повреждением клеточной ДНК. В частности, ген RAD9 играет решающую роль в обнаружении повреждения ДНК и остановке клетки в G2 до тех пор, пока повреждение не будет восстановлено.

Благодаря обширным экспериментам исследователи смогли выяснить роль, которую гены RAD играют в задержке деления клеток в ответ на повреждение ДНК. Растущие клетки дикого типа подвергаются различным уровням рентгеновского облучения в течение заданного периода времени, а затем анализируются с помощью микроколонии.В ходе анализа можно наблюдать различия в ответе клеточного цикла в зависимости от того, какие гены мутировали в клетках. Например, в то время как необлученные клетки будут нормально проходить через клеточный цикл, клетки, подвергшиеся рентгеновскому облучению, либо навсегда задерживаются (становятся неактивными), либо задерживаются в фазе G2, прежде чем продолжить деление в митозе, что дополнительно подтверждает идею о том, что задержка G2 имеет решающее значение для восстановления ДНК. Однако штаммы rad, у которых отсутствует репарация ДНК, проявляют заметно иной ответ. Например, клетки rad52, которые не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК, имеют тенденцию навсегда останавливаться в G2 при воздействии даже очень низких уровней рентгеновского излучения и редко в конечном итоге прогрессируют на более поздних стадиях клеточного цикла. Это связано с тем, что клетки не могут восстановить поврежденную ДНК и, следовательно, не вступают в митоз.Различные другие мутанты rad проявляют аналогичные ответы при воздействии рентгеновского излучения.

Однако деформация rad9 проявляет совершенно другой эффект. Эти клетки не могут задерживать фазу G2 при воздействии рентгеновского излучения и в конечном итоге проходят через клеточный цикл без изменений, прежде чем погибнуть. Это предполагает, что ген RAD9, в отличие от других генов RAD, играет решающую роль в инициировании ареста G2. Для дальнейшего изучения этих результатов были проанализированы клеточные циклы двойных мутантных штаммов. Мутантный штамм rad52 rad9, который является дефектным в отношении репарации ДНК и остановки G2, не может подвергнуться остановке клеточного цикла при воздействии рентгеновского излучения. Это говорит о том, что даже если повреждение ДНК не может быть восстановлено, в отсутствие RAD9 клеточный цикл не замедлится. Таким образом, неисправленное повреждение ДНК - это сигнал, который сообщает RAD9 о прекращении деления и остановке клеточного цикла в G2. Кроме того, существует дозозависимый ответ;по мере увеличения уровней рентгеновского облучения и последующего повреждения ДНК все больше клеток, независимо от мутаций, которые они имеют, задерживаются в G2.

Другой и, возможно, более полезный способ визуализировать этот эффект - посмотреть на слайды с фотомикроскопии. Первоначально слайды гаплоидных клеток RAD + и rad9 в экспоненциальной фазе роста показывают простые, одиночные клетки, которые неотличимы друг от друга. Однако после 10 часов рентгеновского облучения слайды выглядят совсем иначе. На слайдах RAD + теперь показаны RAD + -клетки, существующие в основном как двухпочковатые микроколонии, что позволяет предположить, что деление клеток было остановлено. Напротив, на слайдах rad9 показаны клетки rad9, существующие в основном в виде от 3 до 8 отпочкованных колоний, и они кажутся меньше, чем клетки RAD +. Это еще одно свидетельство того, что мутантные клетки RAD продолжали делиться и у них отсутствует арест G2.

Однако есть свидетельства того, что, хотя ген RAD9 необходим для индукции остановки G2 в ответ на повреждение ДНК, давая клетке время для восстановления повреждения, на самом деле он не играет прямой роли в восстановлении ДНК. Когда клетки rad9 искусственно задерживаются в G2 с помощью MBC, яда микротрубочек, который предотвращает клеточное деление, а затем обрабатываются рентгеновским облучением, клетки могут восстанавливать свою ДНК и в конечном итоге продвигаться по клеточному циклу, делясь на жизнеспособные клетки. Таким образом, ген RAD9 не играет никакой роли в фактическом восстановлении поврежденной ДНК - он просто воспринимает поврежденную ДНК и реагирует, задерживая деление клетки. Таким образом, задержка опосредуется механизмом контроля, а не физическим повреждением ДНК. [100]

С другой стороны, вполне возможно, что существуют механизмы резервного копирования, которые выполняют роль RAD9, когда его нет. Фактически, некоторые исследования показали, что RAD9 действительно играет важную роль в репарации ДНК. В одном исследовании мутантные и нормальные клетки rad9 в экспоненциальной фазе роста подвергались УФ-облучению и синхронизировались в определенных фазах клеточного цикла. После инкубации для репарации ДНК степень димеризации пиримидина (которая свидетельствует о повреждении ДНК) оценивали с использованием методов чувствительного удлинения праймера. Было обнаружено, что удаление фотооповреждений ДНК было намного менее эффективным в мутантных клетках rad9, чем в нормальных клетках, что свидетельствует о том, что RAD9 участвует в репарации ДНК. Таким образом, роль RAD9 в восстановлении повреждений ДНК остается неясной. [101]

Несмотря на это, очевидно, что RAD9 необходим для распознавания повреждения ДНК и остановки деления клеток. Было высказано предположение, что RAD9 обладает экзонуклеазной активностью от 3 'до 5', возможно, поэтому он играет роль в обнаружении повреждений ДНК. Предполагается, что при повреждении ДНК RAD9 образует комплекс с RAD1 и HUS1, и этот комплекс рекрутируется на участки повреждения ДНК. Таким образом, RAD9 может проявлять свои эффекты.

Хотя функция RAD9 в первую очередь изучалась у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae, многие механизмы контроля клеточного цикла сходны между видами. Таким образом, мы можем сделать вывод, что RAD9, вероятно, также играет критическую роль в ответе на повреждение ДНК у людей.

См. Также [ править ]

  • Старение
  • Стареющий мозг
  • Сайт AP
  • Прямое повреждение ДНК
  • ДНК
  • Аддукт ДНК
  • Теория повреждений ДНК старения
  • Ремонт ДНК
  • Репликация ДНК
  • Повреждение ДНК свободными радикалами
  • Гомологичная рекомбинация
  • Мейоз
  • Мутация
  • Естественная компетентность
  • Происхождение и функция мейоза
  • Активные формы кислорода

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в Келер К., Феррейра П, Пфандер Б, Боос Д. (2016). Инициирование репликации ДНК у эукариот . Спрингер, Чам. С. 443–460. DOI : 10.1007 / 978-3-319-24696-3_22 . ISBN 9783319246949.
  2. ^ Бернштейн Н, Payne СМ, Бернштейн С, Garewal Н, Дворжак К (2008). Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только чтение https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Архивировано 25 октября2014 г. в ISBN Wayback Machine 978-1604565812 
  3. ^ a b Hoeijmakers JH (октябрь 2009 г.). «Повреждение ДНК, старение и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (15): 1475–85. DOI : 10.1056 / NEJMra0804615 . PMID 19812404 . 
  4. Перейти ↑ Freitas AA, de Magalhães JP (2011). «Обзор и оценка теории старения повреждения ДНК». Мутационные исследования . 728 (1–2): 12–22. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.05.001 . PMID 21600302 . 
  5. ^ О'Хаган HM, Mohammad HP, Baylin SB (август 2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторном островке CpG» . PLOS Genetics . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  6. ^ а б «Ханская академия» . Ханская академия . Проверено 15 декабря 2017 .
  7. ^ a b Ciccia A, Elledge SJ (октябрь 2010 г.). «Реакция на повреждение ДНК: безопасная игра с ножами» . Молекулярная клетка . 40 (2): 179–204. DOI : 10.1016 / j.molcel.2010.09.019 . PMC 2988877 . PMID 20965415 .  
  8. ^ Де Бонт R, ван Larebeke N (май 2004). «Эндогенное повреждение ДНК у человека: обзор количественных данных» . Мутагенез . 19 (3): 169–85. DOI : 10,1093 / mutage / geh025 . PMID 15123782 . 
  9. ^ a b c Эймс Б.Н., Сигенага М.К., Хаген TM. Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения. Proc Natl Acad Sci US A. 1 сентября 1993 г ​​.; 90 (17): 7915-22. DOI: 10.1073 / pnas.90.17.7915. PMID: 8367443; PMCID: PMC47258.
  10. ↑ Yu Y, Cui Y, Niedernhofer LJ, Wang Y (декабрь 2016 г.). «Возникновение, биологические последствия и значимость для здоровья человека повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом» . Химические исследования в токсикологии . 29 (12): 2008–2039. DOI : 10.1021 / acs.chemrestox.6b00265 . PMC 5614522 . PMID 27989142 .  
  11. ^ Dizdaroglu M, Coskun E, P Яруга (май 2015). «Измерение окислительно-индуцированного повреждения ДНК и его восстановление методами масс-спектрометрии». Свободно-радикальные исследования . 49 (5): 525–48. DOI : 10.3109 / 10715762.2015.1014814 . PMID 25812590 . S2CID 31852987 .  
  12. ^ Lan L, Nakajima S, Oohata Y, Takao M, Okano S, Masutani M и др. (Сентябрь 2004 г.). «Анализ in situ процессов репарации окислительного повреждения ДНК в клетках млекопитающих» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (38): 13738–43. Bibcode : 2004PNAS..10113738L . DOI : 10.1073 / pnas.0406048101 . PMC 518826 . PMID 15365186 .  
  13. ^ a b c Морган, Дэвид (2006). Клеточный цикл: принципы управления . Лондон: New Science Press.
  14. ^ a b c Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: ВЭЖХ-электрохимический анализ обнаружения 8-оксо-дезоксигуанозина и 8-оксогуанина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (1): 288–93. Bibcode : 1998PNAS ... 95..288H . DOI : 10.1073 / pnas.95.1.288 . PMC 18204 . PMID 9419368 .  
  15. ^ a b Фоксинский М., Розальский Р., Гуз Дж., Рушковская Б., Штуковская П., Пивоварски М. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Выведение продуктов репарации ДНК с мочой коррелирует со скоростью метаболизма, а также с максимальной продолжительностью жизни различных видов млекопитающих». Свободная радикальная биология и медицина . 37 (9): 1449–54. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2004.07.014 . PMID 15454284 . 
  16. ^ a b Тудек Б., Винчура А., Яник Дж., Сиомек А., Фоксински М., Олински Р. (май 2010 г.). «Участие окислительно поврежденной ДНК и репарация в развитии рака и старении» . Американский журнал трансляционных исследований . 2 (3): 254–84. PMC 2892402 . PMID 20589166 .  
  17. ^ Фрага CG, Shigenaga MK, Парк JW, Деган P, Ames BN (июнь 1990). «Окислительное повреждение ДНК при старении: 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин в ДНК органов крысы и моче» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (12): 4533–7. Bibcode : 1990PNAS ... 87.4533F . DOI : 10.1073 / pnas.87.12.4533 . PMC 54150 . PMID 2352934 .  
  18. ^ a b c Гамильтон М.Л., Го З., Фуллер С.Д., Ван Реммен Х., Уорд В.Ф., Остад С.Н. и др. (Май 2001 г.). «Надежная оценка уровней 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ядерной и митохондриальной ДНК с использованием метода йодида натрия для выделения ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2117–26. DOI : 10.1093 / NAR / 29.10.2117 . PMC 55450 . PMID 11353081 .  
  19. Перейти ↑ Lindahl T, Nyberg B (сентябрь 1972 г.). «Скорость депуринизации нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимия . 11 (19): 3610–8. DOI : 10.1021 / bi00769a018 . PMID 4626532 . 
  20. ↑ Lindahl T (апрель 1993 г.). «Неустойчивость и распад первичной структуры ДНК». Природа . 362 (6422): 709–15. Bibcode : 1993Natur.362..709L . DOI : 10.1038 / 362709a0 . PMID 8469282 . S2CID 4283694 .  
  21. ^ Накамура Дж, Уокер В.Е., Аптон PB, Чан SY, Kow YW, Swenberg JA (январь 1998 года). «Высокочувствительный анализ апуриновых / апиримидиновых сайтов может обнаруживать спонтанную и химически индуцированную депуринизацию в физиологических условиях». Исследования рака . 58 (2): 222–5. PMID 9443396 . 
  22. ^ a b Lindahl T. (1977) Ферменты репарации ДНК, действующие на спонтанные повреждения ДНК. В: Николс В.В. и Мерфи Д.Г. (ред.) Процессы восстановления ДНК. Специалисты симпозиумов, Майами p225-240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998   
  23. ^ a b c d e Тайс, Р. Р., Сетлоу, Р. Б. (1985) Восстановление и репликация ДНК в стареющих организмах и клетках. В: Finch EE и Schneider EL (ред.) Справочник по биологии старения. Ван Ностранд Рейнхольд, Нью-Йорк. Страницы 173–224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292   
  24. ^ Haber JE (июль 1999). «Рекомбинация ДНК: соединение репликации». Направления биохимических наук . 24 (7): 271–5. DOI : 10.1016 / s0968-0004 (99) 01413-9 . PMID 10390616 . 
  25. ^ Vilenchik MM, Нудсон AG (октябрь 2003). «Эндогенные двухцепочечные разрывы ДНК: производство, точность репарации и индукция рака» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–6. Bibcode : 2003PNAS..10012871V . DOI : 10.1073 / pnas.2135498100 . PMC 240711 . PMID 14566050 .  
  26. ^ Chan SW, Dedon PC (декабрь 2010). «Биологические и метаболические судьбы эндогенных продуктов повреждения ДНК» . Журнал нуклеиновых кислот . 2010 : 929047. дои : 10,4061 / 2010/929047 . PMC 3010698 . PMID 21209721 .  
  27. ^ Kadlubar FF, Андерсон KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA и др. (Сентябрь 1998 г.). «Сравнение уровней аддуктов ДНК, связанных с окислительным стрессом в поджелудочной железе человека». Мутационные исследования . 405 (2): 125–33. DOI : 10.1016 / s0027-5107 (98) 00129-8 . PMID 9748537 . 
  28. ^ VanderVeen Л.А., Хашим MF, Shyr Y, Марнетт LJ (ноябрь 2003). «Индукция мутаций сдвига рамки считывания и замены пар оснований главным аддуктом ДНК эндогенного канцерогена малонового диальдегида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (24): 14247–52. Bibcode : 2003PNAS..10014247V . DOI : 10.1073 / pnas.2332176100 . PMC 283577 . PMID 14603032 .  
  29. ^ Tan X, Гроллман AP, Шибутани S (декабрь 1999). «Сравнение мутагенных свойств повреждений ДНК 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксиаденозина и 8-оксо-7,8-дигидро-2'-дезоксигуанозина в клетках млекопитающих» . Канцерогенез . 20 (12): 2287–92. DOI : 10.1093 / carcin / 20.12.2287 . PMID 10590221 . 
  30. ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Гао L, Upton PB, Накамура J, Starr TB (март 2011). «Эндогенные и экзогенные аддукты ДНК: их роль в канцерогенезе, эпидемиологии и оценке риска» . Токсикологические науки . 120 Приложение 1 (Приложение 1): S130-45. DOI : 10.1093 / toxsci / kfq371 . PMC 3043087 . PMID 21163908 .  
  31. ^ Nakamura J, Swenberg JA (июнь 1999). «Эндогенные апуриновые / апиримидиновые сайты в геномной ДНК тканей млекопитающих». Исследования рака . 59 (11): 2522–6. PMID 10363965 . 
  32. ^ a b c Xia J, Chiu LY, Nehring RB, Bravo Núñez MA, Mei Q, Perez M, et al. (Январь 2019). «Белковые сети от бактерий к человеку раскрывают происхождение эндогенного повреждения ДНК» . Cell . 176 (1–2): 127–143.e24. DOI : 10.1016 / j.cell.2018.12.008 . PMC 6344048 . PMID 30633903 .  
  33. ^ Krokan HE, Bjørås M (апрель 2013). «Базовая эксцизионная пластика» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (4): a012583. DOI : 10.1101 / cshperspect.a012583 . PMC 3683898 . PMID 23545420 .  
  34. ^ дель Риверо J, Кон EC (апрель 2017 г.). «Ингибиторы PARP: краеугольный камень терапии, направленной на восстановление ДНК». Онкология . 31 (4): 265–73. PMID 28412778 . 
  35. ^ Schärer OD (октябрь 2013). «Эксцизионная репарация нуклеотидов у эукариот» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (10): a012609. DOI : 10.1101 / cshperspect.a012609 . PMC 3783044 . PMID 24086042 .  
  36. ↑ de Boer J, Hoeijmakers JH (март 2000 г.). «Эксцизионная репарация нуклеотидов и синдромы человека» . Канцерогенез . 21 (3): 453–60. DOI : 10.1093 / carcin / 21.3.453 . PMID 10688865 . 
  37. ^ Сато М. С., Джонс CJ, Вуд РД, Линдаль Т (июль 1993). «Дефект эксцизии-репарации ДНК пигментной ксеродермы предотвращает удаление класса повреждений оснований, вызванных свободными радикалами кислорода» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (13): 6335–9. Bibcode : 1993PNAS ... 90.6335S . DOI : 10.1073 / pnas.90.13.6335 . PMC 46923 . PMID 8327515 .  
  38. ^ a b c Чеккальди Р., Рондинелли Б., Д'Андреа А. Д. (январь 2016 г.). «Выбор пути восстановления и последствия при двунитевом разрыве» . Тенденции в клеточной биологии . 26 (1): 52–64. DOI : 10.1016 / j.tcb.2015.07.009 . PMC 4862604 . PMID 26437586 .  
  39. ^ Kunkel ТА, Эри DA (2005). «Ремонт рассогласования ДНК» . Ежегодный обзор биохимии . 74 : 681–710. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.74.082803.133243 . PMID 15952900 . 
  40. ↑ Yi C, He C (январь 2013 г.). «Ремонт ДНК путем обращения повреждения ДНК» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (1): a012575. DOI : 10.1101 / cshperspect.a012575 . PMC 3579392 . PMID 23284047 .  
  41. ↑ Lehmann AR (февраль 2005 г.). «Репликация поврежденной ДНК путем трансфузионного синтеза в клетках человека» . Письма FEBS . 579 (4): 873–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2004.11.029 . PMID 15680966 . S2CID 38747288 .  
  42. ^ Nowsheen S, Ян ES (октябрь 2012). «Пересечение между реакцией на повреждение ДНК и путями гибели клеток» . Экспериментальная онкология . 34 (3): 243–54. PMC 3754840 . PMID 23070009 .  
  43. ^ a b Бернштейн C, Бернштейн H, Пейн CM, Гарвал H (июнь 2002 г.). «Репарация ДНК / проапоптотические белки с двойной ролью в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Мутационные исследования . 511 (2): 145–78. DOI : 10.1016 / s1383-5742 (02) 00009-1 . PMID 12052432 . 
  44. Перейти ↑ Deng T, Lyon CJ, Bergin S, Caligiuri MA, Hsueh WA (май 2016 г.). «Ожирение, воспаление и рак» . Ежегодный обзор патологии . 11 : 421–49. DOI : 10,1146 / annurev-патол-012615-044359 . PMID 27193454 . 
  45. ^ а б Айенгар Н.М., Гукальп А., Данненберг А.Дж., Худис Калифорния (декабрь 2016 г.). «Ожирение и механизмы рака: микросреда опухоли и воспаление» . Журнал клинической онкологии . 34 (35): 4270–4276. DOI : 10.1200 / JCO.2016.67.4283 . PMC 5562428 . PMID 27903155 .  
  46. Перейти ↑ Ramos-Nino ME (2013). «Роль хронического воспаления в раковых заболеваниях, связанных с ожирением» . ISRN Онкология . 2013 : 697521. дои : 10,1155 / 2013/697521 . PMC 3683483 . PMID 23819063 .  
  47. ^ «Ожирение и рак» . 2017 г.
  48. ^ Coussens LM, Werb Z (2002). «Воспаление и рак» . Природа . 420 (6917): 860–7. Bibcode : 2002Natur.420..860C . DOI : 10,1038 / природа01322 . PMC 2803035 . PMID 12490959 .  
  49. ^ Chiba T, Marusawa H, Ushijima T (сентябрь 2012). «Развитие рака, связанного с воспалением в органах пищеварения: механизмы и роли генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. DOI : 10,1053 / j.gastro.2012.07.009 . hdl : 2433/160134 . PMID 22796521 . 
  50. ^ Shacter E, Weitzman SA (февраль 2002). «Хроническое воспаление и рак». Онкология . 16 (2): 217–26, 229, обсуждение 230–2. PMID 11866137 . 
  51. ^ Valgimigli M, L Valgimigli, D данный момент услугу, Gaiani S, Pedulli GF, Gramantieri L, L Bolondi (сентябрь 2002). «Измерение EPR окислительного стресса в печени человека методом радикального зонда. Корреляция с этиологией, гистологией и пролиферацией клеток». Свободно-радикальные исследования . 36 (9): 939–48. DOI : 10.1080 / 107156021000006653 . PMID 12448819 . S2CID 12061790 .  
  52. ^ Hardbower DM де Сабле T, ЧАТУРВЕДИ R, Wilson KT (2013). "Хроническое воспаление и окислительный стресс: дымящийся пистолет для рака желудка, вызванного Helicobacter pylori?" . Кишечные микробы . 4 (6): 475–81. DOI : 10,4161 / gmic.25583 . PMC 3928159 . PMID 23811829 .  
  53. ↑ Эрнст П. (март 1999 г.). «Обзорная статья: роль воспаления в патогенезе рака желудка» . Пищевая фармакология и терапия . 13 Дополнение 1: 13–8. DOI : 10.1046 / j.1365-2036.1999.00003.x . PMID 10209682 . S2CID 38496014 .  
  54. ^ Marciani L, Cox EF, Hoad CL, Totman JJ, Costigan C, Singh G и др. (Ноябрь 2013). «Влияние различных пищевых ингредиентов на опорожнение желчного пузыря» . Европейский журнал клинического питания . 67 (11): 1182–7. DOI : 10.1038 / ejcn.2013.168 . PMC 3898429 . PMID 24045793 .  
  55. ^ Пэйна СМ, Бернштейн С, Дворжак К, Н Бернштейн (2008). «Гидрофобные желчные кислоты, геномная нестабильность, дарвиновский отбор и канцерогенез толстой кишки» . Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология . 1 : 19–47. DOI : 10,2147 / ceg.s4343 . PMC 3108627 . PMID 21677822 .  
  56. ^ Bernstein C, Bernstein H, Garewal H, Dinning P, Jabi R, Sampliner RE и др. (Май 1999 г.). «Тест на апоптоз, индуцированный желчной кислотой, для оценки риска рака толстой кишки и связанные исследования контроля качества». Исследования рака . 59 (10): 2353–7. PMID 10344743 . 
  57. ^ Bernstein C, H Голубец, Бхаттачариа А.К., Нгуен H, Payne CM, Zaitlin B, Бернштейн H (август 2011). «Канцерогенность дезоксихолата, вторичной желчной кислоты» . Архив токсикологии . 85 (8): 863–71. DOI : 10.1007 / s00204-011-0648-7 . PMC 3149672 . PMID 21267546 .  
  58. ↑ Zhang L, Yu J (декабрь 2013 г.). «Роль апоптоза в биологии, терапии и профилактике рака толстой кишки» . Текущие отчеты о колоректальном раке . 9 (4): 331–340. DOI : 10.1007 / s11888-013-0188-Z . PMC 3836193 . PMID 24273467 .  
  59. ^ Williams GT, Critchlow MR, Hedge VL, O'Hare KB (декабрь 1998 г.). «Молекулярный сбой апоптоза: несоответствующее выживание клеток и мутагенез?». Письма токсикологии . 102–103: 485–9. DOI : 10.1016 / s0378-4274 (98) 00343-9 . PMID 10022300 . 
  60. ^ Лю Б., Ип РК, Чжоу З. (ноябрь 2012 г.). «Ремоделирование хроматина, восстановление повреждений ДНК и старение» . Текущая геномика . 13 (7): 533–47. DOI : 10.2174 / 138920212803251373 . PMC 3468886 . PMID 23633913 .  
  61. ^ "Гены восстановления ДНК человека" .
  62. ↑ a b Abdou I, Poirier GG, Hendzel MJ, Weinfeld M (январь 2015 г.). «ДНК-лигаза III действует как датчик разрыва цепи ДНК в клеточной оркестровке репарации разрыва цепи ДНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (2): 875–92. DOI : 10.1093 / NAR / gku1307 . PMC 4333375 . PMID 25539916 .  
  63. ^ а б Селлоу Х., Лебопен Т., Шапюи С., Смит Р., Хегеле А., Сингх Х. Р. и др. (Декабрь 2016 г.). «Поли (АДФ-рибоза) -зависимый ремоделер хроматина Alc1 индуцирует локальную релаксацию хроматина при повреждении ДНК» . Молекулярная биология клетки . 27 (24): 3791–3799. DOI : 10,1091 / mbc.E16-05-0269 . PMC 5170603 . PMID 27733626 .  
  64. ^ Luijsterburg MS, Goedhart J, Moser J, Kool H, Geverts B, Houtsmuller AB и др. (Август 2007 г.). «Динамическое взаимодействие in vivo убиквитинлигазы DDB2 E3 с поврежденной УФ-излучением ДНК не зависит от белка распознавания повреждений XPC» . Журнал клеточной науки . 120 (Pt 15): 2706–16. DOI : 10,1242 / jcs.008367 . PMID 17635991 . 
  65. ^ a b Pines A, Vrouwe MG, Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg MS, Cansoy M и др. (Октябрь 2012 г.). «PARP1 способствует эксцизионной репарации нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и привлечения ALC1» . Журнал клеточной биологии . 199 (2): 235–49. DOI : 10,1083 / jcb.201112132 . PMC 3471223 . PMID 23045548 .  
  66. ^ Yeh JI, Levine AS, Du S, Chinte U, Ghodke H, Wang H и др. (Октябрь 2012 г.). «Поврежденная ДНК индуцировала димеризацию УФ-поврежденного ДНК-связывающего белка (УФ-DDB) и его роль в репарации хроматинизированной ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (41): E2737-46. DOI : 10.1073 / pnas.1110067109 . PMC 3478663 . PMID 22822215 .  
  67. ↑ Jiang Y, Wang X, Bao S, Guo R, Johnson DG, Shen X, Li L (октябрь 2010 г.). «Комплекс ремоделирования хроматина INO80 способствует удалению УФ-повреждений путем эксцизионной репарации нуклеотидов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (40): 17274–9. Bibcode : 2010PNAS..10717274J . DOI : 10.1073 / pnas.1008388107 . PMC 2951448 . PMID 20855601 .  
  68. ^ a b c Ван Метер М., Саймон М., Tombline G, Мэй А., Морелло Т. Д., Хаббард Б. П. и др. (Сентябрь 2016 г.). «JNK фосфорилирует SIRT6, чтобы стимулировать репарацию двухцепочечных разрывов ДНК в ответ на окислительный стресс, привлекая PARP1 к разрывам ДНК» . Отчеты по ячейкам . 16 (10): 2641–2650. DOI : 10.1016 / j.celrep.2016.08.006 . PMC 5089070 . PMID 27568560 .  
  69. ^ Б Haince JF, McDonald D, Родрига А, Дери U, Массон JY, Hendzel МДж, Пуарье Г.Г. (январь 2008 г.). «PARP1-зависимая кинетика рекрутирования белков MRE11 и NBS1 на множественные участки повреждения ДНК» . Журнал биологической химии . 283 (2): 1197–208. DOI : 10.1074 / jbc.M706734200 . PMID 18025084 . 
  70. ^ a b c Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Иванова VS, Bonner WM (март 1998 г.). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139» . Журнал биологической химии . 273 (10): 5858–68. DOI : 10.1074 / jbc.273.10.5858 . PMID 9488723 . 
  71. ^ Mailand N, Беккер-Йенсен S, Faustrup Н, Меландер Ж, Bartek J, Лукас С, Лукас Дж (ноябрь 2007 г.). «RNF8 убиквитилирует гистоны на двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке белков репарации». Cell . 131 (5): 887–900. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.09.040 . PMID 18001824 . S2CID 14232192 .  
  72. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH и др. (Май 2012 г.). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в раскрытии структуры хроматина более высокого порядка» . Журнал EMBO . 31 (11): 2511–27. DOI : 10.1038 / emboj.2012.104 . PMC 3365417 . PMID 22531782 .  
  73. ^ Джазаери A, Фальк J, Lukas C, Bartek J, Smith GC, Lukas J Джексон SP (январь 2006). «ATM- и зависимая от клеточного цикла регуляция ATR в ответ на двухцепочечные разрывы ДНК». Природа клеточной биологии . 8 (1): 37–45. DOI : 10.1038 / ncb1337 . PMID 16327781 . S2CID 9797133 .  
  74. Перейти ↑ Ding Y, Fleming AM, Burrows CJ (февраль 2017 г.). «Секвенирование мышиного генома для окислительно модифицированного основания 8-оксо-7,8-дигидрогуанина с помощью OG-Seq» . Журнал Американского химического общества . 139 (7): 2569–2572. DOI : 10.1021 / jacs.6b12604 . PMC 5440228 . PMID 28150947 .  
  75. ^ а б Пастух В., Робертс Дж. Т., Кларк Д. В., Бардвелл Г. К., Патель М., Аль-Мехди А. Б. и др. (Декабрь 2015 г.). «Окислительное« повреждение »и механизм репарации ДНК, локализованный в промоторе VEGF, важен для индуцированной гипоксией экспрессии мРНК VEGF» . Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 309 (11): L1367-75. DOI : 10,1152 / ajplung.00236.2015 . PMC 4669343 . PMID 26432868 .  
  76. ^ a b c d Ван Р., Хао В., Пан Л., Болдог И., Ба Х (октябрь 2018 г.). «Роль базового фермента репарации эксцизией OGG1 в экспрессии генов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 75 (20): 3741–3750. DOI : 10.1007 / s00018-018-2887-8 . PMC 6154017 . PMID 30043138 .  
  77. ^ Seifermann M, епе B (июнь 2017). «Окислительные модификации оснований в ДНК: не только фактор канцерогенного риска, но и регуляторная метка?». Свободная радикальная биология и медицина . 107 : 258–265. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.11.018 . PMID 27871818 . 
  78. ^ Флеминг AM, Берроуз CJ (август 2017 г.). «8-Оксо-7,8-дигидрогуанин, друг и враг: эпигенетический регулятор против инициатора мутагенеза» . Ремонт ДНК . 56 : 75–83. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2017.06.009 . PMC 5548303 . PMID 28629775 .  
  79. ↑ a b Fasolino M, Zhou Z (май 2017 г.). «Решающая роль метилирования ДНК и MeCP2 в функции нейронов» . Гены . 8 (5): 141. DOI : 10.3390 / genes8050141 . PMC 5448015 . PMID 28505093 .  
  80. ↑ Bird A (январь 2002 г.). «Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память» . Гены и развитие . 16 (1): 6–21. DOI : 10,1101 / gad.947102 . PMID 11782440 . 
  81. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (июль 2017 г.). «Зависящая от опыта эпигеномная реорганизация в гиппокампе» . Обучение и память . 24 (7): 278–288. DOI : 10,1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .  
  82. ^ a b Гальдер Р., Хеннион М., Видал Р.О., Шомрони О., Рахман РУ, Раджпут А. и др. (Январь 2016 г.). «Изменения в метилировании ДНК в генах пластичности сопровождают формирование и поддержание памяти» . Природа Неврологии . 19 (1): 102–10. DOI : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .  
  83. ^ а б в Чжоу X, Чжуан З., Ван В, Хэ Л, Ву Х, Цао И и др. (Сентябрь 2016 г.). «OGG1 необходим для деметилирования ДНК, вызванного окислительным стрессом». Сотовая связь . 28 (9): 1163–71. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 . 
  84. ^ День JJ, Sweatt JD (ноябрь 2010). «Метилирование ДНК и формирование памяти» . Природа Неврологии . 13 (11): 1319–23. DOI : 10.1038 / nn.2666 . PMC 3130618 . PMID 20975755 .  
  85. ^ Suberbielle E, Sanchez PE, Kravitz AV, Wang X, Ho K, Eilertson K и др. (Май 2013). «Физиологическая активность мозга вызывает двухцепочечные разрывы ДНК в нейронах с обострением из-за амилоида-β» . Природа Неврологии . 16 (5): 613–21. DOI : 10.1038 / nn.3356 . PMC 3637871 . PMID 23525040 .  
  86. ^ a b c Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А. Р., Пан Л., Ямакава С., Сео Дж. и др. (Июнь 2015 г.). «Индуцированные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа» . Cell . 161 (7): 1592–605. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.05.032 . PMC 4886855 . PMID 26052046 .  
  87. ^ Переса Cadahía B, Drobic B, Дэви JR (февраль 2011). «Активация и функция немедленных ранних генов в нервной системе». Биохимия и клеточная биология . 89 (1): 61–73. DOI : 10.1139 / O10-138 . PMID 21326363 . S2CID 3257887 .  
  88. ^ Колон-Сезарио М, Ван Дж, Рамос Х, Гарсия Х.Г., Давила Дж. Дж., Лагуна Дж и др. (Май 2006 г.). «Ингибитор рекомбинации ДНК блокирует консолидацию памяти, но не реконсолидацию, в контексте обусловливания страха» . Журнал неврологии . 26 (20): 5524–33. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3050-05.2006 . PMC 6675301 . PMID 16707804 .  
  89. ^ a b c Giglia-Mari G, Zotter A, Vermeulen W (январь 2011 г.). «Ответ на повреждение ДНК» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (1): a000745. DOI : 10.1101 / cshperspect.a000745 . PMC 3003462 . PMID 20980439 .  
  90. ^ Bell JC, Plank JL, Домбровский CC, Kowalczykowski SC (ноябрь 2012). «Прямая визуализация зарождения и роста RecA на одиночных молекулах ssDNA, покрытых SSB» . Природа . 491 (7423): 274–8. Bibcode : 2012Natur.491..274B . DOI : 10.1038 / nature11598 . PMC 4112059 . PMID 23103864 .  
  91. ^ Erill I, Campoy S, Барбе J (2007). «Эоны бедствия: эволюционная перспектива бактериального SOS-ответа» . FEMS Microbiol. Ред . 31 (6): 637–656. DOI : 10.1111 / j.1574-6976.2007.00082.x . PMID 17883408 . 
  92. ^ Мурояма Y, Курокава Y, Mayanagi K, Ивасаки H (февраль 2008). «Формирование и миграция ветвей соединений Холлидея, опосредованная эукариотическими рекомбиназами». Природа . 451 (7181): 1018–21. Bibcode : 2008Natur.451.1018M . DOI : 10,1038 / природа06609 . PMID 18256600 . S2CID 205212254 .  
  93. ^ Holthausen JT, Вайман C, Kanaar R (2010). «Регулирование обмена цепей ДНК при гомологичной рекомбинации». Ремонт ДНК (Amst) . 9 (12): 1264–1272. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2010.09.014 . PMID 20971042 . 
  94. ^ Кете SD, Shen GP, Уоллес SS (апрель 2004). «Одноцепочечные разрывы в ДНК, но не окислительные повреждения оснований ДНК, блокируют удлинение транскрипции с помощью РНК-полимеразы II в экстрактах ядер клеток HeLa» . Журнал биологической химии . 279 (18): 18511–20. DOI : 10.1074 / jbc.M313598200 . PMID 14978042 . 
  95. ^ Brasnjevic I, Hof PR, Steinbusch HW, Schmitz C (2008). «Накопление повреждений ядерной ДНК или потеря нейронов: молекулярная основа для нового подхода к пониманию избирательной уязвимости нейронов при нейродегенеративных заболеваниях» . Ремонт ДНК (Amst) . 7 (7): 1087–1097. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2008.03.010 . PMC 2919205 . PMID 18458001 .  
  96. ^ Гетман M, Вашишта A, Rempala G (2010). «Нейротоксические механизмы повреждения ДНК: акцент на ингибирование транскрипции» . J. Neurochem . 114 (6): 1537–1549. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2010.06859.x . PMC 2945429 . PMID 20557419 .  
  97. ^ Piec я, Листрат А, Эллиот Дж, Шамбон С, Тейлор Р., Беше D (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». Журнал FASEB . 19 (9): 1143–5. DOI : 10,1096 / fj.04-3084fje . PMID 15831715 . 
  98. ^ Carnevale J, Palander O, Seifried Л.А., Дик FA (март 2012). «Сигналы повреждения ДНК через дифференциально модифицированные молекулы E2F1 вызывают апоптоз» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (5): 900–12. DOI : 10.1128 / MCB.06286-11 . PMC 3295199 . PMID 22184068 .  
  99. ^ Hittelman WN, Рао PN (1975). "Mutat. Res. 23 1974; 251; AP Rao и PN Rao, J. Natl. Cancer Inst. 57 1976; 1139; WN Hittelman and PN Rao, Cancer Res. 34 1974; 3433;". 35 : 3027. Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  100. Перейти ↑ Weinert TA, Hartwell LH (июль 1988 г.). «Ген RAD9 контролирует реакцию клеточного цикла на повреждение ДНК у Saccharomyces cerevisiae». Наука . 241 (4863): 317–22. Bibcode : 1988Sci ... 241..317W . DOI : 10.1126 / science.3291120 . PMID 3291120 . S2CID 36645009 .  
  101. ^ Al-Moghrabi Н.М., Аль-Шариф, Aboussekhra A (май 2001). «Ген контрольной точки клеточного цикла Saccharomyces cerevisiae RAD9 необходим для оптимальной репарации УФ-индуцированных димеров пиримидина как в G (1), так и в G (2) / M фазах клеточного цикла» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (10): 2020–5. DOI : 10.1093 / nar / 29.10.2020 . PMC 55462 . PMID 11353070 .