Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Теория повреждения ДНК старения предполагает , что старение является следствием неотремонтированного накопления естественных повреждений ДНК . Повреждение в этом контексте - это изменение ДНК, имеющее ненормальную структуру. Хотя повреждение как митохондриальной, так и ядерной ДНК может способствовать старению, ядерная ДНК является основным предметом этого анализа. Повреждение ядерной ДНК может способствовать старению либо косвенно (за счет увеличения апоптоза или клеточного старения ), либо напрямую (за счет увеличения клеточной дисфункции). [1] [2] [3] [4]

Несколько обзорных статей показали, что недостаточная репарация ДНК, приводящая к большему накоплению повреждений ДНК, вызывает преждевременное старение; и что усиление репарации ДНК способствует увеличению продолжительности жизни. Мышиные модели синдромов удаления и репарации нуклеотидов обнаруживают поразительную корреляцию между степенью нарушения специфических путей репарации ДНК и тяжестью ускоренного старения, что убедительно указывает на причинную связь. [5] Исследования популяций человека показывают, что однонуклеотидные полиморфизмы в генах репарации ДНК, вызывающие повышенную регуляцию их экспрессии, коррелируют с увеличением продолжительности жизни. [6] Ломбард и др. составил длинный список мутационных моделей мышей с патологическими признаками преждевременного старения, вызванными различными дефектами репарации ДНК.[7] Фрейтас и де Магальяйнс представили всесторонний обзор и оценку теории старения о повреждении ДНК, включая подробный анализ многих форм свидетельств, связывающих повреждение ДНК со старением. [2] В качестве примера они описали исследование, показывающее, что у долгожителей от 100 до 107 лет был более высокий уровень двух ферментов репарации ДНК, PARP1 и Ku70 , чем у пожилых людей в целом в возрасте от 69 до 75 лет. [8] [2] Их анализ подтвердил гипотезу о том, что улучшение восстановления ДНК приводит к увеличению продолжительности жизни. В целом они пришли к выводу, что, хотя сложность реакции на повреждение ДНК остается лишь частично понятной, идея о том, что накопление повреждений ДНК с возрастом является основной причиной старения, остается интуитивной и убедительной. [2]

У людей и других млекопитающих часто случаются повреждения ДНК , и для их компенсации эволюционировали процессы репарации ДНК . [ необходима цитата ] По оценкам, сделанным для мышей, повреждения ДНК происходят в среднем от 25 до 115 раз в минуту в каждой клетке , или от 36 000 до 160 000 на клетку в день. [9] Некоторые повреждения ДНК могут оставаться в любой клетке, несмотря на действие процессов восстановления. Накопление невосстановленных повреждений ДНК более распространено в определенных типах клеток, особенно в нереплицирующихся или медленно реплицирующихся клетках, таких как клетки головного мозга, скелетных и сердечных мышц. [ необходима цитата ]

Повреждение ДНК и мутация [ править ]

Дополнительная информация: восстановление ДНК , повреждение ДНК ( в природе) , и Мутация
8-гидроксидезоксигуанозин

Чтобы понять теорию старения о повреждении ДНК, важно различать повреждение ДНК и мутацию - два основных типа ошибок, которые происходят в ДНК. Повреждение и мутация принципиально разные. Повреждение ДНК - это любое физическое отклонение в ДНК, такое как одно- и двухцепочечные разрывы, остатки 8-гидроксидезоксигуанозина и полициклический ароматический углеводород.аддукты. Повреждения ДНК могут быть распознаны ферментами и, таким образом, могут быть правильно восстановлены с использованием комплементарной неповрежденной последовательности в гомологичной хромосоме, если она доступна для копирования. Если в клетке сохраняется повреждение ДНК, транскрипция гена может быть предотвращена и, таким образом, трансляция в белок также будет заблокирована. Репликация также может быть заблокирована и / или клетка может погибнуть. Описание пониженной функции, характерной для старения и связанной с накоплением повреждений ДНК, приводится ниже в этой статье.

В отличие от повреждения ДНК, мутация - это изменение последовательности оснований ДНК. Мутация не может быть распознана ферментами, если изменение основания присутствует в обеих цепях ДНК, и, таким образом, мутация не может быть исправлена. На клеточном уровне мутации могут вызывать изменения в функции и регуляции белков. Мутации реплицируются при репликации клетки. В популяции клеток частота мутантных клеток будет увеличиваться или уменьшаться в соответствии с эффектами мутации на способность клетки выживать и воспроизводиться. Хотя повреждения ДНК и мутации явно отличаются друг от друга, они связаны между собой, поскольку повреждения ДНК часто вызывают ошибки синтеза ДНК во время репликации или репарации, и эти ошибки являются основным источником мутаций.

Учитывая эти свойства повреждений и мутаций ДНК, можно видеть, что повреждения ДНК представляют собой особую проблему для неделящихся или медленно делящихся клеток , где неизлечимые повреждения будут накапливаться с течением времени. С другой стороны, в быстро делящихся клетках, невосстановленные повреждения ДНК, которые не убивают клетку за счет блокирования репликации, будут иметь тенденцию вызывать ошибки репликации и, следовательно, мутации. Подавляющее большинство мутаций, которые не являются нейтральными по своему действию, вредны для выживания клетки. Таким образом, в популяции клеток, включающей ткань с реплицирующимися клетками, мутантные клетки будут иметь тенденцию к потере. Однако редкие мутации, которые обеспечивают преимущество в выживании, будут иметь тенденцию к клональному разрастанию за счет соседних клеток в ткани. Это преимущество клетки невыгодно для всего организма, потому что такие мутантные клетки могут вызывать рак . Таким образом, повреждения ДНК в часто делящихся клетках, поскольку они вызывают мутации, являются основной причиной рака. Напротив, повреждения ДНК внечасто делящиеся клетки , вероятно, являются основной причиной старения.

Первым, кто предположил, что повреждение ДНК, в отличие от мутации, является основной причиной старения, был Александер в 1967 году. [10] К началу 1980-х годов в литературе появилась значительная экспериментальная поддержка этой идеи. [11] К началу 1990-х годов экспериментальная поддержка этой идеи была значительной, и, кроме того, становилось все более очевидным, что окислительное повреждение ДНК, в частности, является основной причиной старения. [12] [13] [14] [15] [16]

В серии статей с 1970 по 1977 гг. П.В. Нарасимх Ачарья, Phd. (1924–1993) теоретизировали и представили доказательства того, что клетки подвергаются «непоправимому повреждению ДНК», в результате чего сшивка ДНК происходит, когда не удается как нормальные процессы восстановления клеток, так и апоптоз клеток. В частности, Ачарья отметил, что двухцепочечные разрывы и «поперечное сшивание, соединяющее обе цепи в одной и той же точке, непоправимо, потому что ни одна из цепей не может служить шаблоном для восстановления. Клетка погибнет в следующем митозе или в некоторых редких случаях, мутировать ". [17] [18] [19] [20] [21]

Возрастное накопление повреждений ДНК и снижение экспрессии генов [ править ]

Дополнительная информация: повреждение ДНК (естественное происхождение)

В тканях, состоящих из редко или редко реплицирующихся клеток, повреждение ДНК может накапливаться с возрастом и приводить либо к потере клеток, либо, в выживших клетках, к потере экспрессии генов. Накопленные повреждения ДНК обычно измеряются напрямую. Многочисленные исследования этого типа показали, что окислительное повреждение ДНК особенно важно. [22] Потеря экспрессии конкретных генов может быть обнаружена как на уровне мРНК, так и на уровне белка.

Мозг [ править ]

Дополнительная информация: стареющий мозг

Мозг взрослого человека состоит по большей части из терминально дифференцированных неделящихся нейронов. Многие заметные признаки старения отражают снижение нейрональной функции. Накопление повреждений ДНК с возрастом в головном мозге млекопитающих было зарегистрировано в период с 1971 по 2008 год по крайней мере в 29 исследованиях. [23] Это повреждение ДНК включает окисленный нуклеозид 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (8-оксо-dG), одно- и двухцепочечные разрывы , перекрестные связи ДНК-белок и аддукты малонового диальдегида (см. Обзор у Bernstein et al. [23] ] ). Сообщалось об увеличении повреждения ДНК с возрастом в мозге мышей, крыс, песчанок, кроликов, собак и людей.

Rutten et al. [24] показали, что однонитевые разрывы накапливаются в мозге мышей с возрастом. Молодые четырехдневные крысы имеют около 3000 одноцепочечных разрывов и 156 двухцепочечных разрывов на нейрон, тогда как у крыс старше 2 лет уровень повреждений увеличивается примерно до 7400 одноцепочечных разрывов и 600 двухцепочечных разрывов на нейрон. . [25] Сен и др. [26] показали, что повреждения ДНК, которые блокируют полимеразную цепную реакцию в мозгу крыс, накапливаются с возрастом. Суэйн и Рао наблюдали заметное увеличение нескольких типов повреждений ДНК в головном мозге стареющих крыс, включая однонитевые разрывы, двухцепочечные разрывы и модифицированные основания (8-OHdG и урацил). [27] Вольф и др. [28]также показали, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в головном мозге крысы с возрастом. Аналогичным образом было показано, что у людей в возрасте от 48 до 97 лет 8-OHdG накапливается в головном мозге. [29]

Лу и др. [30] изучали профили транскрипции лобной коры головного мозга людей в возрасте от 26 до 106 лет. Это привело к идентификации набора генов, экспрессия которых изменилась после 40 лет. Эти гены играют центральную роль в синаптической пластичности, везикулярном транспорте и митохондриальной функции. В головном мозге промоторы генов со сниженной экспрессией заметно увеличивают повреждение ДНК. [30] В культивируемых нейронах человека эти промоторы генов избирательно повреждаются окислительным стрессом . Таким образом, Лу и др. [30] пришли к выводу, что повреждение ДНК может снизить экспрессию избирательно уязвимых генов, участвующих в обучении, памяти и выживании нейронов, инициируя программу старения мозга, которая начинается в раннем возрасте.

Мышца [ править ]

Дополнительная информация: Мышца

Сила мышц и выносливость для продолжительных физических усилий снижается с возрастом у людей и других видов. Скелетная мышца - это ткань, состоящая в основном из многоядерных миофибрилл, элементов, которые возникают в результате слияния мононуклеарных миобластов. Накопление повреждений ДНК с возрастом в мышцах млекопитающих было зарегистрировано по крайней мере в 18 исследованиях с 1971 г. [23] Hamilton et al. [31] сообщили, что окислительное повреждение ДНК 8-OHdG накапливается в сердце и скелетных мышцах (а также в головном мозге, почках и печени) как у мышей, так и у крыс с возрастом. Сообщалось о повышении уровня 8-OHdG в скелетных мышцах у людей с возрастом. [32]Каталаза - это фермент, который удаляет перекись водорода, активную форму кислорода, и тем самым ограничивает окислительное повреждение ДНК. У мышей, когда экспрессия каталазы повышается конкретно в митохондриях, окислительное повреждение ДНК (8-OHdG) в скелетных мышцах уменьшается, а продолжительность жизни увеличивается примерно на 20%. [33] [34] Эти данные свидетельствуют о том, что митохондрии являются важным источником окислительных повреждений, способствующих старению.

Синтез белка и деградация белка в скелетных и сердечных мышцах с возрастом снижаются, как и следовало ожидать, поскольку повреждение ДНК блокирует транскрипцию генов. В 2005 году Piec et al. [35] обнаружили многочисленные изменения в экспрессии белков в скелетных мышцах крыс с возрастом, включая более низкие уровни некоторых белков, связанных с миозином и актином. Сила создается в поперечно-полосатой мышце за счет взаимодействия между толстыми филаментами миозина и тонкими филаментами актина.

Печень [ править ]

Дополнительная информация: Печень

Гепатоциты печени обычно не делятся и, по-видимому, окончательно дифференцируются, но они сохраняют способность к пролиферации при повреждении. С возрастом масса печени уменьшается, кровоток снижается, метаболизм нарушается, происходят изменения в микроциркуляции. По крайней мере, 21 исследование сообщило об увеличении повреждения ДНК в печени с возрастом. [23] Например, Helbock et al. [36] подсчитали, что устойчивый уровень окислительных изменений оснований ДНК увеличился с 24 000 на клетку в печени молодых крыс до 66 000 на клетку в печени старых крыс.

Почки [ править ]

Дополнительная информация: Почки

В почках возрастные изменения включают снижение как почечного кровотока, так и скорости клубочковой фильтрации, а также нарушение способности концентрировать мочу и сохранять натрий и воду. Повреждения ДНК, особенно окислительные повреждения ДНК, увеличиваются с возрастом (не менее 8 исследований). [23] Например, Hashimoto et al. [37] показали, что 8-OHdG накапливается в ДНК почек крысы с возрастом.

Долгоживущие стволовые клетки [ править ]

Дополнительная информация: стволовые клетки и теория старения стволовых клеток

Тканеспецифичные стволовые клетки продуцируют дифференцированные клетки через серию все более коммитированных промежуточных продуктов-предшественников. В гемопоэзе (образование клеток крови) процесс начинается с долговременных гемопоэтических стволовых клеток, которые самообновляются, а также производят клетки-потомки, которые при дальнейшей репликации проходят ряд стадий, ведущих к дифференцированным клеткам без способности к самообновлению. У мышей недостаточность репарации ДНК, по-видимому, ограничивает способность гемопоэтических стволовых клеток размножаться и самообновляться с возрастом. [38] Шарплесс и Депино рассмотрели доказательства того, что гемопоэтические стволовые клетки, а также стволовые клетки в других тканях, подвергаются внутреннему старению. [39]Они предположили, что стволовые клетки стареют отчасти в результате повреждения ДНК. Повреждение ДНК может запускать сигнальные пути, такие как апоптоз, которые способствуют истощению запасов стволовых клеток. Это наблюдалось в нескольких случаях ускоренного старения, а также может происходить при нормальном старении. [40]

Ключевым аспектом облысения с возрастом является старение волосяного фолликула. [41] Обычно обновление волосяного фолликула поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, происходит из-за повреждения ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. [42]

Мутационные теории старения [ править ]

Дополнительная информация: Эволюция старения

Популярной идеей, не получившей значительной экспериментальной поддержки, является идея о том, что мутации, в отличие от повреждения ДНК, являются основной причиной старения. Как обсуждалось выше, мутации, как правило, возникают в часто реплицирующихся клетках в результате ошибок синтеза ДНК, когда матричная ДНК повреждена, и могут вызвать рак. Однако у мышей с возрастом количество мутаций в мозге не увеличивается. [43] [44] [45] Мыши с дефектом в гене (Pms2), который обычно исправляет неправильные пары оснований в ДНК, имеют примерно в 100 раз повышенную частоту мутаций во всех тканях, но, похоже, не стареют быстрее. [46] С другой стороны, мыши с дефектом в одном конкретном пути репарации ДНК демонстрируют явное преждевременное старение, но не имеют повышенной мутации. [47]

Одна из разновидностей идеи о том, что мутации - это основа старения, получившая большое внимание, заключается в том, что мутации именно в митохондриальной ДНК являются причиной старения. Несколько исследований показали, что мутации с возрастом накапливаются в митохондриальной ДНК в редко реплицирующихся клетках. Гамма-ДНК-полимераза - это фермент, который реплицирует митохондриальную ДНК. Мутантная мышь с дефектом в этой ДНК-полимеразе может только неточно реплицировать свою митохондриальную ДНК, так что нагрузка мутаций у нее в 500 раз выше, чем у нормальных мышей. У этих мышей не было явных признаков быстро ускоренного старения. [48] В целом, наблюдения, обсуждаемые в этом разделе, показывают, что мутации не являются основной причиной старения.

Диетические ограничения [ править ]

Дополнительная информация: ограничение калорий

У грызунов ограничение калорийности замедляет старение и увеличивает продолжительность жизни. По крайней мере, 4 исследования показали, что ограничение калорийности снижает повреждение 8-OHdG в различных органах грызунов. Одно из этих исследований показало, что ограничение калорийности снижает накопление 8-OHdG с возрастом в головном мозге, сердце и скелетных мышцах крыс, а также в мозге, сердце, почках и печени мышей. [31] Совсем недавно Wolf et al. [28] показали, что ограничение питания снижает накопление 8-OHdG с возрастом в головном мозге, сердце, скелетных мышцах и печени крыс. Таким образом, уменьшение окислительного повреждения ДНК связано с более медленным старением и увеличением продолжительности жизни.

Унаследованные дефекты, вызывающие преждевременное старение [ править ]

Дополнительная информация: расстройство дефицита репарации ДНК

Если повреждение ДНК является основной причиной старения, можно ожидать, что люди с унаследованными дефектами способности восстанавливать повреждения ДНК должны стареть быстрее, чем люди без такого дефекта. Известны многочисленные примеры редких наследственных состояний с дефектами репарации ДНК. Некоторые из них демонстрируют множественные поразительные признаки преждевременного старения, а у других таких признаков меньше. Возможно, наиболее яркими состояниями преждевременного старения являются синдром Вернера (средняя продолжительность жизни 47 лет), прогерия Хучинсона-Гилфорда (средняя продолжительность жизни 13 лет) и синдром Кокейна (средняя продолжительность жизни 13 лет).

Синдром Вернера возникает из-за наследственного дефекта фермента (геликазы и экзонуклеазы), который участвует в эксцизионной репарации оснований ДНК (например, см. Harrigan et al. [49] ).

Huchinson-Гилфорд Progeria происходит из - за дефекта в Lamin белок , который образует леса в клеточном ядре , чтобы организовать хроматина и необходим для ремонта двунитевых разрывов в ДНК. [50] Ламины A-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в процессах репарации ДНК при негомологичном соединении концов и гомологичной рекомбинации . [51] Клетки мыши, дефицитные для созревания преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации и более чувствительны к агентам, повреждающим ДНК. [52]

Синдром Кокейна возникает из-за дефекта белка, необходимого для процесса репарации, эксцизионной репарации связанных с транскрипцией нуклеотидов, которая может устранить повреждения, особенно окислительные повреждения ДНК, которые блокируют транскрипцию. [53]

В дополнение к этим трем состояниям, несколько других человеческих синдромов, которые также имеют дефектную репарацию ДНК, демонстрируют несколько признаков преждевременного старения. К ним относятся атаксия-телеангиэктазия , синдром Неймеген поломка , некоторые подгруппы пигментной ксеродерма , трихотиодистрофия , анемия Фанкони , синдром Блум и синдром Rothmund-Томсон .

Ку связан с ДНК

В дополнение к наследственным синдромам человека экспериментальные мышиные модели с генетическими дефектами репарации ДНК демонстрируют признаки преждевременного старения и сокращения продолжительности жизни (например, ссылки [54] [55] [56] ). В частности, мутантные мыши с дефектом Ku70 или Ku80. , или мыши с двойными мутантами, дефицитные как по Ku70, так и по Ku80, обнаруживают раннее старение. [57] Средняя продолжительность жизни трех штаммов мутантных мышей была подобна друг другу и составляла примерно 37 недель по сравнению со 108 неделями для контроля дикого типа. Были исследованы шесть специфических признаков старения, и было обнаружено, что у трех мутантных мышей наблюдались те же признаки старения, что и у контрольных мышей, но в гораздо более раннем возрасте. Заболеваемость раком у мутантных мышей не увеличивалась. Ku70 и Ku80 образуют гетеродимерный белок Ku, необходимый для негомологичного пути соединения концов (NHEJ) репарации ДНК, активный в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Это предполагает важную роль NHEJ в обеспечении долголетия.

Дефекты репарации ДНК вызывают признаки преждевременного старения [ править ]

Многие авторы отметили связь между дефектами реакции на повреждение ДНК и преждевременным старением (см., Например, [58] [59] [60] [61] ). Если белок репарации ДНК недостаточен, как правило, накапливаются не восстановленные повреждения ДНК. [62] Такие накопленные повреждения ДНК, по-видимому, вызывают признаки преждевременного старения ( сегментарная прогерия ). В таблице 1 перечислены 18 белков репарации ДНК, дефицит которых вызывает многочисленные признаки преждевременного старения.

Таблица 1. Белки репарации ДНК, дефицит которых вызывает признаки ускоренного старения ( сегментарная прогерия ).
ПротеинПутьОписание
ATRЭксцизионная репарация нуклеотидов [63]Удаление ATR у взрослых мышей приводит к ряду заболеваний, включая выпадение и поседение волос, кифоз, остеопороз, преждевременную инволюцию тимуса, фиброз сердца и почек и снижение сперматогенеза [59].
ДНК-PKcsНегомологичное соединение концовменьшая продолжительность жизни, более раннее начало патологий, связанных со старением; [64] [65] более высокий уровень устойчивости повреждений ДНК [66]
ERCC1Нуклеотидная ремонт иссечение , Interstrand крест ремонт ссылка [67]недостаточный NER, связанный с транскрипцией, с зависящим от времени накоплением повреждений, блокирующих транскрипцию; [68] продолжительность жизни мышей сократилась с 2,5 лет до 5 месяцев; [61] Ercc1 - / - мыши страдают лейкопенией и тромбоцитопенией, при этом наблюдается обширная жировая трансформация костного мозга, отличительная черта нормального старения у мышей [67]
ERCC2 (XPD)Эксцизионная репарация нуклеотидов (также транскрипция как часть TFIIH )некоторые мутации в ERCC2 вызывают синдром Кокейна, при котором у пациентов наблюдается сегментарная прогерия с пониженным ростом, умственная отсталость, кахексия (потеря подкожной жировой ткани), нейросенсорная глухота, дегенерация сетчатки и кальцификация центральной нервной системы; другие мутации в ERCC2 вызывают трихотиодистрофия , в которых пациенты имеют сегментную Progeria с ломкостью волос, низкорослостью, прогрессивными когнитивный нарушениями и аномальной формой лица; другие мутации в ERCC2 вызывают пигментную ксеродерму (без прогероидного синдрома ) и предрасположенность к раку кожи, опосредованному солнцем [69]
ERCC4 (XPF)Нуклеотидная ремонт иссечения , Interstrand кросс ремонт ссылки , однонитевой отжиг , Microhomology-опосредованный конец присоединения [67]мутации в ERCC4 вызывают симптомы ускоренного старения, которые влияют на неврологическую, гепатобилиарную, скелетно-мышечную и кроветворную системы и вызывают старение, сморщивание, потерю подкожного жира, дисфункцию печени, потерю зрения и слуха, почечную недостаточность, мышечную атрофию, остеопению, кифоз и церебральная атрофия [67]
ERCC5 (XPG)Эксцизионная репарация нуклеотидов , [70] гомологичная рекомбинационная репарация , [71] эксцизионная репарация оснований [72] [73]мыши с дефицитом ERCC5 демонстрируют потерю подкожного жира, кифоз, остеопороз, потерю фоторецепторов сетчатки, старение печени, обширную нейродегенерацию и короткую продолжительность жизни 4–5 месяцев.
ERCC6 (синдром Кокейна B или CS-B)Эксцизионная репарация нуклеотидов [особенно репарация, связанная с транскрипцией (TC-NER) и репарация межцепочечных сшивок]признаки преждевременного старения с более короткой продолжительностью жизни и светочувствительностью [74], недостаточная транскрипция, связанная с NER с накоплением неисправленных повреждений ДНК, [75] также дефектная репарация повреждений ДНК, вызванных окислением, включая 8-оксогуанин , 5-гидроксицитозин и циклопурины [75]
ERCC8 (синдром Кокейна A или CS-A)Эксцизионная репарация нуклеотидов [особенно репарация, связанная с транскрипцией (TC-NER) и репарация межцепочечных сшивок]признаки преждевременного старения с более короткой продолжительностью жизни и светочувствительностью [74], недостаточная транскрипция, связанная с NER с накоплением неисправленных повреждений ДНК, [75] также дефектная репарация повреждений ДНК, вызванных окислением, включая 8-оксогуанин , 5-гидроксицитозин и циклопурины [75]
GTF2H5 (TTDA)Эксцизионная репарация нуклеотидовдефицит вызывает трихотиодистрофию (TTD) - преждевременное старение и нейроэктодермальное заболевание; люди с мутациями GTF2H5 имеют частично инактивированный белок [76] с замедленной репарацией 6-4-фотопродуктов [77]
Ku70Негомологичное соединение концовменьшая продолжительность жизни, более раннее начало патологий, связанных со старением; [60] стойкие очаги белков репарации двухцепочечных разрывов ДНК [78]
Ku80Негомологичное соединение концовменьшая продолжительность жизни, более раннее начало патологий, связанных со старением; [57] дефектная репарация спонтанного повреждения ДНК [60]
Ламин АНегомологичное соединение концов , гомологичная рекомбинацияповышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации; прогерия ; аспекты преждевременного старения; измененная экспрессия многих факторов репарации ДНК [79]
NRMT1Эксцизионная репарация нуклеотидов [80]мутация в NRMT1 вызывает уменьшение размеров тела, женское бесплодие, кифоз, снижение митохондриальной функции и раннее начало дегенерации печени [58]
RECQL4Базовый ремонт иссечения , нуклеотидная ремонт иссечения , Гомологичная рекомбинация , негомологичная конец присоединения [81]мутации в RECQL4 вызывают синдром Ротмунда-Томсона с алопецией, редкими бровями и ресницами, катарактой и остеопорозом [81]
SIRT6Базовый ремонт иссечения , нуклеотидная ремонт иссечения , Гомологичная рекомбинация , негомологичная конец присоединения [82]У мышей с дефицитом SIRT6 развивается глубокая лимфопения, потеря подкожного жира и лордокифоз, и эти дефекты перекрываются с дегенеративными процессами, связанными со старением [56]
SIRT7Негомологичное соединение концову мышей с дефектом SIRT7 проявляются фенотипические и молекулярные признаки ускоренного старения, такие как преждевременное выраженное искривление позвоночника, сокращение продолжительности жизни и уменьшение негомологичного соединения концов [83]
Синдром Вернера геликазаГомологичная рекомбинация , [84] [85] Негомологичное соединение концов , [86] эксцизионная репарация оснований , [87] [88] Восстановление остановки репликации [89]более короткая продолжительность жизни, более раннее начало патологий, связанных со старением, нестабильность генома [90] [91]
ZMPSTE24Гомологичная рекомбинацияотсутствие Zmpste24 предотвращает образование ламина А и вызывает прогероидные фенотипы у мышей и людей, повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации, чувствительность к повреждающим ДНК агентам и дефицит гомологичной рекомбинации [52]

Увеличение восстановления ДНК и увеличение продолжительности жизни [ править ]

В таблице 2 перечислены белки репарации ДНК, повышенная экспрессия которых связана с увеличением продолжительности жизни.

Таблица 2. Белки репарации ДНК, которые при высокой или избыточной экспрессии вызывают (или связаны с) увеличенной продолжительностью жизни.
ПротеинПутьОписание
NDRG1Прямой разворотдолгоживущие мыши Snell dwarf, GHRKO и PAPPA-KO имеют повышенную экспрессию NDRG1; более высокая экспрессия NDRG1 может способствовать стабильности белка MGMT и усилению репарации ДНК [92] [93]
NUDT1 (MTH1)Удаление окисленных нуклеотидовразлагает 8-oxodGTP; предотвращает зависящее от возраста накопление ДНК 8-оксогуанина [94] . Трансгенная мышь, в которой экспрессируется 8-оксодГТФаза человека hMTH1 [95], давая сверхэкспрессию hMTH1, увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей до 914 дней по сравнению с 790 дней для мышей дикого типа. [94] У мышей со сверхэкспрессией hMTH1 наблюдаются поведенческие изменения, связанные с уменьшением тревожности и усилением исследования экологических и социальных сигналов.
PARP1Эксцизионная репарация оснований , [96] эксцизионная репарация нуклеотидов , [97] опосредованное микрогомологией соединение концов , [98] репарация одноцепочечных разрывов [99]Активность PARP1 в клетках крови тринадцати видов млекопитающих (крыса, морская свинка, кролик, мартышка, овца, свинья, крупный рогатый скот, пигмеи шимпанзе, лошадь, осел, горилла, слон и человек) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни этого вида. [100]
SIRT1Эксцизионная репарация нуклеотидов , гомологичная рекомбинация , негомологичное соединение концов [101]Повышенная экспрессия SIRT1 у самцов мышей продлевает продолжительность жизни мышей, получавших стандартную диету, сопровождается улучшением здоровья, включая улучшение координации движений, производительности, минеральной плотности костей и чувствительности к инсулину [102] [103]
SIRT6Базовый ремонт иссечения , нуклеотидная ремонт иссечения , Гомологичная рекомбинация , негомологичная конец присоединения [82]Самцы, но не самки трансгенных мышей со сверхэкспрессией Sirt6 имеют значительно более длительную продолжительность жизни, чем мыши дикого типа [104]

Продолжительность жизни у разных видов млекопитающих [ править ]

Дополнительная информация: Максимальный срок службы

Исследования, сравнивающие способность к репарации ДНК у разных видов млекопитающих, показали, что способность к репарации коррелирует с продолжительностью жизни. Первоначальное исследование этого типа, проведенное Хартом и Сетлоу [105], показало, что способность фибробластов кожи семи видов млекопитающих выполнять восстановление ДНК после воздействия повреждающего ДНК агента коррелирует с продолжительностью жизни вида. Изучаемые виды: землеройка, мышь, крыса, хомяк, корова, слон и человек. Это первоначальное исследование стимулировало множество дополнительных исследований с участием самых разных видов млекопитающих, и корреляция между способностью к восстановлению и продолжительностью жизни в целом сохранялась. В одном из недавних исследований Burkle et al. [106] изучали уровень конкретного фермента, поли-АДФ-рибозной полимеразы., который участвует в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Они обнаружили, что продолжительность жизни 13 видов млекопитающих коррелирует с активностью этого фермента.

Сравнивались транскриптомы репарации ДНК печени человека, голого землекопа и мышей . [107] Максимальная продолжительность жизни человека, голого землекопа и мыши составляет ~ 120, 30 и 3 года соответственно. Более долгоживущие виды, люди и голые землекопы экспрессировали гены репарации ДНК, включая основные гены в нескольких путях репарации ДНК, на более высоком уровне, чем мыши. Кроме того, несколько путей репарации ДНК у людей и голых землекопов были активированы по сравнению с мышами. Эти данные свидетельствуют о том, что усиление репарации ДНК способствует увеличению продолжительности жизни.

За последнее десятилетие ряд работ показал, что основной состав митохондриальной ДНК (мтДНК) коррелирует с максимальной продолжительностью жизни видов животных. [108] [109] [110] [111] Считается, что основной состав митохондриальной ДНК отражает ее специфичные для нуклеотидов (гуанин, цитозин, тимидин и аденин) различные скорости мутаций (т. Е. Накопление гуанина в митохондриальной ДНК животного. обусловлено низкой частотой мутации гуанина в митохондриях этого вида).

Долгожители [ править ]

Линии лимфобластоидных клеток, полученные из образцов крови людей, живших более 100 лет ( долгожители ), имеют значительно более высокую активность протеина репарации ДНК поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), чем линии клеток более молодых людей (от 20 до 70 лет). [112] [ ненадежный медицинский источник? ] Лимфоцитарные клетки долгожителей обладают характеристиками, типичными для клеток молодых людей, как по их способности запускать механизм репарации после сублетального окислительного повреждения ДНК H 2 O 2, так и по их способности PARP . [8] [113]

Менопауза [ править ]

По мере того как женщины стареют, их репродуктивная способность снижается, что приводит к менопаузе . Это снижение связано с уменьшением количества фолликулов яичников . Хотя в яичнике человека в середине беременности присутствует от 6 до 7 миллионов ооцитов , [114] только около 500 (около 0,05%) из них овулируют , а остальные теряются. Снижение овариального резерва, по- видимому, происходит с возрастающей скоростью [115] [114] и приводит к почти полному истощению резерва яичников примерно к 51 году. Поскольку овариальный резерв и фертильность снижаются с возрастом, также наблюдается параллельное увеличение при невынашивании беременности имейотические ошибки, приводящие к хромосомным аномальным зачатиям.

BRCA1 и BRCA2   являются гомологичными генами репарации рекомбинации. Роль снижения репарации двухцепочечных разрывов ДНК, опосредованной ATM, ДНК в старении ооцитов была впервые предложена Кутлуком Октаем, доктором медицины, на основании его наблюдений, что женщины с мутациями BRCA производят меньше ооцитов в ответ на репарацию стимуляцией яичников. [116] [117] [118] Его лаборатория дополнительно изучила эту гипотезу и предоставила объяснение снижения резерва яичников с возрастом. [119] Они показали, что с возрастом женщины в ДНК первичных фолликулов накапливаются двухцепочечные разрывы . Первичные фолликулы - это незрелые первичные ооциты, окруженные одним слоемгранулезные клетки . В ооцитах присутствует ферментная система, которая обычно точно восстанавливает двухцепочечные разрывы ДНК. Эта система репарации называется гомологичной рекомбинационной репарацией, и она особенно активна во время мейоза . Titus et al. [119] из Oktay Laboratory также показали, что экспрессия четырех ключевых генов репарации ДНК, необходимых для гомологичной рекомбинационной репарации ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 и ATM ), снижается в ооцитах.с возрастом. Это связанное с возрастом снижение способности восстанавливать двухцепочечные повреждения может объяснить накопление этих повреждений, которые затем, вероятно, способствуют снижению резерва яичников, как далее объясняют Turan и Oktay. [120]

Женщины с наследственной мутацией в гене репарации ДНК BRCA1 преждевременно переживают менопаузу, [121] предполагая, что естественные повреждения ДНК в ооцитах восстанавливаются у этих женщин менее эффективно, и эта неэффективность приводит к ранней репродуктивной недостаточности. Геномные данные примерно 70000 женщин были проанализированы, чтобы определить вариации кодирования белков, связанные с возрастом при естественной менопаузе. [122] Анализ пути выявил основную ассоциацию с генами ответа на повреждение ДНК, особенно с генами, экспрессируемыми во время мейоза и включающими общий вариант кодирования в гене BRCA1 .

Атеросклероз [ править ]

Наиболее важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний является хронологическое старение . Несколько исследовательских групп рассмотрели доказательства ключевой роли повреждения ДНК в старении сосудов. [123] [124] [125]

Атеросклеротическая бляшка содержит клетки гладких мышц сосудов, макрофаги и эндотелиальные клетки, и было обнаружено, что они накапливают 8-oxoG , распространенный тип окислительного повреждения ДНК. [126] Разрывы цепей ДНК также увеличиваются в атеросклеротических бляшках, таким образом связывая повреждение ДНК с образованием бляшек. [126]

Синдром Вернера (WS), состояние преждевременного старения у людей, вызывается генетическим дефектом геликазы RecQ, которая используется в нескольких процессах репарации ДНК . У пациентов с WS образуется значительное количество атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и аорте . [124] Эти данные связывают чрезмерное неповрежденное повреждение ДНК с преждевременным старением и ранним развитием атеросклеротических бляшек.

Повреждение ДНК и эпигенетические часы [ править ]

Эндогенные, естественные повреждения ДНК встречаются часто, и у людей включают в среднем около 10 000 окислительных повреждений в день и 50 двухцепочечных разрывов ДНК за клеточный цикл [см. Повреждение ДНК (естественное происхождение) ].

В нескольких обзорах [127] [128] [129] обобщены доказательства того, что фермент метилирования DNMT1 рекрутируется в сайты окислительного повреждения ДНК. Рекрутирование DNMT1 приводит к метилированию ДНК в промоторах генов, чтобы ингибировать транскрипцию во время репарации. Кроме того, обзор 2018 г. [127]описывает рекрутирование DNMT1 во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Локализация DNMT1 приводит к усилению метилирования ДНК вблизи сайта рекомбинационной репарации, связанного с измененной экспрессией репарированного гена. В общем, связанные с репарацией гиперметилированные промоторы восстанавливаются до своего прежнего уровня метилирования после завершения репарации ДНК. Однако эти обзоры также показывают, что временное привлечение эпигенетических модификаторов может иногда приводить к последующим стабильным эпигенетическим изменениям и молчанию генов после завершения репарации ДНК.

В ДНК человека и мыши цитозин, за которым следует гуанин (CpG), является наименее частым динуклеотидом , составляя менее 1% всех динуклеотидов (см. Подавление CG ). В большинстве CpG сайтов цитозин является метилируются с образованием 5-метилцитозина . Как указано в статье CpG site , у млекопитающих от 70% до 80% цитозинов CpG метилированы. Однако у позвоночных есть CpG-островки длиной от 300 до 3000 пар оснований с вкрапленными последовательностями ДНК, которые значительно отклоняются от среднего геномного паттерна из-за того, что они богаты CpG. Эти CpG-островки преимущественно неметилированы.[130] У человека около 70% промоторов, расположенных рядом ссайтом начала транскрипции гена (проксимальные промоторы), содержат островок CpG (см. Острова CpG в промоторах ). Если изначально неметилированные сайты CpG в островке CpG становятся в значительной степени метилированными, это вызывает стабильное молчание ассоциированного гена.

У людей после достижения взрослого возраста и во время последующего старения большинство последовательностей CpG медленно теряют метилирование (это называется эпигенетическим дрейфом). Однако островки CpG, которые контролируют промоторы, имеют тенденцию к метилированию с возрастом. [131] Увеличение метилирования на CpG-островках в промоторных областях коррелирует с возрастом и используется для создания эпигенетических часов (см. Статью « Эпигенетические часы» ).

Может существовать некоторая связь между эпигенетическими часами и эпигенетическими изменениями, накапливающимися после репарации ДНК. И невосстановленные повреждения ДНК, накапливаемые с возрастом, и накопленное метилирование CpG-островков заставляют замолчать гены, в которых они возникают, мешать экспрессии белка и вносить вклад в фенотип старения .

См. Также [ править ]

  • Стареющий мозг
  • Биологическое бессмертие
  • Повреждение ДНК (естественное)
  • Ремонт ДНК
  • Продолжительность жизни
  • Долголетие
  • Максимальный срок службы
  • Омоложение
  • Старение
  • Теломер

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Best, BP (2009). «Повреждение ядерной ДНК как прямая причина старения» (PDF) . Исследования омоложения . 12 (3): 199–208. CiteSeerX  10.1.1.318.738 . DOI : 10,1089 / rej.2009.0847 . PMID  19594328 . Архивировано из оригинального (PDF) на 2017-11-15 . Проверено 4 августа 2009 .
  2. ^ а б в г Фрейтас А.А., де Магальяйнс JP (2011). «Обзор и оценка теории старения повреждения ДНК». Мутационные исследования . 728 (1–2): 12–22. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.05.001 . PMID 21600302 . 
  3. ^ Burhans WC, Веинберджер M (2007). «Стресс репликации ДНК, нестабильность генома и старение» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (22): 7545–7556. DOI : 10.1093 / NAR / gkm1059 . PMC 2190710 . PMID 18055498 .  
  4. ↑ Ou HL, Schumacher B (2018). «Ответы на повреждение ДНК и p53 в процессе старения» . Кровь . 131 (5): 488–495. DOI : 10,1182 / кровь 2017-07-746396 . PMC 6839964 . PMID 29141944 .  
  5. ^ Hoeijmakers JH (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». N. Engl. J. Med . 361 (15): 1475–85. DOI : 10.1056 / NEJMra0804615 . PMID 19812404 . 
  6. ^ Чо М, Suh Y (2014). «Сохранение генома и долголетие человека» . Curr. Opin. Genet. Dev . 26 : 105–15. DOI : 10.1016 / j.gde.2014.07.002 . PMC 4254320 . PMID 25151201 .  
  7. ^ Ломбард БД, Чуа KF, Mostoslavsky R, S Франко, Gostissa М, Alt FW (2005). «Ремонт ДНК, стабильность генома и старение». Cell . 120 (4): 497–512. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.01.028 . PMID 15734682 . S2CID 18469405 .  
  8. ^ a b Chevanne M, Calia C, Zampieri M, Cecchinelli B, Caldini R, Monti D, Bucci L, Franceschi C, Caiafa P (2007). «Окислительная репарация повреждений ДНК и экспрессия parp 1 и parp 2 в иммортализованных вирусом Эпштейна-Барра В-лимфоцитах от молодых субъектов, старых субъектов и долгожителей» . Rejuvenation Res . 10 (2): 191–204. DOI : 10,1089 / rej.2006.0514 . PMID 17518695 . 
  9. ^ Виленчик, ММ; Knudson, AG (май 2000 г.). «Обратные эффекты мощности дозы облучения на соматические мутации и мутации зародышевой линии и степень повреждения ДНК» . Proc Natl Acad Sci USA . 97 (10): 5381–6. Bibcode : 2000PNAS ... 97.5381V . DOI : 10.1073 / pnas.090099497 . PMC 25837 . PMID 10792040 .  
  10. ^ Александр, П. (1967). Роль повреждений ДНК в процессах, ведущих к старению мышей . Symp Soc Exp Biol . 21 . С. 29–50. PMID 4860956 . 
  11. ^ Gensler, HL; Бернштейн, Х. (сентябрь 1981 г.). «Повреждение ДНК как основная причина старения». Q Rev Biol . 56 (3): 279–303. DOI : 10.1086 / 412317 . PMID 7031747 . S2CID 20822805 .  
  12. ^ Бернштейн, C .; Бернштейн, Х. (1991). Старение, секс и восстановление ДНК . Сан-Диего: Academic Press. ISBN 978-0120928606.
  13. ^ Эймс, Б.Н.; Золото, LS (1991). «Эндогенные мутагены и причины старения и рака» . Мутационные исследования / Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 250 (1–2): 3–16. DOI : 10.1016 / 0027-5107 (91) 90157-J . PMID 1944345 . 
  14. ^ Холмс, GE; Bernstein, C .; Бернштейн, Х. (1992). «Окислительные и другие повреждения ДНК как основа старения: обзор». Mutat Res . 275 (3–6): 305–315. DOI : 10.1016 / 0921-8734 (92) 90034-M . PMID 1383772 . 
  15. ^ Рао, KS; Лоеб, Лос-Анджелес (сентябрь 1992 г.). «Повреждение и восстановление ДНК в головном мозге: связь со старением». Исследование мутаций / ДНК-анализ . 275 (3–6): 317–329. DOI : 10.1016 / 0921-8734 (92) 90035-N . PMID 1383773 . 
  16. ^ Эймс, Б.Н.; Shigenaga, MK; Хаген, TM (сентябрь 1993 г.). Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения . Труды Национальной академии наук . 90 (17). С. 7915–7922. Bibcode : 1993PNAS ... 90.7915A . DOI : 10.1073 / pnas.90.17.7915 . PMC 47258 . PMID 8367443 .  
  17. Перейти ↑ Acharya, PV (1972). «Выделение и частичная характеристика коррелированных с возрастом олиго-дезоксирибо-рибонуклеотидов с ковалентно связанными аспартил-глутамиловыми полипептидами». Johns Hopkins Med. J. Suppl. (1): 254–260. PMID 5055816 . 
  18. ^ Ачарья, PV; Ашман, С. М.; Бьоркстен, Дж (1972). «Выделение и частичная характеристика возрастных олиго-дезоксирибо-рибо нуклеопептидов». Finska Kemists Medd . 81 (3).
  19. ↑ Ачарья, ПВН (19 июня 1971 г.). Выделение и частичная характеристика коррелированных по возрасту олигонуклеотидов с ковалентно связанными пептидами . 14-й Северный конгресс . Умео, Швеция.
  20. ↑ Acharya, PVN (1–7 июля 1973 г.). Повреждение ДНК: причина старения . Девятый Международный конгресс по биохимии . Стокгольм.
  21. ^ Ачарья, PVN (1977). «Непоправимое повреждение ДНК промышленными загрязнителями при преждевременном старении, химическом канцерогенезе и сердечной гипертрофии: эксперименты и теория». Израильский журнал медицинских наук . 13 : 441.
  22. ^ Синха, Джитендра Кумар; Гош, Шампа; Суэйн, Умаканта; Гиридхаран, Наппан Ветхил; Рагхунатх, Манчала (2014). «Повышенное повреждение макромолекул из-за окислительного стресса в неокортексе и гиппокампе WNIN / Ob, новой модели преждевременного старения на крысах». Неврология . 269 : 256–64. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2014.03.040 . PMID 24709042 . S2CID 9934178 .  
  23. ^ a b c d e Бернштейн H, Пейн CM, Бернштейн C, Гарвал H, Дворак K (2008). Рак и старение как последствия неремонтированного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, Глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только чтение https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Архивировано 25 октября 2014 г. на Wayback Machine ISBN 1604565810 ISBN 978-1604565812   
  24. ^ Руттен, BP; Шмитц, К; Герлах, Огайо; Ойен, HM; де Мескита, Б. Б.; Steinbusch, HW; Korr, H (январь 2007 г.). «Старение мозга: накопление повреждений ДНК или потеря нейронов?». Neurobiol Aging . 28 (1): 91–8. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2005.10.019 . PMID 16338029 . S2CID 14620944 .  
  25. ^ Mandavilli BS, Рао KS (1996). «Накопление повреждений ДНК в стареющих нейронах происходит не по механизму апоптоза». J. Neurochem . 67 (4): 1559–65. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1996.67041559.x . PMID 8858940 . S2CID 42442582 .  
  26. ^ Сен, Т; Яна, S; Sreetama, S; Chatterjee, U; Чакрабарти, S (март 2007 г.). «Ген-специфические окислительные поражения в головном мозге старых крыс, обнаруженные с помощью анализа ингибирования полимеразной цепной реакции». Свободный Радич. Res . 41 (3): 288–94. DOI : 10.1080 / 10715760601083722 . PMID 17364957 . S2CID 23610941 .  
  27. ^ Суэйн, U; Субба Рао, К. (август 2011 г.). «Изучение повреждений ДНК с помощью анализа комет и эксцизионной репарации оснований в нейронах головного мозга крыс и астроцитах во время старения». Mech Aging Dev . 132 (8–9): 374–81. DOI : 10.1016 / j.mad.2011.04.012 . PMID 21600238 . S2CID 22466782 .  
  28. ^ а б Вольф, FI; Fasanella, S; Тедеско, В; Каваллини, G; Донати, А; Бергамини, E; Читтадини, А. (март 2005 г.). «Уровни 8-OHdG в периферических лимфоцитах коррелируют с возрастным увеличением окислительного повреждения ДНК тканей у крыс Sprague-Dawley. Защитные эффекты ограничения калорийности». Exp Gerontol . 40 (3): 181–8. DOI : 10.1016 / j.exger.2004.11.002 . PMID 15763395 . S2CID 23752647 .  
  29. ^ Mecocci, P; MacGarvey, U; Кауфман, AE; Кунц, Д; Шоффнер, JM; Уоллес, округ Колумбия; Бил, MF (октябрь 1993 г.). «Окислительное повреждение митохондриальной ДНК показывает заметное возрастное увеличение человеческого мозга». Энн Нейрол . 34 (4): 609–16. DOI : 10.1002 / ana.410340416 . PMID 8215249 . S2CID 25479410 .  
  30. ^ a b c Lu, T; Пан, Y; Kao, SY; Ли, С; Кохане, I; Чан, Дж; Янкнер, Б.А. (июнь 2004 г.). «Регуляция генов и повреждение ДНК в стареющем мозге человека». Природа . 429 (6994): 883–91. Bibcode : 2004Natur.429..883L . DOI : 10,1038 / природа02661 . PMID 15190254 . S2CID 1867993 .  
  31. ^ a b Гамильтон, ML; Ван Реммен, H .; Дрейк, JA; Ян, H .; Guo, ZM; Kewitt, K .; Уолтер, Калифорния; Ричардсон, А. (август 2001 г.). «Увеличивается ли окислительное повреждение ДНК с возрастом?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (18): 10469–10474. Bibcode : 2001PNAS ... 9810469H . DOI : 10.1073 / pnas.171202698 . PMC 56984 . PMID 11517304 .  
  32. ^ Mecocci, P .; Fanó, G .; Fulle, S .; MacGarvey, U .; Shinobu, L .; Полидори, MC; Керубини, А; Vecchiet, J .; Сенин У .; Бил, М.Ф. (февраль 1999 г.). «Возрастное увеличение окислительного повреждения ДНК, липидов и белков в скелетных мышцах человека». Free Radic Biol Med . 26 (3–4): 303–308. DOI : 10.1016 / s0891-5849 (98) 00208-1 . PMID 9895220 . 
  33. ^ Schriner, SE; Линфорд, штат Нью-Джерси; Мартин, GM; Treuting, P .; Огбурн, CE; Emond, M .; Чоскун, ЧП; Ladiges, W .; Wolf, N .; Ван Реммен, H .; Уоллес, округ Колумбия; Рабинович, П.С. (июнь 2005 г.). «Увеличение продолжительности жизни мышей за счет сверхэкспрессии каталазы, направленной на митохондрии». Наука . 308 (5730): 1909–1911. Bibcode : 2005Sci ... 308.1909S . DOI : 10.1126 / science.1106653 . PMID 15879174 . S2CID 38568666 .  
  34. ^ Линфорд, штат Нью-Джерси; Schriner, SE; Рабинович, П.С. (март 2006 г.). «Окислительное повреждение и старение: в центре внимания митохондрии» . Cancer Res . 66 (5): 2497–2499. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3163 . PMID 16510562 . 
  35. ^ Piec, I .; Листрат, А .; Alliot, J .; Chambon, C .; Тейлор, Р.Г.; Беше, Д. (июль 2005 г.). «Дифференциальный протеомный анализ старения скелетных мышц крыс». FASEB J . 19 (9): 1143–1145. DOI : 10,1096 / fj.04-3084fje . PMID 15831715 . S2CID 33187815 .  
  36. ^ Helbock, HJ; Бекман, КБ; Сигенага, МК (январь 1998 г.). «Окисление ДНК имеет значение: ВЭЖХ-электрохимический анализ обнаружения 8-оксо-дезоксигуанозина и 8-оксогуанина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (1): 288–93. Bibcode : 1998PNAS ... 95..288H . DOI : 10.1073 / pnas.95.1.288 . PMC 18204 . PMID 9419368 .  
  37. ^ Хашимото, K; Такасаки, Вт; Сато, я; Цуда, S (август 2007 г.). «Повреждение ДНК, измеренное с помощью анализа комет, и образование 8-OH-dG, связанное с химическим анализом крови у старых крыс» . J Toxicol Sci . 32 (3): 249–59. DOI : 10,2131 / jts.32.249 . PMID 17785942 . 
  38. ^ Росси, диджей; Bryder, D; Seita, J; Нуссенцвейг, А; Hoeijmakers, J; Вайсман, Иллинойс (июнь 2007 г.). «Недостаток репарации повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа . 447 (7145): 725–9. Bibcode : 2007Natur.447..725R . DOI : 10,1038 / природа05862 . PMID 17554309 . S2CID 4416445 .  
  39. ^ Шарплесс, штат Нью-Йорк; ДеПиньо, РА (сентябрь 2007 г.). «Как стареют стволовые клетки и почему мы стареем». Nat Rev Mol Cell Biol . 8 (9): 703–13. DOI : 10.1038 / nrm2241 . PMID 17717515 . S2CID 36305591 .  
  40. ^ Фрейтас, AA; де Магальяйнс, JP (2011). «Обзор и оценка теории старения повреждения ДНК». Mutat Res . 728 (1–2): 12–22. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2011.05.001 . PMID 21600302 . 
  41. Перейти ↑ Lei M, Chuong CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки» . Наука . 351 (6273): 559–60. Bibcode : 2016Sci ... 351..559L . DOI : 10.1126 / science.aaf1635 . PMID 26912687 . 
  42. ^ Матсумура Н, Мохрите Y, Биньте НТ, Моринаг Н, Фукуда МЫ, Ито М, Курат S, Hoeijmakers Дж, Нисимура Е. К. (2016). «Старение волосяного фолликула происходит за счет трансэпидермального удаления стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Наука . 351 (6273): aad4395. DOI : 10.1126 / science.aad4395 . PMID 26912707 . S2CID 5078019 .  
  43. ^ Dollé, ME; Giese, H; Хопкинс, К.Л .; Martus, HJ; Хаусдорф, Дж. М.; Vijg, J (декабрь 1997 г.). «Быстрое накопление перестроек генома в печени, но не в мозге старых мышей». Нат Жене . 17 (4): 431–4. DOI : 10.1038 / ng1297-431 . PMID 9398844 . S2CID 20773771 .  
  44. ^ Стюарт, GR; Ода, Y; де Бур, JG; Гликман, Б.В. (март 2000 г.). «Частота и специфичность мутаций с возрастом в печени, мочевом пузыре и мозге трансгенных мышей lacI» . Генетика . 154 (3): 1291–300. PMC 1460990 . PMID 10757770 .  
  45. ^ Хилл, штат Калифорния; Халангода, А; Heinmoeller, PW; Гонсалес, К; Читафан, C; Лонгмат, Дж; Скариндж, Вашингтон; Wang, JC; Зоммер, СС (июнь 2005 г.). «Тканевые зависимости частоты спонтанных мутаций и отклонения в характере мутаций наблюдаются в среднем и позднем взрослом возрасте у мышей Big Blue». Environ Mol Mutagen . 45 (5): 442–54. DOI : 10.1002 / em.20119 . PMID 15690342 . S2CID 32204458 .  
  46. ^ Нараянан, L; Fritzell, JA; Бейкер, С.М. Лискай, РМ; Глейзер, П.М. (апрель 1997 г.). «Повышенные уровни мутации во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Труды Национальной академии наук . 94 (7): 3122–7. Bibcode : 1997PNAS ... 94.3122N . DOI : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . PMC 20332 . PMID 9096356 .  
  47. ^ Dollé, ME; Бусуттил, РА; Гарсия, AM; Wijnhoven, S; ван Друнен, Э; Niedernhofer, LJ; ван дер Хорст, G; Hoeijmakers, JH; van Steeg, H; Vijg, J (апрель 2006 г.). «Повышенная нестабильность генома не является предпосылкой для сокращения продолжительности жизни мышей с дефицитом репарации ДНК». Мутат. Res . 596 (1-2): 22–35. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2005.11.008 . PMID 16472827 . 
  48. ^ Vermulst, M; Bielas, JH; Kujoth, GC; Ladiges, WC; Рабинович, П.С.; Prolla, TA; Лоеб, Лос-Анджелес (апрель 2007 г.). «Точечные мутации митохондрий не ограничивают естественную продолжительность жизни мышей». Нат Жене . 39 (4): 540–3. DOI : 10.1038 / ng1988 . PMID 17334366 . S2CID 291780 .  
  49. ^ Харриган, JA; Уилсон, DM; Прасад, R; Опреско, PL; Бек, G; Май, А; Уилсон, SH; Бор, Вирджиния (январь 2006 г.). «Белок синдрома Вернера действует при эксцизионной репарации оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета» . Nucleic Acids Res . 34 (2): 745–54. DOI : 10.1093 / NAR / gkj475 . PMC 1356534 . PMID 16449207 .  
  50. ^ Лю, Y; Ван, Y; Русинол, AE; Синенский, М.С.; Лю, Дж; Shell, SM; Zou, Y (февраль 2008 г.). «Участие группы A пигментной ксеродермы (XPA) в прогерии, возникающей из-за дефектного созревания преламина А» . FASEB J . 22 (2): 603–11. DOI : 10,1096 / fj.07-8598com . PMC 3116236 . PMID 17848622 .  
  51. ↑ Redwood AB, Perkins SM, Vanderwaal RP, Feng Z, Biehl KJ, Gonzalez-Suarez I, Morgado-Palacin L, Shi W, Sage J, Roti-Roti JL, Stewart CL, Zhang J, Gonzalo S (2011). «Двойная роль ламинов A-типа в репарации двухцепочечных разрывов ДНК» . Клеточный цикл . 10 (15): 2549–60. DOI : 10.4161 / cc.10.15.16531 . PMC 3180193 . PMID 21701264 .  
  52. ^ а б Лю Б., Ван Дж., Чан К.М., Цзя В.М., Дэн В., Гуан Х, Хуанг Дж.Д., Ли К.М., Чау ПЙ, Чен ДиДжей, Пей Д., Пендас А.М., Кадиньянос Дж., Лопес-Отин С., Цзе ХФ, Hutchison C, Chen J, Cao Y, Cheah KS, Tryggvason K, Zhou Z (2005). «Геномная нестабильность при преждевременном старении на основе ламинопатии». Nat. Med . 11 (7): 780–5. DOI : 10.1038 / nm1266 . PMID 15980864 . S2CID 11798376 .  
  53. ^ Д'Эррико, М; Парланти, Э; Teson, M; Деган, П; Лемма, Т; Calcagnile, A; Иавароне, я; Jaruga, P; Рополо, М; Педрини, AM; Orioli, D; Фросина, Г; Замбруно, G; Диздароглу, М; Стефанини, М; Дольотти, Э (июнь 2007 г.). «Роль CSA в ответе на окислительное повреждение ДНК в клетках человека» . Онкоген . 26 (30): 4336–43. DOI : 10.1038 / sj.onc.1210232 . PMID 17297471 . 
  54. ^ Vogel Н, Лим Д. С., Karsenty G, Файнгольд М, Р Хасти (1999). «Делеция Ku86 вызывает раннее начало старения у мышей» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (19): 10770–5. Bibcode : 1999PNAS ... 9610770V . DOI : 10.1073 / pnas.96.19.10770 . PMC 17958 . PMID 10485901 .  
  55. ^ Niedernhofer, LJ; Гаринис, Джорджия; Рамс, А; Lalai, AS; Робинсон, АР; Аппелдорн, E; Odijk, H; Остендорп, Р. Ахмад, А; van Leeuwen, W; Тейл, AF; Vermeulen, W; ван дер Хорст, GT; Meinecke, P; Kleijer, WJ; Vijg, J; Ясперс, Н.Г.; Hoeijmakers, JH (декабрь 2006 г.). «Новый прогероидный синдром показывает, что генотоксический стресс подавляет соматотропную ось». Природа . 444 (7122): 1038–43. Bibcode : 2006Natur.444.1038N . DOI : 10,1038 / природа05456 . PMID 17183314 . S2CID 4358515 .  
  56. ^ а б Мостославский, Р; Chua, KF; Ломбард, DB; Панг, WW; Фишер, MR; Геллон, L; Лю, П; Мостославский, Г; Franco, S; Мерфи, ММ; Миллс, КД; Patel, P; Hsu, JT; Hong, AL; Ford, E; Cheng, HL; Кеннеди, К; Nunez, N; Бронсон, Р. Frendewey, D; Ауэрбах, W; Валенсуэла, Д; Karow, M; Хоттигер, Миссури; Херстинг, S; Barrett, JC; Guarente, L; Маллиган, Р. Демпл, B; Yancopoulos, GD; Alt, FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, похожий на старение в отсутствие SIRT6 у млекопитающих». Cell . 124 (2): 315–29. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.11.044 . PMID 16439206 . S2CID 18517518 .  
  57. ^ a b Li H, Vogel H, Holcomb VB, Gu Y, Hasty P (2007). «Удаление Ku70, Ku80 или обоих вызывает преждевременное старение без существенного увеличения рака» . Мол. Клетка. Биол . 27 (23): 8205–14. DOI : 10.1128 / MCB.00785-07 . PMC 2169178 . PMID 17875923 .  
  58. ^ a b Bonsignore LA, Тули JG, Van Hoose PM, Wang E, Cheng A, Cole MP, Schaner Tooley CE (2015). «Мыши с нокаутом NRMT1 проявляют фенотипы, связанные с нарушением репарации ДНК и преждевременным старением» . Мех. Aging Dev . 146–148: 42–52. DOI : 10.1016 / j.mad.2015.03.012 . PMC 4457563 . PMID 25843235 .  
  59. ↑ a b Рузанкина Ю., Пинзон-Гусман С., Асаре А., Онг Т., Понтано Л., Котсарелис Г., Зедиак В. П., Велес М., Бхандула А., Браун Э. Дж. (2007). «Делеция необходимого для развития гена ATR у взрослых мышей приводит к возрастным фенотипам и потере стволовых клеток» . Стволовая клетка . 1 (1): 113–26. DOI : 10.1016 / j.stem.2007.03.002 . PMC 2920603 . PMID 18371340 .  
  60. ^ a b c Холкомб В.Б., Фогель Х., Поспешный П. (2007). «Удаление Ku80 вызывает раннее старение независимо от хронического воспаления и DSB, индуцированных Rag-1» . Мех. Aging Dev . 128 (11–12): 601–8. DOI : 10.1016 / j.mad.2007.08.006 . PMC 2692937 . PMID 17928034 .  
  61. ^ a b Dollé ME, Kuiper RV, Roodbergen M, Robinson J, de Vlugt S, Wijnhoven SW, Beems RB, de la Fonteyne L, de With P, van der Pluijm I, Niedernhofer LJ, Hasty P, Vijg J, Hoeijmakers JH , ван Стиг Х (2011). «Широкие сегментарные прогероидные изменения у короткоживущих мышей Ercc1 (- / Δ7)» . Pathobiol Aging Age Relat Dis . 1 : 7219. DOI : 10,3402 / pba.v1i0.7219 . PMC 3417667 . PMID 22953029 .  
  62. ^ Musich PR, Цзоу Y (2011). «Накопление повреждений ДНК и репликативная остановка при синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Биохим. Soc. Пер . 39 (6): 1764–9. DOI : 10.1042 / BST20110687 . PMC 4271832 . PMID 22103522 .  
  63. Перейти ↑ Park JM, Kang TH (2016). «Транскрипционная и посттрансляционная регуляция эксцизионной репарации нуклеотидов: хранитель генома против ультрафиолетового излучения» . Int J Mol Sci . 17 (11): 1840. DOI : 10,3390 / ijms17111840 . PMC 5133840 . PMID 27827925 .  
  64. ^ Espejel S, Мартин М, Клатт Р, Мартин-Кабальеро Дж, Flores JM, Бласко М.А. (2004). «Более короткие теломеры, ускоренное старение и увеличение лимфомы у мышей с дефицитом ДНК-PKcs» . EMBO Rep . 5 (5): 503–9. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400127 . PMC 1299048 . PMID 15105825 .  
  65. ^ Рейлинг Э., Долле М.Э., Юсеф С.А., Ли М., Нагараджа Б., Рудберген М., де С П, де Брюин А., Хоймейкерс Дж. Х., Видж Дж, ван Стиг Х, Хэсти П. (2014). «Прогероидный фенотип дефицита Ku80 преобладает над дефицитом ДНК-PKCS» . PLOS ONE . 9 (4): e93568. Bibcode : 2014PLoSO ... 993568R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0093568 . PMC 3989187 . PMID 24740260 .  
  66. ^ Педди П., Лофтин С.В., Дики Дж. С., Волосы Дж. М., Бернс К. Дж., Азиз К., Франциско, округ Колумбия, Панайотидис М. И., Седельникова О. А., Боннер В. М., Винтерс Т. А., Георгакилас А. Г. (2010). «Дефицит ДНК-PKcs приводит к сохранению индуцированных окислением кластерных повреждений ДНК в опухолевых клетках человека» . Свободный Радич. Биол. Med . 48 (10): 1435–43. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.02.033 . PMC 2901171 . PMID 20193758 .  
  67. ^ a b c d Грегг С.К., Робинсон А.Р., Нидернхофер Л.Дж. (2011). «Физиологические последствия дефектов в эндонуклеазе репарации ДНК ERCC1-XPF» . Ремонт ДНК (Amst.) . 10 (7): 781–91. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2011.04.026 . PMC 3139823 . PMID 21612988 .  
  68. ^ Vermeij РГ, Долле МЕ, Reiling Е, Jaarsma Д, Пайан-Гомес С, Bombardieri CR, Ву Н, Роксь AJ, Боттер С.М., ван - дер - Eerden BC, Юсеф С.А., Kuiper Р.В., Nagarajah B, ван Oostrom CT, Brandt RM , Барнхорн С., Имхольц С., Пеннингс Дж. Л., де Брюин А., Генис А., Потхоф Дж., Вийг Дж., Ван Стиг Х., Hoeijmakers JH (2016). «Ограниченная диета задерживает ускоренное старение и геномный стресс у мышей с дефицитом репарации ДНК» . Природа . 537 (7620): 427–431. Bibcode : 2016Natur.537..427V . DOI : 10,1038 / природа19329 . PMC 5161687 . PMID 27556946 .  
  69. ^ Суета JO, Tainer JA (2011). «Хеликазы XPB и XPD в TFIIH организуют открытие дуплекса ДНК и верификацию повреждений, чтобы координировать репарацию с транскрипцией и клеточным циклом через киназу САК» . Ремонт ДНК (Amst.) . 10 (7): 697–713. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2011.04.028 . PMC 3234290 . PMID 21571596 .  
  70. Перейти ↑ Tian M, Jones DA, Smith M, Shinkura R, Alt FW (2004). «Дефицит нуклеазной активности xeroderma pigmentosum G у мышей приводит к гиперчувствительности к УФ-облучению» . Мол. Клетка. Биол . 24 (6): 2237–42. DOI : 10.1128 / MCB.24.6.2237-2242.2004 . PMC 355871 . PMID 14993263 .  
  71. ^ Trego KS, Groesser T, Davalos AR, Parplys AC, Zhao W, Nelson MR, Hlaing A, Shih B, Rydberg B, Pluth JM, Tsai MS, Hoeijmakers JH, Sung P, Wiese C, Campisi J, Cooper PK (2016 ). «Некаталитические роли XPG с BRCA1 и BRCA2 в гомологичной рекомбинации и стабильности генома» . Мол. Cell . 61 (4): 535–46. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.12.026 . PMC 4761302 . PMID 26833090 .  
  72. ^ Bessho Т (1999). «3'-эндонуклеаза XPG с эксцизионной репарацией нуклеотидов стимулирует активность фермента эксцизионной репарации оснований тимингликоль-ДНК-гликозилазы» . Nucleic Acids Res . 27 (4): 979–83. DOI : 10.1093 / NAR / 27.4.979 . PMC 148276 . PMID 9927729 .  
  73. ^ Weinfeld М, Син JZ, Ли Дж, Leadon С. А., Купер П. К. Ле XC (2001). «Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в γ-облученных клетках человека». Факторы, влияющие на удаление тимингликоля из ДНК в гамма-облученных клетках человека . Прог. Nucleic Acid Res. Мол. Биол . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 68 . С. 139–49. DOI : 10.1016 / S0079-6603 (01) 68096-6 . ISBN 9780125400688. PMID  11554293 .
  74. ^ а б Ияма Т., Уилсон Д.М. (2016). «Элементы, которые регулируют реакцию на повреждение ДНК белков, дефектных при синдроме Кокейна» . J. Mol. Биол . 428 (1): 62–78. DOI : 10.1016 / j.jmb.2015.11.020 . PMC 4738086 . PMID 26616585 .  
  75. ^ а б в г Д'Эррико М., Паскуччи Б., Иорио Э, Ван Хаутен Б., Доглиотти Э (2013). «Роль белка CSA и CSB в ответе на окислительный стресс». Мех. Aging Dev . 134 (5–6): 261–9. DOI : 10.1016 / j.mad.2013.03.006 . PMID 23562424 . S2CID 25146054 .  
  76. ^ Theil AF, Nonnekens J, Steurer B, Mari PO, de Wit J, Lemaitre C, Marteijn JA, Raams A, Maas A, Vermeij M, Essers J, Hoeijmakers JH, Giglia-Mari G, Vermeulen W (2013). «Нарушение TTDA приводит к полной недостаточности эксцизионной репарации нуклеотидов и эмбриональной летальности» . PLOS Genet . 9 (4): e1003431. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1003431 . PMC 3630102 . PMID 23637614 .  
  77. ^ Тейль А.Ф., Nonnekens Дж, Wijgers Н, Вермеулен Вт, Giglia-Мари G (2011). «Медленно прогрессирующая эксцизионная репарация нуклеотидов в фибробластах пациентов с трихотиодистрофией А» . Мол. Клетка. Биол . 31 (17): 3630–8. DOI : 10.1128 / MCB.01462-10 . PMC 3165551 . PMID 21730288 .  
  78. ^ Ahmed EA, Velaz E, Роземанн M, Gilbertz КП, Scherthan H (2017). «Кинетика репарации ДНК в клетках Сертоли мышей SCID и эмбриональных фибробластах мыши с дефицитом ДНК-PKcs» . Хромосома . 126 (2): 287–298. DOI : 10.1007 / s00412-016-0590-9 . PMC 5371645 . PMID 27136939 .  
  79. ^ Гонсало S, Kreienkamp R (2016). «Методы мониторинга дефектов репарации ДНК и геномной нестабильности в контексте разрушенной ядерной пластинки». Ядерная оболочка . Методы молекулярной биологии. 1411 . С. 419–37. DOI : 10.1007 / 978-1-4939-3530-7_26 . ISBN 978-1-4939-3528-4. PMC  5044759 . PMID  27147057 .
  80. ^ Cai Q, Fu L, Wang Z, Gan N, Dai X, Wang Y (2014). «α-N-метилирование поврежденного ДНК-связывающего белка 2 (DDB2) и его функция в эксцизионной репарации нуклеотидов» . J. Biol. Chem . 289 (23): 16046–56. DOI : 10.1074 / jbc.M114.558510 . PMC 4047379 . PMID 24753253 .  
  81. ^ а б Лу Л, Джин В, Ван ЛЛ (2017). «Старение при синдроме Ротмунда-Томсона и связанных с ним генетических нарушениях RECQL4». Aging Res. Ред . 33 : 30–35. DOI : 10.1016 / j.arr.2016.06.002 . PMID 27287744 . S2CID 28321025 .  
  82. ^ a b Chalkiadaki A, Guarente L (2015). «Многогранные функции сиртуинов при раке». Nat. Преподобный Рак . 15 (10): 608–24. DOI : 10.1038 / nrc3985 . PMID 26383140 . S2CID 3195442 .  
  83. ↑ Vazquez BN, Thackray JK, Simonet NG, Kane-Goldsmith N, Martinez-Redondo P, Nguyen T, Bunting S, Vaquero A, Tischfield JA, Serrano L (2016). «SIRT7 способствует целостности генома и модулирует репарацию ДНК с негомологичным присоединением концов» . EMBO J . 35 (14): 1488–503. DOI : 10.15252 / embj.201593499 . PMC 4884211 . PMID 27225932 .  
  84. ^ Saintigny Y, Макиенко K, Swanson C, Emond MJ, Monnat RJ (2002). «Дефект разрешения гомологичной рекомбинации при синдроме Вернера» . Мол. Клетка. Биол . 22 (20): 6971–8. DOI : 10.1128 / mcb.22.20.6971-6978.2002 . PMC 139822 . PMID 12242278 .  
  85. ^ Sturzenegger А, Бурдова К, Р Kanagaraj, Левикова М, Пинто С, Cejka Р, Р Janscak (2014). «ДНК2 кооперируется с геликазами WRN и BLM RecQ, опосредуя удаленную резекцию концов ДНК в клетках человека» . J. Biol. Chem . 289 (39): 27314–26. DOI : 10.1074 / jbc.M114.578823 . PMC 4175362 . PMID 25122754 .  
  86. ^ Shamanna РА, Лу Н, де Фрейтас Ю.К., Тянь - J, Крото Д.Л., Бор В. А. (2016). «WRN регулирует выбор пути между классическим и альтернативным негомологичным соединением концов» . Nat Commun . 7 : 13785. Bibcode : 2016NatCo ... 713785S . DOI : 10.1038 / ncomms13785 . PMC 5150655 . PMID 27922005 .  
  87. ^ Das A, Boldogh I, Ли JW, Harrigan JA, Хедж ML, Пиотровский J, де Соуза Пинто N, Ramos W, Гринберг М., Hazra Т.К., Митра S, Бор В. А. (2007). «Белок синдрома Вернера человека стимулирует восстановление окислительного повреждения оснований ДНК ДНК-гликозилазой NEIL1» . J. Biol. Chem . 282 (36): 26591–602. DOI : 10.1074 / jbc.M703343200 . PMID 17611195 . 
  88. ^ Kanagaraj Р, Р Parasuraman, Mihaljevic В, ван Лун Б, Бурдова К, Кёниг С, Фюррер А, Бор В.А., Hubscher U, Janscak P (2012). «Участие белка синдрома Вернера в MUTYH-опосредованной репарации окислительного повреждения ДНК» . Nucleic Acids Res . 40 (17): 8449–59. DOI : 10.1093 / NAR / gks648 . PMC 3458577 . PMID 22753033 .  
  89. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Бигнами M, Franchitto A (2011). «Белок синдрома Вернера: связь контрольной точки репликации с стабильностью генома» . Старение . 3 (3): 311–8. DOI : 10.18632 / старение.100293 . PMC 3091524 . PMID 21389352 .  
  90. Перейти ↑ Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA (2010). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома» . Ремонт ДНК (Amst.) . 9 (3): 331–44. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2009.12.011 . PMC 2827637 . PMID 20075015 .  
  91. ^ Veith S, Mangerich А (2015). «Хеликазы RecQ и PARP1 объединяются в поддержании целостности генома». Aging Res. Ред . 23 (Pt A): 12–28. DOI : 10.1016 / j.arr.2014.12.006 . PMID 25555679 . S2CID 29498397 .  
  92. ^ Доминика G, Bowman J, Ли X, Миллер Р., Гарсия Г. (2017). «mTOR регулирует экспрессию ферментов ответа на повреждение ДНК у долгоживущих мышей Snell dwarf, GHRKO и PAPPA-KO» . Ячейка старения . 16 (1): 52–60. DOI : 10.1111 / acel.12525 . PMC 5242303 . PMID 27618784 .  
  93. ^ Weiler M, Blaes J, Pusch S, Sahm F, Czabanka M, Luger S, Bunse L, Solecki G, Eichwald V, Jugold M, Hodecker S, Osswald M, Meisner C, Hielscher T, Rübmann P, Pfenning PN, Ronellenfitsch М., Кемпф Т., Шнельцер М., Абдоллахи А., Ланг Ф., Бендсзус М., фон Даймлинг А., Винклер Ф., Веллер М., Вайкоци П., Платтен М., Вик В. (2014). «mTOR target NDRG1 придает MGMT-зависимую устойчивость к алкилирующей химиотерапии» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 111 (1): 409–14. Bibcode : 2014PNAS..111..409W . DOI : 10.1073 / pnas.1314469111 . PMC 3890826 . PMID 24367102 .  
  94. ^ а б Де Лука Дж., Вентура I, Сангез В., Руссо М. Т., Аджмоне-Кэт М. А., Каччи Е, Мартир А, Пополи П., Фальконе Г., Мишелини Ф, Кресченци М., Деган П., Мингетти Л., Бигнами М., Каламандрей Г. (2013). «Увеличенная продолжительность жизни с улучшенным исследовательским поведением у мышей, сверхэкспрессирующих окисленную нуклеозидтрифосфатазу hMTH1» . Ячейка старения . 12 (4): 695–705. DOI : 10.1111 / acel.12094 . PMID 23648059 . S2CID 43503856 .  
  95. ^ Де Лука Г., Руссо М. Т., Деган П., Тиверон С., Зийно А., Мексия Е., Вентура I, Маттей Е., Накабеппу И., Крещенци М., Пеппони Р., Пеццола А., Пополи П., Бигнами М. (2008) «Роль окисленных предшественников ДНК в нейродегенерации полосатого тела, похожей на болезнь Хантингтона» . PLOS Genet . 4 (11): e1000266. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000266 . PMC 2580033 . PMID 19023407 .  
  96. ^ Алмейда KH, Соболь RW (2007). «Единый взгляд на эксцизионную репарацию оснований: зависимые от повреждений белковые комплексы, регулируемые посттрансляционной модификацией» . Ремонт ДНК (Amst.) . 6 (6): 695–711. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.01.009 . PMC 1995033 . PMID 17337257 .  
  97. ^ Pines А, Vrouwe М.Г., Marteijn JA, Typas D, Luijsterburg МС, Cansoy М, Hensbergen Р, Deelder А, De Groot A, Мацумото S, Sugasawa К, Thoma Н, Вермеулен Вт, Vrieling Н, Mullenders L (2012). «PARP1 способствует эксцизионной репарации нуклеотидов посредством стабилизации DDB2 и привлечения ALC1» . J. Cell Biol . 199 (2): 235–49. DOI : 10,1083 / jcb.201112132 . PMC 3471223 . PMID 23045548 .  
  98. ^ Ван М, В Вт, В Вт, Rosidi В, Чжан L, Ван Н, Iliakis G (2006). «PARP-1 и Ku конкурируют за репарацию двухцепочечных разрывов ДНК различными путями NHEJ» . Nucleic Acids Res . 34 (21): 6170–82. DOI : 10.1093 / NAR / gkl840 . PMC 1693894 . PMID 17088286 .  
  99. Перейти ↑ Okano S, Lan L, Caldecott KW, Mori T, Yasui A (2003). «Пространственные и временные клеточные ответы на однонитевые разрывы в клетках человека» . Мол. Клетка. Биол . 23 (11): 3974–81. DOI : 10.1128 / mcb.23.11.3974-3981.2003 . PMC 155230 . PMID 12748298 .  
  100. ↑ Grube K, Bürkle A (декабрь 1992 г.). «Активность поли (АДФ-рибозы) полимеразы в мононуклеарных лейкоцитах 13 видов млекопитающих коррелирует с видоспецифичной продолжительностью жизни» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (24): 11759–63. Bibcode : 1992PNAS ... 8911759G . DOI : 10.1073 / pnas.89.24.11759 . PMC 50636 . PMID 1465394 .  
  101. Перейти ↑ Mei Z, Zhang X, Yi J, Huang J, He J, Tao Y (2016). «Сиртуины в метаболизме, репарации ДНК и раке» . J. Exp. Clin. Cancer Res . 35 (1): 182. DOI : 10,1186 / s13046-016-0461-5 . PMC 5137222 . PMID 27916001 .  
  102. ^ MercKen EM, Митчелл SJ, Martin-Монталво A, Minor RK, Алмейда М, Gomes А.П., Scheibye-Кнудсен M, Паласиос HH, Ликата JJ, Zhang Y, Becker KG, Khraiwesh H, Гонзалес-Reyes JA, Villalba JM, Baur Дж. А., Эллиотт П., Вестфаль К., Власук Г. П., Эллис Дж. Л., Синклер Д. А., Бернье М., де Кабо Р. (2014). «SRT2104 увеличивает выживаемость мышей-самцов на стандартной диете и сохраняет костную и мышечную массу» . Ячейка старения . 13 (5): 787–96. DOI : 10.1111 / acel.12220 . PMC 4172519 . PMID 24931715 .  
  103. ^ Mitchell SJ, Martin-Montalvo A, Mercken EM, Palacios HH, Ward TM, Abulwerdi G, Minor RK, Vlasuk GP, Ellis JL, Sinclair DA, Dawson J, Allison DB, Zhang Y, Becker KG, Bernier M, de Cabo Р (2014). «Активатор SIRT1 SRT1720 продлевает продолжительность жизни и улучшает здоровье мышей, получавших стандартную диету» . Cell Rep . 6 (5): 836–43. DOI : 10.1016 / j.celrep.2014.01.031 . PMC 4010117 . PMID 24582957 .  
  104. ^ Kanfi Y, найманский S, G Амир, Peshti В, Зинман G, Наум л, Бар-Джозеф Z, Коэн ГИ (2012). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни мышей-самцов». Природа . 483 (7388): 218–21. Bibcode : 2012Natur.483..218K . DOI : 10,1038 / природа10815 . PMID 22367546 . S2CID 4417564 .  
  105. ^ Харт, RW; Сетлоу, РБ (июнь 1974 г.). «Корреляция между эксцизией-репарацией дезоксирибонуклеиновой кислоты и продолжительностью жизни у ряда видов млекопитающих» . Труды Национальной академии наук . 71 (6): 2169–73. Bibcode : 1974PNAS ... 71.2169H . DOI : 10.1073 / pnas.71.6.2169 . PMC 388412 . PMID 4526202 .  
  106. ^ Bürkle, A; Brabeck, C; Дифенбах, Дж; Бенеке, S (май 2005 г.). «Возникающая роль поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1 в долголетии». Int J Biochem Cell Biol . 37 (5): 1043–53. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.10.006 . PMID 15743677 . 
  107. ^ Макрэ С.Л., Croken М.М., Кальдер РБ, Алипер А, Milholland В, белый РР, Жаворонков А, Гладышев В.Н., Seluanov А, Горбунова В, Чжан ЗД, Vijg J (2015). «Ремонт ДНК у видов с экстремальными различиями в продолжительности жизни» . Старение . 7 (12): 1171–84. DOI : 10.18632 / старение.100866 . PMC 4712340 . PMID 26729707 .  
  108. ^ Леманн, Гилад; Будовский, Арье; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2006). «Анатомия митохондриального генома и видоспецифическая продолжительность жизни». Rejuvenation Res . 9 (2): 223–226. DOI : 10,1089 / rej.2006.9.223 . PMID 16706648 . 
  109. ^ Леманн, Гилад; Сегал, Елена; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2008). «Митохондриальная ДНК и скорость метаболизма дополняют друг друга в определении максимальной продолжительности жизни млекопитающих?». Rejuvenation Res . 11 (2): 409–417. DOI : 10,1089 / rej.2008.0676 . PMID 18442324 . 
  110. ^ Леманн, Гилад; Мурадян, К. Мурадян; Фрайфельд, Вадим Э. (2013). "Независимые от длины теломер и температуры тела детерминанты долголетия млекопитающих?" . Фронт Жене . 4 (111): 111. DOI : 10,3389 / fgene.2013.00111 . PMC 3680702 . PMID 23781235 .  
  111. ^ Торен, Дмитрий; Барзилай, Томер; Такуту, Роби; Леманн, Гилад; Мурадян, Хачик К .; Фрайфельд, Вадим Э. (2016). «MitoAge: база данных для сравнительного анализа митохондриальной ДНК с особым акцентом на долголетие животных» . Nucleic Acids Res . 44 (D1): D1262–5. DOI : 10.1093 / NAR / gkv1187 . PMC 4702847 . PMID 26590258 .  
  112. ^ Muiras ML, Müller M, F Шахтер, Bürkle A (1998). «Повышенная активность поли (АДФ-рибозы) полимеразы в лимфобластоидных клеточных линиях от долгожителей». J. Mol. Med . 76 (5): 346–54. DOI : 10.1007 / s001090050226 . PMID 9587069 . S2CID 24616650 .  
  113. ^ Вагнер KH, Камерон-Смит D, Весснер B, Franzke B (2 июня 2016). «Биомаркеры старения: от функции к молекулярной биологии» . Питательные вещества . 8 (6): 338. DOI : 10,3390 / nu8060338 . PMC 4924179 . PMID 27271660 .  
  114. ^ a b Jirge PR (апрель – июнь 2016 г.). «Плохой яичниковый резерв» . Журнал репродуктивных наук человека . 9 (2): 63–9. DOI : 10.4103 / 0974-1208.183514 . PMC 4915288 . PMID 27382229 .  
  115. ^ Hansen KR, Knowlton NS, Thyer AC, Charleston JS, Soules MR, Клейн Н. А. (2008). «Новая модель репродуктивного старения: уменьшение количества нерастущих фолликулов яичников от рождения до менопаузы» . Гм. Репродукция . 23 (3): 699–708. DOI : 10.1093 / humrep / dem408 . PMID 18192670 . 
  116. ^ Октай, Кутлюк; Ким, Чжа Ён; Барад, Давид; Бабаев, Самир Н. (10.01.2010). «Связь мутаций BRCA1 с скрытой первичной недостаточностью яичников: возможное объяснение связи между бесплодием и риском рака груди / яичников» . Журнал клинической онкологии . 28 (2): 240–244. DOI : 10.1200 / JCO.2009.24.2057 . ISSN 1527-7755 . PMC 3040011 . PMID 19996028 .   
  117. ^ Октай, Кутлюк; Туран, Волкан; Тит, Блестящий; Стобезки, Роберт; Лю, Линь (сентябрь 2015 г.). «Мутации BRCA, дефицит репарации ДНК и старение яичников» . Биология размножения . 93 (3): 67. DOI : 10,1095 / biolreprod.115.132290 . ISSN 0006-3363 . PMC 4710189 . PMID 26224004 .   
  118. ^ Лин, Уэйн; Тит, Блестящий; Мой, Фред; Гинзбург, Элизабет С .; Октай, Кутлук (10 01, 2017). «Старение яичников у женщин с мутациями зародышевой линии BRCA» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 102 (10): 3839–3847. DOI : 10.1210 / jc.2017-00765 . ISSN 1945-7197 . PMC 5630253 . PMID 28938488 .    Проверить значения даты в: |date=( помощь )
  119. ^ a b Титус С, Ли Ф, Стобезки Р., Акула К., Унсал Е, Чон К., Диклер М., Робсон М., Мой Ф, Госвами С., Октай К. (2013). «Нарушение репарации двухцепочечных разрывов ДНК, связанных с BRCA1, приводит к старению яичников у мышей и людей» . Sci Transl Med . 5 (172): 172ra21. DOI : 10.1126 / scitranslmed.3004925 . PMC 5130338 . PMID 23408054 .  
  120. ^ Туран, Волкан; Октай, Кутлук (01.01.2020). «Связанная с BRCA АТМ-опосредованная репарация двухцепочечных разрывов ДНК и старение яичников» . Обновление репродукции человека . 26 (1): 43–57. DOI : 10.1093 / humupd / dmz043 . ISSN 1355-4786 . PMC 6935693 . PMID 31822904 .   
  121. ^ Жепка-Górska I, Тарновский B, Chudecka-GLAZ A, B Гурски, Зелиньска D, Tołoczko-Grabarek A (2006). «Преждевременная менопауза у пациентов с мутацией гена BRCA1». Рак молочной железы Res. Лечить . 100 (1): 59–63. DOI : 10.1007 / s10549-006-9220-1 . PMID 16773440 . S2CID 19572648 .  
  122. ^ Дэй FR, Рут К.С., Томпсон DJ и др. (2015). «Крупномасштабный геномный анализ связывает репродуктивное старение с передачей сигналов гипоталамуса, восприимчивостью к раку груди и репарацией ДНК, опосредованной BRCA1» . Nat. Genet . 47 (11): 1294–303. DOI : 10.1038 / ng.3412 . PMC 4661791 . PMID 26414677 .  
  123. Перейти ↑ Wu H, Roks AJ (2014). «Геномная нестабильность и старение сосудов: акцент на эксцизионную репарацию нуклеотидов». Тенденции Кардиоваск. Med . 24 (2): 61–8. DOI : 10.1016 / j.tcm.2013.06.005 . PMID 23953979 . 
  124. ^ a b Баутиста-Ниньо П.К., Портилья-Фернандес Э., Воган Д.Е., Дансер А.Х., Рокс А.Дж. (2016). «Повреждение ДНК: главный фактор старения сосудов» . Int J Mol Sci . 17 (5): 748. DOI : 10,3390 / ijms17050748 . PMC 4881569 . PMID 27213333 .  
  125. ^ Шах А.В., Беннетт MR (2017). «Зависящие от повреждений ДНК механизмы старения и болезней в макро- и микрососудистой сети» . Евро. J. Pharmacol . 816 : 116–128. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2017.03.050 . PMID 28347738 . S2CID 1034518 .  
  126. ^ a b Урыга АК, Беннетт М.Р. (15 апреля 2016 г.). «Старение вызвало старение гладкомышечных клеток сосудов при атеросклерозе» . J Physiol . 594 (8): 2115–24. DOI : 10,1113 / JP270923 . PMC 4933105 . PMID 26174609 .  
  127. ^ а б Дин, Нин; Майури, Эшли Р .; о'Хаган, Хизер М. (2019). «Возникающая роль эпигенетических модификаторов в восстановлении повреждений ДНК, связанных с хроническими воспалительными заболеваниями» . Мутации / Обзоры в Мутационных исследованиях . 780 : 69–81. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2017.09.005 . PMC 6690501 . PMID 31395351 .  
  128. ^ Тиба Т, Marusawa Н, Ushijima Т (2012). «Развитие рака, связанного с воспалением в органах пищеварения: механизмы и роли генетической и эпигенетической модуляции». Гастроэнтерология . 143 (3): 550–563. DOI : 10,1053 / j.gastro.2012.07.009 . hdl : 2433/160134 . PMID 22796521 . 
  129. Перейти ↑ Nishida N, Kudo M (2014). «Изменение эпигенетического профиля гепатоцеллюлярной карциномы человека и его клинические последствия» . Рак печени . 3 (3–4): 417–27. DOI : 10.1159 / 000343860 . PMC 4531427 . PMID 26280003 .  
  130. ^ Deaton AM, Bird A (май 2011). «Острова CpG и регуляция транскрипции» . Genes Dev . 25 (10): 1010–22. DOI : 10,1101 / gad.2037511 . PMC 3093116 . PMID 21576262 .  
  131. ^ Джонс MJ, Goodman SJ, Kobor MS (декабрь 2015). «Метилирование ДНК и здоровое старение человека» . Ячейка старения . 14 (6): 924–32. DOI : 10.1111 / acel.12349 . PMC 4693469 . PMID 25913071 .