Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Апоптоз
Апоптоз клеток DU145 mosaic.jpg
Этопозид -обработанных клетки рака простаты DU145 взрывы в каскад апоптотических тел. Дополнительные изображения были извлечены из 61-часового видео покадровой микроскопии , созданного с помощью количественной фазово-контрастной микроскопии . Оптическая толщина обозначена цветом. С увеличением толщины цвет меняется с серого на желтый, красный, фиолетовый и, наконец, черный.
Смотрите видео в The Cell: An Image Library
Идентификаторы
MeSHD017209
Анатомическая терминология
Апоптоз начинается, когда ядро ​​клетки начинает сокращаться. После сжатия плазматическая мембрана вздувается и складывается вокруг различных органелл. Пузыри продолжают формироваться, а органеллы фрагментируются и удаляются друг от друга.

Апоптоз (от древнегреческого ἀπόπτωσις , apóptōsis , « отпадание ») - это форма запрограммированной гибели клеток, которая происходит в многоклеточных организмах . [1] Биохимические события приводят к характерным клеточным изменениям ( морфологии ) и гибели. Эти изменения включают в себя блеббинг , клеточная усадки , фрагментации ядер , конденсации хроматина , хромосомная фрагментации ДНК , и глобальный [ расплывчатый ] мРНК распада. Средний взрослый человек теряет от 50 до 70 миллиардовклетки каждый день из-за апоптоза. [a] Для среднего ребенка в возрасте от 8 до 14 лет примерно 20–30 миллиардов клеток умирают в день. [3]

В отличие от некроза , который представляет собой форму травматической гибели клеток в результате острого клеточного повреждения, апоптоз представляет собой строго регулируемый и контролируемый процесс, который дает преимущества в течение жизненного цикла организма. Например, разделение пальцев рук и ног у развивающегося человеческого эмбриона происходит из-за того, что клетки между пальцами подвергаются апоптозу. В отличие от некроза, при апоптозе образуются фрагменты клеток, называемые апоптотическими тельцами, которые фагоцитарные клетки способны поглощать и удалять, прежде чем содержимое клетки сможет вылиться на окружающие клетки и вызвать их повреждение. [4]

Поскольку апоптоз нельзя остановить, если он начался, это строго регулируемый процесс. Апоптоз может быть инициирован одним из двух путей. На внутреннем пути клетка убивает себя, потому что она чувствует клеточный стресс , в то время как на внешнем пути клетка убивает себя из-за сигналов от других клеток. Слабые внешние сигналы также могут активировать внутренний путь апоптоза. [5] Оба пути вызывают гибель клеток за счет активации каспаз , которые являются протеазами или ферментами, разрушающими белки. Оба пути активируют каспазы-инициаторы, которые затем активируют каспазы-палачи, которые затем убивают клетку, беспорядочно разрушая белки.

Помимо важности как биологического феномена, дефектные процессы апоптоза участвуют в большом количестве заболеваний. Чрезмерный апоптоз вызывает атрофию , в то время как недостаточное количество приводит к неконтролируемой пролиферации клеток, например, к раку . Некоторые факторы, такие как рецепторы Fas и каспазы, способствуют апоптозу, тогда как некоторые члены семейства белков Bcl-2 ингибируют апоптоз.

Открытие и этимология [ править ]

Основная статья: История исследования апоптоза

Немецкий ученый Карл Фогт был первым, кто описал принцип апоптоза в 1842 году. В 1885 году анатом Вальтер Флемминг дал более точное описание процесса запрограммированной гибели клеток. Однако только в 1965 году эта тема была возрождена. Изучая ткани с помощью электронной микроскопии, Джон Фокстон Росс Керр из Университета Квинсленда смог отличить апоптоз от травматической гибели клеток. [6] После публикации статьи, описывающей это явление, Керра пригласили присоединиться к Аластеру Р. Карри , а также к Эндрю Уилли , который был аспирантом Карри, [7]в Университете Абердина. В 1972 году трио опубликовало основополагающую статью в British Journal of Cancer . [8] Керр первоначально использовал термин запрограммированный некроз клеток, но в статье процесс естественной гибели клеток был назван апоптозом . Керр, Уилли и Карри приписывают Джеймсу Кормаку, профессору греческого языка в Университете Абердина , предложение термина «апоптоз». Керр получил премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштадтера 14 марта 2000 года за описание апоптоза. Он разделил приз с бостонским биологом Робертом Хорвицем . [9]

В течение многих лет ни «апоптоз», ни «запрограммированная гибель клеток» не были широко цитируемыми терминами. Два открытия сделали смерть клеток из безвестности важной областью исследований: идентификация компонентов контроля клеточной гибели и эффекторных механизмов, а также связь аномалий в гибели клеток с заболеваниями человека, в частности раком.

Нобелевская премия по медицине 2002 года была присуждена Сиднею Бреннеру , Хорвицу и Джону Э. Салстону за их работу по идентификации генов, контролирующих апоптоз. Гены были идентифицированы исследованиями на нематоде C. elegans, и гомологи этих генов функционируют у людей, регулируя апоптоз.

Джон Э. Салстон получил Нобелевскую премию по медицине в 2002 году за свои новаторские исследования апоптоза.

По-гречески апоптоз переводится как «опадание» листьев с дерева. [10] Кормак, профессор греческого языка, повторно ввел термин для использования в медицине, поскольку он имел медицинское значение для греков более двух тысяч лет назад. Гиппократ использовал этот термин для обозначения «падения костей». Гален расширил это значение до «избавления от корочек». Кормак, несомненно, знал об этом, когда предложил название. Обсуждение продолжается в течение правильного произношения, с мнением , разделенной между произношение со вторым р молчание ( / æ р ə т oʊ с ɪ с / ар-ə- TOH-sis [11] [12] )а второй р выраженной ( / eɪ р ə р т oʊ с ɪ с / ), [11] [13] , какв греческом оригинале. [ необходимая цитата ] В английскомязыке буква p в греческом кластере согласных -pt- обычно молчит в начале слова (например, pterodactyl , Ptolemy ), но артикулируется, когда используется в сочетании форм, которым предшествует гласная, как в вертолете или отряды насекомых: двукрылые, чешуекрылые и др.

В оригинальной статье Керра, Уилли и Карри [8] есть сноска относительно произношения:

Мы очень благодарны профессору Джеймсу Кормаку с кафедры греческого языка Университета Абердина за предложение этого термина. Слово «апоптоз» ( ἀπόπτωσις ) используется в греческом языке для описания «опадания» или «опадания» лепестков с цветов или листьев с деревьев. Чтобы ясно показать вывод, мы предлагаем сделать ударение на предпоследнем слоге, а вторая половина слова произносится как «птоз» (с молчаливой буквой «р»), происходящей от того же корня «падать», и уже используется для описания опущения верхнего века.

Механизмы активации [ править ]

Контроль механизмов апоптоза

Инициирование апоптоза жестко регулируется механизмами активации, потому что, как только апоптоз начался, он неизбежно приводит к гибели клетки. [14] [15] Два наиболее понятных механизма активации - это внутренний путь (также называемый митохондриальным путем) и внешний путь. [16] внутренний путь активируется внутриклеточных сигналов , генерируемых , когда клетки подчеркнуты и зависит от высвобождения белков из межмембранного пространства митохондрий. [17] Внешний путь активируется за счет связывания внеклеточных лигандов с рецепторами смерти на поверхности клетки, что приводит к образованию сигнального комплекса, вызывающего смерть.(ДИСК). [18]

Клетка инициирует внутриклеточную апоптотическую передачу сигналов в ответ на стресс [19], который может привести к самоубийству клетки. Связывание ядерных рецепторов глюкокортикоидами , [20] тепло, [20] излучение, [20] лишение питательных веществ, [20] вирусная инфекция, [20] гипоксия , [20] повышенная внутриклеточная концентрация свободных жирных кислот [21] и повышенная концентрация внутриклеточного кальция , [22] [23]например, при повреждении мембраны все они могут запускать высвобождение внутриклеточных апоптотических сигналов поврежденной клеткой. Ряд клеточных компонентов, таких как поли-АДФ-рибоза-полимераза , также могут помочь регулировать апоптоз. [24] Колебания единичных клеток наблюдались в экспериментальных исследованиях стресс-индуцированного апоптоза. [25] [26]

Прежде чем фактический процесс гибели клеток будет ускорен ферментами, сигналы апоптоза должны заставить регуляторные белки инициировать путь апоптоза. Этот шаг позволяет этим сигналам вызывать смерть клетки или останавливать процесс, если клетке больше не нужно умирать. Вовлечено несколько белков, но были идентифицированы два основных метода регуляции: нацеливание на функциональность митохондрий [27] или прямая трансдукция сигнала через адаптерные белки в механизмы апоптоза. Внешний путь инициации, идентифицированный в нескольких исследованиях токсинов, представляет собой увеличение концентрации кальция в клетке, вызванное активностью лекарства, что также может вызвать апоптоз через кальций-связывающую протеазу кальпаин .

Внутренний путь [ править ]

Внутренний путь также известен как митохондриальный путь. Митохондрии необходимы для многоклеточной жизни. Без них клетка перестает дышать аэробно и быстро умирает. Этот факт лежит в основе некоторых путей апоптоза. Апоптотические белки, нацеленные на митохондрии, влияют на них по-разному. Они могут вызывать набухание митохондрий из-за образования пор мембраны или могут увеличивать проницаемость митохондриальной мембраны и вызывать утечку эффекторов апоптоза. [20] [28] Они очень тесно связаны с внутренним путем, и опухоли чаще возникают по внутреннему пути, чем по внешнему пути из-за чувствительности. [29]Также появляется все больше доказательств того, что оксид азота способен вызывать апоптоз, помогая рассеивать мембранный потенциал митохондрий и, следовательно, делать его более проницаемым. [30] Оксид азота участвует в инициации и ингибировании апоптоза благодаря своему возможному действию в качестве сигнальной молекулы последующих путей, активирующих апоптоз. [31]

Во время апоптоза цитохром с высвобождается из митохондрий под действием белков Bax и Bak . Механизм этого высвобождения загадочен, но, по-видимому, происходит из-за множества Bax / Bak гомо- и гетеродимеров Bax / Bak, вставленных во внешнюю мембрану. [32] Как только цитохром с высвобождается, он связывается с фактором активации апоптотической протеазы - 1 ( Apaf-1 ) и АТФ , которые затем связываются с прокаспазой-9 с образованием белкового комплекса, известного как апоптосома . Апоптосома расщепляет прокаспазу до активной формы каспазы-9., который, в свою очередь, расщепляет и активирует прокаспазу в эффекторную каспазу-3 .

Митохондрии также выделяют белки, известные как SMAC (второй митохондриальный активатор каспаз ), в цитозоль клетки вслед за увеличением проницаемости мембран митохондрий. SMAC связывается с белками, которые ингибируют апоптоз (IAP), тем самым дезактивируя их и не позволяя IAP остановить процесс и, следовательно, позволить апоптозу продолжаться. ИАП также обычно подавляет активность группы цистеинпротеаза под названием каспазы , [33] , которые осуществляют деградацию клетки. Таким образом, можно видеть, что действительные ферменты деградации косвенно регулируются проницаемостью митохондрий.

Внешний путь [ править ]

Обзор путей передачи сигналов.
Обзор передачи сигналов TNF (слева) и Fas (справа) при апоптозе, пример прямой передачи сигнала.

Были предложены две теорий прямого инициирования апоптоза механизмов у млекопитающих: при регистрации ФНО-индуцированной ( фактор некроз опухоли ) модель и Fas-Fas - лиганд , опосредованная модель, оба с участием рецепторов рецептора TNF семейство (TNFR) [34] в сочетании к внешним сигналам.

Путь TNF [ править ]

TNF-альфа представляет собой цитокин, вырабатываемый в основном активированными макрофагами , и является основным внешним медиатором апоптоза. Большинство клеток человеческого тела имеют два рецептора TNF-альфа: TNFR1 и TNFR2 . Было показано, что связывание TNF-альфа с TNFR1 инициирует путь, который приводит к активации каспазы через промежуточные мембранные белки TNF-рецептор-ассоциированный домен смерти ( TRADD ) и Fas-ассоциированный белок домена смерти ( FADD ). cIAP1 / 2 может ингибировать передачу сигналов TNF-α путем связывания с TRAF2 . FLIP подавляет активацию каспазы-8. [35]Связывание этого рецептора также может косвенно приводить к активации факторов транскрипции, участвующих в выживании клеток и воспалительных реакциях. [36] Однако передача сигналов через TNFR1 может также индуцировать апоптоз независимым от каспаз образом. [37] Связь между TNF-альфа и апоптозом показывает, почему аномальное производство TNF-альфа играет фундаментальную роль в некоторых заболеваниях человека, особенно в аутоиммунных заболеваниях . ФНО-альфа - рецептор суперсемейства также включает рецепторы смерти (DRS), такие как DR4 и DR5 . Эти рецепторы связываются с белком TRAIL.и опосредуют апоптоз. Известно, что апоптоз является одним из основных механизмов таргетной терапии рака. [38] Недавно были разработаны люминесцентные гибриды иридиевого комплекса с пептидом (IPH), которые имитируют TRAIL и связываются с рецепторами смерти на раковых клетках, тем самым вызывая их апоптоз. [39]

Фас путь

FAS - рецептор (первый сигнал апоптоза) - (также известный как Apo-1 или CD95 ) представляет собой трансмембранный белок семейства TNF , который связывается с Fas - лиганд (FasL). [34] Взаимодействие между Fas и FasL приводит к образованию сигнального комплекса, вызывающего смерть (DISC), который содержит FADD, каспазу-8 и каспазу-10. В некоторых типах клеток (тип I) процессированная каспаза-8 напрямую активирует других членов семейства каспаз и запускает апоптоз клетки. В других типах клеток (тип II) Fas-DISC запускает петлю обратной связи, которая по спирали приводит к увеличению высвобождения проапоптотических факторов из митохондрий и усиленной активации каспазы-8. [40]

Общие компоненты

После активации TNF-R1 и Fas в клетках млекопитающих [ необходима ссылка ] достигается баланс между проапоптотическими ( BAX , [41] BID , BAK или BAD ) и антиапоптотическими ( Bcl-Xl и Bcl-2 ) членами Bcl-2 семьи созданы. Этот баланс представляет собой долю проапоптотических гомодимеров.которые образуются во внешней мембране митохондрии. Проапоптотические гомодимеры необходимы, чтобы сделать митохондриальную мембрану проницаемой для высвобождения активаторов каспаз, таких как цитохром с и SMAC. Контроль проапоптических белков при нормальных условиях клеток nonapoptotic клеток не полностью изучены, но в целом, Бакс или Бак активируются активации BH3-только белки, часть Bcl-2 семейства [ править ] .

Каспасы

Каспазы играют центральную роль в передаче апоптотических сигналов ER. Каспазы - это белки, которые представляют собой высококонсервативные цистеин-зависимые аспартат-специфические протеазы. Существует два типа каспаз: инициаторные каспазы 2,8,9,10,11,12 и эффекторные каспазы 3,6,7. Активация инициаторных каспаз требует связывания со специфическим олигомерным белком-активатором . Эффекторные каспазы затем активируются этими активными инициаторными каспазами посредством протеолитического расщепления. Затем активные эффекторные каспазы протеолитически разрушают внутриклеточные белки хозяина, чтобы выполнить программу гибели клеток.

Каспазонезависимый путь апоптоза

Также существует независимый от каспаз апоптотический путь, который опосредуется AIF ( фактор, вызывающий апоптоз ). [42]

Модель апоптоза у амфибий [ править ]

Лягушка-амфибия Xenopus laevis служит идеальной модельной системой для изучения механизмов апоптоза. Фактически, йод и тироксин также стимулируют впечатляющий апоптоз клеток личиночных жабр, хвоста и плавников при метаморфозе земноводных и стимулируют эволюцию их нервной системы, превращая водного головастика-вегетарианца в наземную плотоядную лягушку . [43] [44] [45] [46]

Отрицательные регуляторы апоптоза [ править ]

Отрицательная регуляция апоптоза подавляет сигнальные пути гибели клеток, помогая опухолям избежать гибели клеток и развивая лекарственную устойчивость . Соотношение между антиапоптотическими (Bcl-2) и проапоптотическими (Bax) белками определяет, выживет клетка или умрет. [47] [48] Многие семейства белков действуют как негативные регуляторы, которые подразделяются на антиапоптотические факторы, такие как IAP и белки Bcl-2, или на факторы выживания , такие как cFLIP , BNIP3 , FADD , Akt и NF-κB . [49]

Каскад протеолитических каспаз: убийство клетки [ править ]

Многие пути и сигналы приводят к апоптозу, но они сходятся в едином механизме, который фактически вызывает гибель клетки. После получения стимула клетка подвергается организованной деградации клеточных органелл под действием активированных протеолитических каспаз . Помимо разрушения клеточных органелл, мРНК быстро и глобально деградирует по механизму, который еще не полностью охарактеризован. [50] Распад мРНК запускается очень рано при апоптозе.

Клетка, претерпевающая апоптоз, демонстрирует ряд характерных морфологических изменений. Ранние изменения включают:

  1. Уменьшение и округление клеток происходит из-за ретракционных ламеллиподий и разрушения белкового цитоскелета каспазами. [51]
  2. Цитоплазма кажется плотной, а органеллы - плотно упакованными.
  3. Хроматин претерпевает конденсацию в компактные пятна на ядерной оболочке (также известной как перинуклеарная оболочка) в процессе, известном как пикноз , признак апоптоза. [52] [53]
  4. Ядерная оболочка становится прерывистой, а ДНК внутри нее фрагментируется в процессе, называемом кариорексисом . Ядро распадается на несколько дискретных тел хроматина или нуклеосомных единиц из-за деградации ДНК. [54]

Апоптоз быстро прогрессирует, и его продукты быстро удаляются, что затрудняет обнаружение или визуализацию на классических гистологических срезах. Во время кариорексиса активация эндонуклеазы оставляет короткие фрагменты ДНК, равномерно распределенные по размеру. После электрофореза они дают характерный "ступенчатый" вид на геле агара . [55] Тесты на лестницу ДНК позволяют дифференцировать апоптоз от ишемической или токсической гибели клеток. [56]

Разборка апоптотической клетки [ править ]

Различные этапы разборки апоптотической клетки. [57]

Прежде чем апоптотическая клетка будет утилизирована, происходит процесс разборки. Есть три признанных этапа разборки апоптотических клеток: [58]

  1. Мембранные пузырьки: на клеточной мембране видны неровные почки, известные как пузырьки . Изначально это более мелкие поверхностные пузыри. Позже они могут вырасти в более крупные так называемые динамические мембранные пузырьки. [58] Важным регулятором блеббинга клеточной мембраны апоптоза является ROCK1 (rho-ассоциированная coiled-coil-содержащая протеинкиназа 1). [59] [60]
  2. Формирование выступов мембраны: некоторые типы клеток при определенных условиях могут развивать различные типы длинных и тонких выступов клеточной мембраны, называемые выступами мембраны. Описаны три типа: шипы микротрубочек , апоптоподии ( ступни смерти ) и бисерные апоптоподы (последние имеют вид бусинок на нитке). [61] [62] [63] Паннексин-1 является важным компонентом мембранных каналов, участвующих в формировании апоптоподий и бисерных апоптоподий. [62]
  3. Фрагментация : клетка распадается на множество пузырьков, называемых апоптотическими тельцами , которые подвергаются фагоцитозу . Выступы плазматической мембраны могут помочь приблизить апоптотические тельца к фагоцитам.

Удаление мертвых клеток [ править ]

Удаление мертвых клеток соседними фагоцитарными клетками получило название эффероцитоза . [64] Умирающие клетки, которые претерпевают заключительные стадии апоптоза, обнаруживают фагоцитотические молекулы, такие как фосфатидилсерин , на своей клеточной поверхности. [65] Фосфатидилсерин обычно находится на внутренней поверхности створок плазматической мембраны, но перераспределяется во время апоптоза на внеклеточную поверхность с помощью белка, известного как скрамблаза . [66] Эти молекулы маркируют клетку для фагоцитоза клетками, обладающими соответствующими рецепторами, такими как макрофаги. [67] Удаление умирающих клеток фагоцитами происходит упорядоченным образом, не вызываявоспалительная реакция . [68] Во время апоптоза клеточные РНК и ДНК отделяются друг от друга и сортируются по разным апоптотическим тельцам; разделение РНК инициируется сегрегацией ядрышек. [69]

Нокауты пути [ править ]

Было сделано множество нокаутов в путях апоптоза, чтобы проверить функцию каждого из белков. Несколько каспаз, помимо APAF1 и FADD, были мутированы для определения нового фенотипа. Чтобы создать нокаут фактора некроза опухоли (TNF), экзон, содержащий нуклеотиды 3704–5364, был удален из гена. Этот экзон кодирует часть зрелого домена TNF, а также лидерную последовательность, которая является высококонсервативной областью, необходимой для правильного внутриклеточного процессинга. Мыши TNF - / - развиваются нормально и не имеют грубых структурных или морфологических аномалий. Однако после иммунизации SRBC (эритроцитами барана) эти мыши продемонстрировали недостаточность созревания ответа антител; они были способны генерировать нормальные уровни IgM, но не могли выработать специфические уровни IgG. Apaf-1 - это белок, который включает каспазу 9 путем расщепления, чтобы начать каскад каспаз, который приводит к апоптозу. Поскольку мутация - / - в гене APAF-1 является эмбриональной летальностью,стратегию генной ловушки использовали для создания мыши APAF-1 - / -. Этот анализ используется для нарушения функции гена путем создания внутригенного слияния генов. Когда генная ловушка APAF-1 вводится в клетки, происходят многие морфологические изменения, такие как расщелина позвоночника, сохранение межпальцевых сетей и открытый мозг. Кроме того, после 12,5-го дня эмбриона в мозге эмбрионов произошли некоторые структурные изменения. Клетки APAF-1 защищены от стимулов апоптоза, таких как облучение. Мыши с нокаутом BAX-1 демонстрируют нормальное формирование переднего мозга и сниженную запрограммированную гибель клеток в некоторых популяциях нейронов и в спинном мозге, что приводит к увеличению количества моторных нейронов.Когда генная ловушка APAF-1 вводится в клетки, происходят многие морфологические изменения, такие как расщелина позвоночника, сохранение межпальцевых сетей и открытый мозг. Кроме того, после 12,5-го дня эмбриона в мозге эмбрионов произошли некоторые структурные изменения. Клетки APAF-1 защищены от стимулов апоптоза, таких как облучение. Мыши с нокаутом BAX-1 демонстрируют нормальное формирование переднего мозга и сниженную запрограммированную гибель клеток в некоторых популяциях нейронов и в спинном мозге, что приводит к увеличению количества моторных нейронов.Когда генная ловушка APAF-1 вводится в клетки, происходят многие морфологические изменения, такие как расщелина позвоночника, сохранение межпальцевых сетей и открытый мозг. Кроме того, после 12,5-го дня эмбриона в мозге эмбрионов произошли некоторые структурные изменения. Клетки APAF-1 защищены от стимулов апоптоза, таких как облучение. Мыши с нокаутом BAX-1 демонстрируют нормальное формирование переднего мозга и сниженную запрограммированную гибель клеток в некоторых популяциях нейронов и в спинном мозге, что приводит к увеличению количества моторных нейронов.Мыши с нокаутом BAX-1 демонстрируют нормальное формирование переднего мозга и сниженную запрограммированную гибель клеток в некоторых популяциях нейронов и в спинном мозге, что приводит к увеличению количества моторных нейронов.Мыши с нокаутом BAX-1 демонстрируют нормальное формирование переднего мозга и сниженную запрограммированную гибель клеток в некоторых популяциях нейронов и в спинном мозге, что приводит к увеличению количества моторных нейронов.

Белки каспазы являются неотъемлемой частью пути апоптоза, поэтому отсюда следует, что нокауты имеют различные разрушительные результаты. Нокаут каспазы 9 приводит к серьезной аномалии развития мозга. Нокаут каспазы 8 приводит к сердечной недостаточности и, следовательно, к гибели эмбрионов. Однако с использованием технологии cre-lox был создан нокаут каспазы 8, который демонстрирует увеличение периферических Т-клеток, нарушение ответа Т-клеток и дефект закрытия нервной трубки. Было обнаружено, что эти мыши устойчивы к апоптозу, опосредованному CD95, TNFR и т.д., но не устойчивы к апоптозу, вызванному УФ-излучением, химиотерапевтическими препаратами и другими стимулами. Наконец, нокаут каспазы 3 характеризовался эктопическими клеточными массами в головном мозге и аномальными апоптотическими особенностями, такими как мембранные пузыри или фрагментация ядра.Замечательной особенностью этих мышей KO является то, что они имеют очень ограниченный фенотип: у мышей Casp3, 9, APAF-1 KO наблюдаются деформации нервной ткани, а у FADD и Casp 8 KO наблюдается дефект развития сердца, однако в обоих типах KO других органов развивались нормально, и некоторые типы клеток все еще были чувствительны к апоптотическим стимулам, что свидетельствует о существовании неизвестных проапоптотических путей.

Методы отличия апоптозных от некротических (некроптозных) клеток [ править ]

Долгосрочная визуализация живых клеток (12 часов) многоядерных мышей преадипоцитов, пытающихся пройти митоз. Из-за избытка генетического материала клетка не может реплицироваться и погибает в результате апоптоза.

Чтобы выполнить анализ апоптотических и некротических (некроптозных) клеток, можно провести анализ морфологии с помощью визуализации живых клеток без меток , покадровой микроскопии , проточной флюороцитометрии и просвечивающей электронной микроскопии . Существуют также различные биохимические методы анализа маркеров клеточной поверхности (воздействие фосфатидилсерина в сравнении с проницаемостью клеток с помощью проточной цитометрии ), клеточных маркеров, таких как фрагментация ДНК [70] (проточная цитометрия), [71] активация каспазы, расщепление Bid и высвобождение цитохрома c. ( Вестерн-блоттинг). Важно знать, как можно отличить первичные и вторичные некротические клетки с помощью анализа супернатанта на каспазы, HMGB1 и высвобождения цитокератина 18. Однако никаких конкретных поверхностных или биохимических маркеров некротической гибели клеток пока не выявлено, а только отрицательные маркеры. доступны. К ним относятся отсутствие апоптотических маркеров (активация каспазы, высвобождение цитохрома с и фрагментация олигонуклеосомной ДНК) и дифференциальная кинетика маркеров клеточной смерти (воздействие фосфатидилсерина и проницаемость клеточной мембраны). В этих ссылках можно найти выбор методов, которые можно использовать для отличия апоптоза от некроптозных клеток. [72] [73] [74] [75]

Влияние на болезнь [ править ]

Срез печени мыши, показывающий несколько апоптотических клеток, обозначенных стрелками
Срез печени мыши, окрашенный, чтобы показать клетки, претерпевающие апоптоз (оранжевый)
Ультраструктура кардиомиоцитов новорожденных после аноксии-реоксигенации.

Дефектные пути [ править ]

Множество различных типов путей апоптоза содержат множество различных биохимических компонентов, многие из которых еще не изучены. [76]Поскольку путь является более или менее последовательным по своей природе, удаление или изменение одного компонента приводит к эффекту другого. В живом организме это может иметь катастрофические последствия, часто в форме болезни или расстройства. Обсуждение каждого заболевания, вызванного модификацией различных путей апоптоза, было бы непрактичным, но концепция, лежащая в основе каждого из них, одна и та же: нормальное функционирование пути было нарушено таким образом, что нарушается способность клетки подвергаться нормальный апоптоз. Это приводит к тому, что клетка доживает до своего «срока годности» и способна воспроизводить и передавать любой неисправный механизм своему потомству, увеличивая вероятность того, что клетка станет злокачественной или больной.

Недавно описанный пример действия этой концепции можно увидеть в развитии рака легких под названием NCI-H460 . [77] ингибитор Х-хромосомой апоптоза белка ( XIAP ) является избыточно экспрессируется в клетках Н460 клеточной линии . XIAP связываются с процессированной формой каспазы-9 и подавляют активность активатора апоптоза цитохрома c, поэтому избыточная экспрессия приводит к снижению количества проапоптотических агонистов. Как следствие, баланс антиапоптотических и проапоптотических эффекторов нарушается в пользу первых, и поврежденные клетки продолжают реплицироваться, несмотря на то, что им направлено на смерть. Дефекты регуляции апоптоза раковых клеток часто возникают на уровне контроля факторов транскрипции. В качестве конкретного примера, дефекты в молекулах, которые контролируют фактор транскрипции NF-κB при раке, изменяют режим регуляции транскрипции и ответ на апоптотические сигналы, чтобы уменьшить зависимость от ткани, к которой принадлежит клетка. Эта степень независимости от внешних сигналов выживания может способствовать метастазированию рака. [78]

Нарушение регуляции p53 [ править ]

Белок-супрессор опухолей р53 накапливается при повреждении ДНК из-за цепочки биохимических факторов. Часть этого пути включает альфа- интерферон и бета-интерферон, которые индуцируют транскрипцию гена р53 , что приводит к увеличению уровня белка р53 и усилению апоптоза раковых клеток. [79] p53 предотвращает репликацию клетки, останавливая клеточный цикл в G1 или в интерфазе, чтобы дать клетке время для восстановления, однако он будет вызывать апоптоз, если повреждение является обширным и попытки восстановления не работают. [80] Любое нарушение регуляции генов р53 или интерферона приведет к нарушению апоптоза и возможному образованию опухолей.

Запрещение [ править ]

Подавление апоптоза может привести к ряду раковых заболеваний, воспалительных заболеваний и вирусных инфекций. Первоначально считалось, что связанное накопление клеток происходит из-за увеличения клеточной пролиферации, но теперь известно, что это также связано с уменьшением гибели клеток. Наиболее распространенным из этих заболеваний является рак, заболевание чрезмерной клеточной пролиферации, которое часто характеризуется сверхэкспрессией членов семейства IAP . В результате злокачественные клетки испытывают аномальный ответ на индукцию апоптоза: гены, регулирующие цикл (такие как p53, ras или c-myc), мутируют или инактивируются в пораженных клетках, а другие гены (такие как bcl-2) также изменяют их проявление в опухолях. Некоторые факторы апоптоза жизненно важны во время митохондриального дыхания, например цитохром C. [81]Патологическая инактивация апоптоза в раковых клетках коррелирует с частыми сдвигами дыхательного метаболизма в сторону гликолиза (наблюдение, известное как «гипотеза Варбурга» [82]).

Клетка HeLa [ править ]

Апоптоз в клетках HeLa [b] ингибируется белками, продуцируемыми клеткой; эти ингибирующие белки нацелены на белки, подавляющие опухоль ретинобластомы. [83] Эти белки, подавляющие опухоль, регулируют клеточный цикл, но становятся неактивными при связывании с ингибирующим белком. [83] ВПЧ E6 и E7 представляют собой ингибирующие белки, экспрессируемые вирусом папилломы человека, причем ВПЧ ответственен за образование опухоли шейки матки, из которой происходят клетки HeLa. [84] HPV E6 заставляет p53, регулирующий клеточный цикл, становиться неактивным. [85] ВПЧ E7 связывается с белками, подавляющими опухоль ретинобластомы, и ограничивает его способность контролировать деление клеток. [85] Эти два ингибирующих белка частично ответственны за бессмертие клеток HeLa, подавляя возникновение апоптоза. [86] CDV (вирус чумы собак) способен вызывать апоптоз, несмотря на присутствие этих ингибирующих белков. Это важное онколитическое свойство CDV: этот вирус способен убивать клетки лимфомы собак. Онкопротеины E6 и E7 по-прежнему оставляют р53 неактивным, но они не могут избежать активации каспаз, вызванной стрессом вирусной инфекции. Эти онколитические свойства обеспечили многообещающую связь между CDV и апоптозом лимфомы, что может привести к разработке альтернативных методов лечения как лимфомы собак.и неходжкинская лимфома человека. Считается, что дефекты клеточного цикла ответственны за устойчивость некоторых опухолевых клеток к химиотерапии или облучению, поэтому вирус, который может вызывать апоптоз, несмотря на дефекты клеточного цикла, полезен для лечения рака. [86]

Лечение [ править ]

Основной метод лечения потенциальной смерти от заболеваний, связанных с передачей сигналов, включает либо увеличение, либо уменьшение восприимчивости к апоптозу в пораженных клетках, в зависимости от того, вызвано ли заболевание ингибированием или избыточным апоптозом. Например, лечение направлено на восстановление апоптоза для лечения заболеваний с недостаточной гибелью клеток и на увеличение порога апоптоза для лечения заболеваний, связанных с чрезмерной гибелью клеток. Чтобы стимулировать апоптоз, можно увеличить количество лигандов рецептора смерти (таких как TNF или TRAIL), противодействовать антиапоптотическому пути Bcl-2 или ввести миметики Smac для ингибирования ингибитора (IAP). [47]Добавление агентов, таких как Герцептин, Иресса или Гливек, останавливает цикл клеток и вызывает активацию апоптоза, блокируя передачу сигналов роста и выживания дальше по течению. Наконец, добавление комплексов p53- MDM2 вытесняет p53 и активирует путь p53, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Можно использовать множество различных методов либо для стимуляции, либо для ингибирования апоптоза в различных местах на пути передачи сигнала смерти. [87]

Апоптоз - это многоступенчатая программа гибели клеток с множеством путей, которая присуща каждой клетке организма. При раке соотношение апоптозных клеток к делению изменяется. Лечение рака с помощью химиотерапии и облучения убивает клетки-мишени, прежде всего, за счет индукции апоптоза.

Гиперактивный апоптоз [ править ]

С другой стороны, потеря контроля над гибелью клеток (приводящая к избыточному апоптозу) может привести к нейродегенеративным заболеваниям, гематологическим заболеваниям и повреждению тканей. Интересно отметить, что нейроны, которые зависят от митохондриального дыхания, подвергаются апоптозу при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера [88] и болезнь Паркинсона. [89] (наблюдение, известное как «обратная гипотеза Варбурга» [90] [81] ). Более того, существует обратная эпидемиологическая коморбидность между нейродегенеративными заболеваниями и раком. [91]Развитие ВИЧ напрямую связано с избыточным, нерегулируемым апоптозом. У здорового человека количество CD4 + лимфоцитов находится в равновесии с количеством клеток, генерируемых костным мозгом; однако у ВИЧ-инфицированных пациентов этот баланс теряется из-за неспособности костного мозга регенерировать клетки CD4 +. В случае ВИЧ лимфоциты CD4 + умирают ускоренными темпами из-за неконтролируемого апоптоза при стимуляции. На молекулярном уровне гиперактивный апоптоз может быть вызван дефектами сигнальных путей, которые регулируют белки семейства Bcl-2. Повышенная экспрессия апоптотических белков, таких как BIM, или их снижение протеолиза, приводит к гибели клеток и может вызвать ряд патологий, в зависимости от клеток, в которых происходит чрезмерная активность BIM.Раковые клетки могут избежать апоптоза за счет механизмов, подавляющих экспрессию BIM, или за счет увеличения протеолиза BIM.[ необходима цитата ]

Лечение [ править ]

Лечение, направленное на подавление, действует на блокировку определенных каспаз. Наконец, протеинкиназа Akt способствует выживанию клеток двумя путями. Akt фосфорилирует и ингибирует Bad (член семейства Bcl-2), заставляя Bad взаимодействовать с каркасом 14-3-3 , что приводит к диссоциации Bcl и, таким образом, к выживанию клеток. Akt также активирует IKKα, что приводит к активации NF-κB и выживанию клеток. Активный NF-κB индуцирует экспрессию антиапоптотических генов, таких как Bcl-2, что приводит к ингибированию апоптоза. Было обнаружено, что NF-κB играет как антиапоптотическую, так и проапоптотическую роль в зависимости от используемых стимулов и типа клетки. [92]

Прогрессирование ВИЧ [ править ]

Прогрессирование вируса иммунодефицита человека инфекции в СПИД связано в первую очередь с истощением CD4 + Т-лимфоцитов - хелперов в манере , которая является слишком быстрым для костного мозга в организме , чтобы пополнить клетки, что приводит к ослабленной иммунной системы. Одним из механизмов истощения Т-хелперов является апоптоз, который возникает в результате ряда биохимических путей: [93]

  1. Ферменты ВИЧ деактивируют антиапоптотический Bcl-2 . Это не вызывает непосредственной гибели клетки, но придает клетке апоптоз, если будет получен соответствующий сигнал. Параллельно эти ферменты активируют проапоптотическую прокаспазу-8 , которая непосредственно активирует митохондриальные события апоптоза.
  2. ВИЧ может повышать уровень клеточных белков, вызывающих Fas-опосредованный апоптоз.
  3. Белки ВИЧ уменьшают количество маркера гликопротеина CD4, присутствующего на клеточной мембране.
  4. Высвобожденные вирусные частицы и белки, присутствующие во внеклеточной жидкости, способны вызывать апоптоз в соседних "сторонних" Т-хелперных клетках.
  5. ВИЧ снижает выработку молекул, участвующих в маркировке клетки для апоптоза, давая вирусу время для репликации и продолжения высвобождения апоптотических агентов и вирионов в окружающую ткань.
  6. Инфицированная клетка CD4 + также может получать сигнал смерти от цитотоксической Т-клетки.

Клетки также могут погибнуть как прямые последствия вирусных инфекций. Экспрессия ВИЧ-1 вызывает остановку G2 / M и апоптоз канальцевых клеток. [94] Переход от ВИЧ к СПИДу не является немедленным или даже обязательно быстрым; Цитотоксическая активность ВИЧ по отношению к лимфоцитам CD4 + классифицируется как СПИД, как только количество CD4 + клеток у данного пациента падает ниже 200 [95].

Исследователи из Университета Кумамото в Японии разработали новый метод искоренения ВИЧ в вирусных резервуарных клетках, названный «Блокировка и апоптоз». Используя синтезированное соединение гептаноилфосфатидил L-инозитол пентакисфофат (или L-Hippo) для прочного связывания с белком PR55Gag ВИЧ, они смогли подавить рост вируса. Подавляя вирусное почкование, исследователи смогли уловить вирус ВИЧ в клетке и позволить клетке претерпеть апоптоз (естественная смерть клетки). Доцент Микако Фуджита заявил, что этот подход еще не доступен для пациентов с ВИЧ, потому что исследовательская группа должна провести дальнейшие исследования по объединению существующей в настоящее время лекарственной терапии с этим подходом "блокировки и апоптоза", чтобы привести к полному излечению от ВИЧ. . [96]

Вирусная инфекция [ править ]

Вирусная индукция апоптоза происходит, когда одна или несколько клеток живого организма заражены вирусом , что приводит к их гибели. Смерть клеток в организмах необходима для нормального развития клеток и созревания клеточного цикла. [97] Это также важно для поддержания нормальных функций и активности клеток.

Вирусы могут вызывать апоптоз инфицированных клеток с помощью ряда механизмов, включая:

  • Связывание рецептора
  • Активация протеинкиназы R (PKR)
  • Взаимодействие с p53
  • Экспрессия вирусных белков, связанных с белками MHC, на поверхности инфицированной клетки, что позволяет распознавать клетки иммунной системы (такие как Natural Killer и цитотоксические Т-клетки ), которые затем индуцируют апоптоз инфицированной клетки. [98]

Известно, что вирус чумы собак (CDV) вызывает апоптоз в центральной нервной системе и лимфоидной ткани инфицированных собак in vivo и in vitro. [99] Апоптоз, вызванный CDV, обычно индуцируется внешним путем , который активирует каспазы , нарушающие клеточную функцию, и в конечном итоге приводит к гибели клеток. [83] В нормальных клетках CDV сначала активирует каспазу-8, которая работает как белок-инициатор, а затем белок-исполнитель каспаза-3. [83] Однако апоптоз, индуцированный CDV в клетках HeLa, не затрагивает инициаторный белок каспазу-8. Апоптоз клеток HeLa, вызванный CDV, следует по другому механизму, чем в клеточных линиях vero. [83] Это изменение каспазного каскада предполагает, что CDV индуцирует апоптоз посредством внутреннего пути , исключая необходимость в инициаторе каспазы-8. Вместо этого белок палача активируется внутренними стимулами, вызванными вирусной инфекцией, а не каспазным каскадом. [83]

Вирус Оропауч (OROV) находится в семье буньявирусов . Изучение апоптоза, вызванного Bunyaviridae, было начато в 1996 году, когда было обнаружено, что апоптоз вызывается вирусом Ла Кросса в почечных клетках детенышей хомячков и в мозге детенышей мышей. [100]

OROV - это заболевание, которое передается от человека к мошке ( Culicoides paraensis ). [101] Он упоминается как зоонозный арбовирус и вызывает лихорадочное заболевание, характеризующееся внезапным началом лихорадки, известной как лихорадка Оропуша. [102]

Вирус Oropouche также вызывает нарушения в культивируемых клетках - клетках, которые культивируются в различных и специфических условиях. Пример этого можно увидеть в клетках HeLa , где клетки начинают дегенерировать вскоре после заражения. [100]

С помощью гель-электрофореза можно наблюдать, что OROV вызывает фрагментацию ДНК в клетках HeLa. Это можно интерпретировать путем подсчета, измерения и анализа клеток популяции клеток Sub / G1. [100] Когда клетки HeLA инфицированы OROV, цитохром C высвобождается из мембраны митохондрий в цитозоль клеток. Этот тип взаимодействия показывает, что апоптоз активируется внутренним путем. [97]

Для того чтобы апоптоз происходил в OROV, необходимо вирусное расплетение, интернализация вируса, а также репликация клеток. Апоптоз у некоторых вирусов активируется внеклеточными стимулами. Однако исследования показали, что инфекция OROV вызывает активацию апоптоза с помощью внутриклеточных стимулов и вовлекает митохондрии. [100]

Многие вирусы кодируют белки, которые могут ингибировать апоптоз. [103] Некоторые вирусы кодируют вирусные гомологи Bcl-2. Эти гомологи могут ингибировать проапоптотические белки, такие как BAX и BAK, которые необходимы для активации апоптоза. Примеры вирусных белков Bcl-2 включают белок BHRF1 вируса Эпштейна-Барра и белок 19K аденовируса E1B. [104] Некоторые вирусы экспрессируют ингибиторы каспаз, которые подавляют активность каспаз, и примером является белок CrmA вирусов коровьей оспы. В то время как ряд вирусов может блокировать эффекты TNF и Fas. Например, белок M-T2 вирусов миксомы может связывать TNF, предотвращая его связывание с рецептором TNF и вызывая ответ. [105]Кроме того, многие вирусы экспрессируют ингибиторы р53, которые могут связывать р53 и ингибировать его активность транскрипционной трансактивации. Как следствие, p53 не может индуцировать апоптоз, поскольку он не может индуцировать экспрессию проапоптотических белков. Белок аденовируса E1B-55K и белок HBx вируса гепатита B являются примерами вирусных белков, которые могут выполнять такую ​​функцию. [106]

Вирусы могут оставаться неповрежденными от апоптоза, особенно на последних стадиях инфекции. Они могут экспортироваться в апоптотических телах, которые отщепляются от поверхности умирающей клетки, и тот факт, что они поглощаются фагоцитами, предотвращает инициирование ответа хозяина. Это способствует распространению вируса. [105]

Растения [ править ]

Запрограммированная гибель клеток у растений имеет ряд молекулярных сходств с апоптозом животных, но также имеет отличия, наиболее заметными из которых являются наличие клеточной стенки и отсутствие иммунной системы, которая удаляет части мертвой клетки. Вместо иммунного ответа умирающая клетка синтезирует вещества, которые разрушаются, и помещает их в вакуоль, которая разрывается, когда клетка умирает. Неясно, напоминает ли весь этот процесс апоптоз животных достаточно близко, чтобы оправдать использование названия апоптоз (в отличие от более общей запрограммированной гибели клеток ). [107] [108]

Каспазонезависимый апоптоз [ править ]

Характеристика каспаз позволила разработать ингибиторы каспаз, которые можно использовать для определения того, вовлекает ли клеточный процесс активные каспазы. С помощью этих ингибиторов было обнаружено, что клетки могут умирать, демонстрируя морфологию, аналогичную апоптозу, без активации каспаз. [109] Более поздние исследования связали это явление с высвобождением AIF ( фактора, вызывающего апоптоз ) из митохондрий и его транслокацией в ядро, опосредованной его NLS (сигналом ядерной локализации). Внутри митохондрий AIF прикреплен к внутренней мембране. Чтобы высвободиться, белок расщепляется кальций-зависимой протеазой кальпаина .

См. Также [ править ]

  • Аноикис
  • Апаф-1
  • Apo2.7
  • Апоптотическая фрагментация ДНК
  • Атроментин вызывает апоптоз в клетках лейкемии человека U937 . [110]
  • Автолиз
  • Аутофагия
  • Цисплатин
  • Цитотоксичность
  • Entosis
  • Ферроптоз
  • Гомеостаз
  • Иммунология
  • Некробиоз
  • Некроз
  • Некротаксис
  • Немозис
  • p53
  • Параптоз
  • Псевдоапоптоз
  • Путь PI3K / AKT / mTOR

Пояснительные сноски [ править ]

  1. ^ Обратите внимание, что средний взрослый человек имеет более 13 триллионов клеток (1,3 × 10 13 ), [2] из которых не более 70 миллиардов (7,0 × 10 10 ) умирают в сутки. То есть около 5 из 1000 клеток (0,5%) умирают каждый день из-за апоптоза.
  2. ^ Клетки HeLa - это бессмертная линия раковых клеток, часто используемая в исследованиях. Клеточная линия была создана путем удаления клеток непосредственно у Генриетты Лакс , больной раком.

Цитаты [ править ]

  1. Перейти ↑ Green D (2011). Средства для достижения цели: апоптоз и другие механизмы гибели клеток . Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор. ISBN 978-0-87969-888-1.
  2. ^ Альбертс , стр. 2.
  3. ^ Karam JA (2009). Апоптоз в канцерогенезе и химиотерапии . Нидерланды: Спрингер. ISBN 978-1-4020-9597-9.
  4. Перейти ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2008). «Глава 18 Апоптоз: запрограммированная смерть клеток устраняет нежелательные клетки». Молекулярная биология клетки (учебник) (5-е изд.). Наука о гирляндах . п. 1115. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  5. ^ Raychaudhuri S (август 2010). «Минимальная модель сигнальной сети проясняет стохастическую изменчивость от клетки к клетке при апоптозе» . PLOS ONE . 5 (8): e11930. arXiv : 1009.2294 . Bibcode : 2010PLoSO ... 511930R . DOI : 10.1371 / journal.pone.0011930 . PMC 2920308 . PMID 20711445 .  
  6. ^ Керр JF (октябрь 1965). «Гистохимическое исследование гипертрофии и ишемического повреждения печени крыс с особым упором на изменения в лизосомах». Журнал патологии и бактериологии . 90 (2): 419–35. DOI : 10.1002 / path.1700900210 . PMID 5849603 . 
  7. ^ Агентство науки, технологий и исследований. "Профессор Эндрю Х. Вилли - конспект лекции" . Архивировано из оригинала на 2007-11-13 . Проверено 30 марта 2007 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
  8. ^ a b Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление с широким спектром влияния на кинетику тканей» . Британский журнал рака . 26 (4): 239–57. DOI : 10.1038 / bjc.1972.33 . PMC 2008650 . PMID 4561027 .  
  9. ^ О'Рурк MG, Ellem KA (2000). «Джон Керр и апоптоз» . Медицинский журнал Австралии . 173 (11–12): 616–17. DOI : 10,5694 / j.1326-5377.2000.tb139362.x . PMID 11379508 . S2CID 38265127 .  
  10. ^ Альбертс , стр. 1021.
  11. ^ a b Словарь американского наследия. Архивировано 30 июня 2008 г., в Wayback Machine.
  12. ^ Группа интересов апоптоза (1999). «Об апоптозе» . Архивировано из оригинала 28 декабря 2006 года . Проверено 15 декабря 2006 .
  13. ^ «Определение АПОПТОЗА» . www.webster.com . Архивировано из оригинала на 2007-07-03 . Проверено 11 августа 2007 .
  14. ^ Альбертс , стр. 1029.
  15. Перейти ↑ Böhm I, Schild H (2003). «Апоптоз: сложный сценарий тихой гибели клеток». Молекулярная визуализация и биология . 5 (1): 2–14. DOI : 10.1016 / S1536-1632 (03) 00024-6 . PMID 14499155 . 
  16. ^ Альбертс , стр. 1023.
  17. ^ Альбертс , стр. 1032.
  18. ^ Альбертс , стр. 1024.
  19. ^ Nirmala GJ и Lopus M (2020) Механизмы гибели клеток у эукариот. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. DOI: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID 31820165 
  20. ^ Б с д е е г Cotran RS, Кумар С (1998). Патологическая основа болезни Роббинса . Филадельфия: Компания WB Saunders. ISBN 978-0-7216-7335-6.
  21. ^ Hardy S, Эль-Assaad W, Przybytkowski E, Joly E, Прентки M, Ланжелье Y (август 2003). «Апоптоз, индуцированный насыщенными жирными кислотами в клетках рака молочной железы MDA-MB-231. Роль кардиолипина» . Журнал биологической химии . 278 (34): 31861–70. DOI : 10,1074 / jbc.m300190200 . PMID 12805375 . 
  22. ^ Мэтсон MP, Chan SL (декабрь 2003). «Кальций управляет апоптозом» . Природа клеточной биологии . 5 (12): 1041–43. DOI : 10.1038 / ncb1203-1041 . PMID 14647298 . S2CID 38427579 .  
  23. ^ Uğuz AC, Naziroğlu M, J Эспино, Bejarano I, D Гонсалеса, Родригеса AB, Pariente JA (декабрь 2009). «Селен модулирует индуцированный окислительным стрессом апоптоз клеток миелоидных клеток HL-60 человека посредством регулирования высвобождения кальция и активности каспаз-3 и -9». Журнал мембранной биологии . 232 (1–3): 15–23. DOI : 10.1007 / s00232-009-9212-2 . PMID 19898892 . S2CID 22215706 .  
  24. ^ Chiarugi A, Московиц MA (июль 2002). «Клеточная биология. PARP-1 - виновник апоптотической гибели клеток?». Наука . 297 (5579): 200–01. DOI : 10.1126 / science.1074592 . PMID 12114611 . S2CID 82828773 .  
  25. ↑ Goldstein JC, Waterhouse NJ, Juin P, Evan GI, Green DR (март 2000). «Координированное высвобождение цитохрома с во время апоптоза быстрое, полное и кинетически инвариантное». Природа клеточной биологии . 2 (3): 156–62. DOI : 10.1038 / 35004029 . PMID 10707086 . S2CID 2283955 .  
  26. Перейти ↑ Lee JK, Lu S, Madhukar A (октябрь 2010 г.). «Динамика Ca2 +, каспазы-3/7 в реальном времени и морфологические изменения при апоптозе ганглиозных клеток сетчатки при повышенном давлении» . PLOS ONE . 5 (10): e13437. Bibcode : 2010PLoSO ... 513437L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0013437 . PMC 2956638 . PMID 20976135 .  
  27. ^ Bejarano I, J Эспино, Гонсалес Флорес D, Касадо JG, Редондо PC, Росадо JA, Barriga C, Pariente JA, Родригеса AB (сентябрь 2009). «Роль сигналов кальция в апоптозе, индуцированном перекисью водорода в человеческих миелоидных клетках HL-60» . Международный журнал биомедицинских наук . 5 (3): 246–56. PMC 3614781 . PMID 23675144 .  
  28. ^ Gonzalez, D .; Bejarano, I .; Barriga, C .; Родригес, AB; Париенте, JA (2010). «Индуцированные окислительным стрессом каспазы регулируются в человеческих миелоидных клетках HL-60 с помощью сигнала кальция». Текущая сигнальная трансдукционная терапия . 5 (2): 181–186. DOI : 10.2174 / 157436210791112172 .
  29. ^ Мохан С., Абдул А.Б., Абдельвахаб С.И., Аль-Зубайри А.С., Сукари М.А., Абдулла Р., Эльхассан Таха М.М., Ибрагим М.Ю., Шьям С. (октябрь 2010 г.). «Typhonium flagelliforme вызывает апоптоз в клетках CEMss посредством активации каспазы-9, расщепления PARP и высвобождения цитохрома c: его активация сочетается с остановкой клеточного цикла в фазе G0 / G1» (PDF) . Журнал этнофармакологии . 131 (3): 592–600. DOI : 10.1016 / j.jep.2010.07.043 . PMID 20673794 . Архивировано из оригинального (PDF) 26 апреля 2019 года . Проверено 5 июля 2019 .  
  30. ^ Брюн B (август 2003). «Оксид азота: НЕТ апоптоза или его включение?» . Гибель клеток и дифференциация . 10 (8): 864–69. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401261 . PMID 12867993 . 
  31. ^ Брюн B, фон Knethen A, Зандау KB (октябрь 1999). «Оксид азота (NO): эффектор апоптоза» . Гибель клеток и дифференциация . 6 (10): 969–75. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4400582 . PMID 10556974 . 
  32. ↑ Uren RT, Iyer S, Kluck RM (август 2017 г.). "Порообразование димером Баком и Ваксом: необычная пора?" . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 372 (1726): 20160218. DOI : 10.1098 / rstb.2016.0218 . PMC 5483520 . PMID 28630157 .  
  33. ^ Фесик SW, Ши Y (ноябрь 2001). «Структурная биология. Управление каспазами». Наука . 294 (5546): 1477–78. DOI : 10.1126 / science.1062236 . PMID 11711663 . S2CID 11392850 .  
  34. ^ a b Wajant H (май 2002 г.). «Путь передачи сигналов Fas: больше, чем парадигма». Наука . 296 (5573): 1635–36. Bibcode : 2002Sci ... 296.1635W . DOI : 10.1126 / science.1071553 . PMID 12040174 . S2CID 29449108 .  
  35. ^ Чен G, Goeddel DV (май 2002). «Передача сигналов TNF-R1: прекрасный путь». Наука . 296 (5573): 1634–35. Bibcode : 2002Sci ... 296.1634C . DOI : 10.1126 / science.1071924 . PMID 12040173 . S2CID 25321662 .  
  36. ^ Goeddel, DV (2007). «Карта связи для пути фактора некроза опухоли» . STKE науки . 2007 (382): tw132. DOI : 10.1126 / stke.3822007tw132 . S2CID 85404086 . 
  37. ↑ Chen W, Li N, Chen T, Han Y, Li C, Wang Y, He W, Zhang L, Wan T, Cao X (декабрь 2005 г.). «Связанный с лизосомами белок, индуцирующий апоптоз, содержащий гомологию плекстрина (PH) и домены FYVE (LAPF), представитель нового семейства белков, содержащих домен PH и FYVE, индуцирует независимый от каспазы апоптоз через лизосомно-митохондриальный путь» . Журнал биологической химии . 280 (49): 40985–95. DOI : 10.1074 / jbc.M502190200 . PMID 16188880 . 
  38. ^ Герл R, Вокс DL (февраль 2005). «Апоптоз в развитии и лечении рака» . Канцерогенез . 26 (2): 263–70. DOI : 10.1093 / carcin / bgh283 . PMID 15375012 . 
  39. ^ Masum А.А., Ёкои К, Hisamatsu Y, Найто К, Shashni В, С Аоки (сентябрь 2018). «Разработка и синтез люминесцентного иридиевого комплекса-пептидного гибрида (IPH), который обнаруживает раковые клетки и индуцирует их апоптоз». Биоорганическая и медицинская химия . 26 (17): 4804–16. DOI : 10.1016 / j.bmc.2018.08.016 . PMID 30177492 . 
  40. ^ Wajant H (2007). «Карта соединений для сигнального тракта Fas» . STKE науки . 2007 (380): tr1. DOI : 10.1126 / stke.3802007tr1 . S2CID 84909531 . 
  41. ^ Мерфи KM, Ранганатан V, Фарнсворт ML, Kavallaris M , Lock RB (январь 2000 г.). «Bcl-2 ингибирует транслокацию Bax из цитозоля в митохондрии во время лекарственного апоптоза опухолевых клеток человека» . Гибель клеток и дифференциация . 7 (1): 102–11. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4400597 . PMID 10713725 . 
  42. ^ Susin С.А., Лоренцо HK, Zamzami N, Марцо I, снег В, братья Г. М., Мангион Дж, Жакоты Е, Костантинь Р, Леффлер М, Ларошетты Н, Goodlett ДР, Aebersold R, Siderovski ДП, Пеннингер Ю.М., Кремер G (февраль 1999). «Молекулярная характеристика фактора, вызывающего апоптоз митохондрий». Природа . 397 (6718): 441–46. Bibcode : 1999Natur.397..441S . DOI : 10.1038 / 17135 . PMID 9989411 . S2CID 204991081 .  
  43. ^ Jewhurst К, Левин М, Маклоглин К.А. (2014). «Оптогенетический контроль апоптоза в целевых тканях эмбрионов Xenopus laevis» . Журнал клеточной смерти . 7 : 25–31. DOI : 10.4137 / JCD.S18368 . PMC 4213186 . PMID 25374461 .  
  44. ↑ Вентури S (2011). «Эволюционное значение йода». Современная химическая биология . 5 (3): 155–62. DOI : 10.2174 / 187231311796765012 .
  45. ↑ Вентури, Себастьяно (2014). «Йод, ПНЖК и йодолипиды в здоровье и болезнях: эволюционная перспектива». Эволюция человека . 29 (1–3): 185–205. ISSN 0393-9375 . 
  46. ^ Тамура К, Такаяма S, Т Ишии, Mawaribuchi S, Такамацу Н, М Ито (июнь 2015). «Апоптоз и дифференцировка миобластов, происходящих из хвоста Xenopus, гормоном щитовидной железы» . Журнал молекулярной эндокринологии . 54 (3): 185–92. DOI : 10.1530 / JME-14-0327 . PMID 25791374 . 
  47. ^ а б Ян Р., Чаудри Дж. (2019). «Понимание апоптоза и целенаправленных путей апоптоза против рака» . Расширенный фармацевтический бюллетень . 9 (2): 205–218. DOI : 10,15171 / apb.2019.024 . PMC 6664112 . PMID 31380246 .  
  48. ^ Капуста Дж, Остерлунд Е.Ю., Эндрюс DW (2018). «Белки семейства BCL-2: смена партнеров в танце навстречу смерти» . Гибель клеток и дифференциация . 25 (1): 65–80. DOI : 10.1038 / cdd.2017.186 . PMC 5729540 . PMID 29149100 .  
  49. ^ Razaghi A, Хайман K, Шеффер PM, Gibson SB (февраль 2018). «Отрицательные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. DOI : 10.1007 / s10495-018-1440-4 . PMID 29322476 . S2CID 3424489 .  
  50. ^ Thomas MP, Лю X, Whangbo J, McCrossan G, Sanborn KB, Basar E, Walch M, Lieberman J (май 2015 г.). «Апоптоз вызывает специфический, быстрый и глобальный распад мРНК с 3'-уридилированными промежуточными продуктами, деградируемыми DIS3L2» . Сотовые отчеты . 11 (7): 1079–89. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.04.026 . PMC 4862650 . PMID 25959823 .  
  51. ^ Бём I (2003). «Нарушение цитоскелета после индукции апоптоза аутоантителами». Аутоиммунитет . 36 (3): 183–89. DOI : 10.1080 / 0891693031000105617 . PMID 12911286 . S2CID 37887253 .  
  52. ^ Susin SA, Daugas E, Ravagnan L, Samejima K, Zamzami N, Loeffler M и др. (Август 2000 г.). «Два разных пути, ведущих к ядерному апоптозу» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (4): 571–80. DOI : 10,1084 / jem.192.4.571 . PMC 2193229 . PMID 10952727 .  
  53. ^ Kihlmark M, Imreh G, Халльберг E (октябрь 2001). «Последовательная деградация белков ядерной оболочки во время апоптоза» . Журнал клеточной науки . 114 (Pt 20): 3643–53. PMID 11707516 . 
  54. Перейти ↑ Nagata S (апрель 2000 г.). «Апоптотическая фрагментация ДНК». Экспериментальные исследования клеток . 256 (1): 12–8. DOI : 10.1006 / excr.2000.4834 . PMID 10739646 . 
  55. ^ Gong J, Traganos F, Darzynkiewicz Z (май 1994). «Селективная процедура выделения ДНК из апоптотических клеток, применимая для гель-электрофореза и проточной цитометрии». Аналитическая биохимия . 218 (2): 314–19. DOI : 10.1006 / abio.1994.1184 . PMID 8074286 . 
  56. ^ Иват М, Майерсон Д, Торки-Storb В, Zager РА (декабрь 1994). «Оценка почечных канальцев ДНК лестницы в ответ на кислородное голодание и окислительное повреждение» . Журнал Американского общества нефрологов . 5 (6): 1307–13. PMID 7893995 . 
  57. ^ Смит А, Паркс М.А., Аткин-Смит К., Tixeira R, Пун И.К. (2017). «Разборка клеток при апоптозе» . WikiJournal of Medicine . 4 (1). DOI : 10.15347 / wjm / 2017.008 .
  58. ^ a b Тиксейра Р., Карузо С., Паоне С., Бакстер А.А., Аткин-Смит Г.К., Хьюлетт М.Д., Пун И.К. (март 2017 г.). «Определение морфологических особенностей и продуктов разборки клеток при апоптозе». Апоптоз . 22 (3): 475–77. DOI : 10.1007 / s10495-017-1345-7 . PMID 28102458 . S2CID 34648758 .  
  59. ^ Coleman ML, Sahai Е.А., Yeo M, Bosch M, Dewar A, Olson MF (апрель 2001). «Мембранные пузыри во время апоптоза являются результатом опосредованной каспазой активации ROCK I». Природа клеточной биологии . 3 (4): 339–45. DOI : 10.1038 / 35070009 . PMID 11283606 . S2CID 2537726 .  
  60. ^ Sebbagh М, Renvoizé С, Хамелин Дж, RICHE Н, Bertoglio J, J Bréard (апрель 2001 г.). «Опосредованное каспазой-3 расщепление ROCK I индуцирует фосфорилирование MLC и образование пузырей на мембране при апоптозе». Природа клеточной биологии . 3 (4): 346–52. DOI : 10.1038 / 35070019 . PMID 11283607 . S2CID 36187702 .  
  61. ^ Moss DK, Бетин В.М., Malesinski SD, Lane JD (июнь 2006). «Новая роль микротрубочек в апоптотической динамике хроматина и клеточной фрагментации» . Журнал клеточной науки . 119 (Pt 11): 2362–74. DOI : 10,1242 / jcs.02959 . PMC 1592606 . PMID 16723742 .  
  62. ^ a b Пун И.К., Чиу Ю.Х., Армстронг А.Дж., Кинчен Дж.М., Джункаделла И.Дж., Бейлисс Д.А., Равичандран К.С. (март 2014 г.). «Неожиданная связь между антибиотиком, каналами паннексина и апоптозом» . Природа . 507 (7492): 329–34. Bibcode : 2014Natur.507..329P . DOI : 10,1038 / природа13147 . PMC 4078991 . PMID 24646995 .  
  63. ^ Аткин-Смит К., Tixeira R, S Paone, Мативанан S, Коллинз С, Лием М, Гудол КДж, Ravichandran К.С., Халетт MD, Пун ИК (июнь 2015). «Новый механизм образования внеклеточных везикул во время апоптоза через мембранную структуру« шарики на нитке »» . Nature Communications . 6 : 7439. Bibcode : 2015NatCo ... 6.7439A . DOI : 10.1038 / ncomms8439 . PMC 4490561 . PMID 26074490 .  
  64. ^ Vandivier RW, Henson PM, Дуглас (июнь 2006). «Хоронить мертвых: влияние неудачного удаления апоптотических клеток (эффероцитоз) на хроническое воспалительное заболевание легких». Сундук . 129 (6): 1673–82. DOI : 10.1378 / сундук.129.6.1673 . PMID 16778289 . 
  65. ^ Ли МО, Саркисян М.Р., Мехал В.З., Ракич П., Флавелл Р.А. (ноябрь 2003 г.). «Рецептор фосфатидилсерина необходим для очистки апоптотических клеток». Наука . 302 (5650): 1560–63. Bibcode : 2003Sci ... 302.1560O . DOI : 10.1126 / science.1087621 . PMID 14645847 . S2CID 36252352 .  
  66. ^ Ван X, Wu YC, Fadok VA, Lee MC, Gengyo-Ando K, Cheng LC и др. (Ноябрь 2003 г.). «Поглощение трупа клетки, опосредованное рецептором фосфатидилсерина C. elegans через CED-5 и CED-12» . Наука . 302 (5650): 1563–66. Bibcode : 2003Sci ... 302.1563W . DOI : 10.1126 / science.1087641 . PMID 14645848 . S2CID 25672278 .  
  67. ^ Savill J, Грегори C, Haslett C (ноябрь 2003). «Клеточная биология. Съешь меня или умрешь». Наука . 302 (5650): 1516–17. DOI : 10.1126 / science.1092533 . ЛВП : 1842/448 . PMID 14645835 . S2CID 13402617 .  
  68. ^ Крысько DV, Vandenabeele P (2009-01-14). Фагоцитоз умирающих клеток: от молекулярных механизмов до болезней человека . Springer. ISBN 978-1-4020-9292-3.
  69. ^ Halicka HD, Bedner Е, Darzynkiewicz Z (ноябрь 2000 г.). «Сегрегация РНК и раздельная упаковка ДНК и РНК в апоптотических тельцах при апоптозе». Экспериментальные исследования клеток . 260 (2): 248–56. DOI : 10.1006 / excr.2000.5027 . PMID 11035919 . 
  70. ^ Лосано GM, Бехарано I, Эспино J, Гонсалес D, Ортис A, Гарсия JF, Родригес AB, Pariente JA (2009). «Капситация с градиентом плотности является наиболее подходящим методом для улучшения оплодотворения и снижения фрагментации ДНК сперматозоидов бесплодных мужчин» . Анатолийский журнал акушерства и гинекологии . 3 (1): 1–7.
  71. ^ Darzynkiewicz Z, Хуан G, Ли X, Gorczyca W, Мураками T, Traganos F (январь 1997). «Цитометрия в клеточной некробиологии: анализ апоптоза и случайной гибели клеток (некроза)» . Цитометрия . 27 (1): 1–20. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-0320 (19970101) 27: 1 <1 :: aid-cyto2> 3.0.co; 2-л . PMID 9000580 . 
  72. ^ Крысько Д.В., Ванден Берге Т, Parthoens Е, Д Herde К, Р Vandenabeele (2008). Методы отличия апоптозных от некротических клеток и измерения их клиренса . Методы в энзимологии . 442 . С. 307–41. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (08) 01416-X . ISBN 9780123743121. PMID  18662577 .
  73. ^ Крысько DV, Ванден Берге T, D'Herde K, Vandenabeele P (март 2008). «Апоптоз и некроз: обнаружение, распознавание и фагоцитоз». Методы . 44 (3): 205–21. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2007.12.001 . PMID 18314051 . 
  74. ^ Ванден Берге Т, Grootjans S, Гуссенс В, Донделингер Y, Крысько Д.В., Такахаши Н, Р Vandenabeele (июнь 2013 г. ). «Определение апоптотической и некротической гибели клеток in vitro и in vivo» . Методы . 61 (2): 117–29. DOI : 10.1016 / j.ymeth.2013.02.011 . PMID 23473780 . Архивировано из оригинала на 2019-11-05 . Проверено 5 ноября 2019 . 
  75. ^ Wlodkowic D, Телфорд Вт, Skommer Дж, Darzynkiewicz Z (2011). «Апоптоз и за его пределами: цитометрия в исследованиях запрограммированной гибели клеток». Последние достижения в цитометрии, часть B - достижения в области применения . Методы клеточной биологии . 103 . С. 55–98. DOI : 10.1016 / B978-0-12-385493-3.00004-8 . ISBN 9780123854933. PMC  3263828 . PMID  21722800 .
  76. ↑ Thompson CB (март 1995 г.). «Апоптоз в патогенезе и лечении заболеваний». Наука . 267 (5203): 1456–62. Bibcode : 1995Sci ... 267.1456T . DOI : 10.1126 / science.7878464 . PMID 7878464 . S2CID 12991980 .  
  77. ↑ Ян Л., Машима Т., Сато С., Мотидзуки М., Сакамото Н., Ямори Т., О-Хара Т., Цуруо Т. (февраль 2003 г.). «Преобладающее подавление апоптосомы ингибитором апоптозного белка в клетках немелкоклеточного рака легкого H460: терапевтический эффект нового конъюгированного с полиаргинином пептида Smac» . Исследования рака . 63 (4): 831–37. PMID 12591734 . 
  78. ^ Vlahopoulos SA (август 2017). «Аберрантный контроль NF-κB при раке допускает транскрипционную и фенотипическую пластичность, сокращая зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим» . Биология и медицина рака . 14 (3): 254–70. DOI : 10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602 . PMID 28884042 .  
  79. ^ Такаока А, Хаякава С., Янаи Х, Стойбер Д., Негиси Х, Кикучи Х и др. (Июль 2003 г.). «Интеграция передачи сигналов интерферона-альфа / бета к ответам р53 в подавлении опухоли и противовирусной защите» . Природа . 424 (6948): 516–23. Bibcode : 2003Natur.424..516T . DOI : 10,1038 / природа01850 . PMID 12872134 . 
  80. ^ Bernstein C Бернштейн H, Payne CM, Garewal H (июнь 2002). «Репарация ДНК / проапоптотические белки с двойной ролью в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Мутационные исследования . 511 (2): 145–78. DOI : 10.1016 / S1383-5742 (02) 00009-1 . PMID 12052432 . 
  81. ^ а б Качановский S (2016). «Апоптоз: его происхождение, история, поддержание и медицинские последствия для рака и старения» (PDF) . Phys Biol . 13 (3): 031001. Bibcode : 2016PhBio..13c1001K . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 13/3/031001 . PMID 27172135 . Архивировано из оригинального (PDF) 28 апреля 2019 года . Проверено 26 декабря 2019 .  
  82. ↑ Варбург O (февраль 1956 г.). «О происхождении раковых клеток». Наука . 123 (3191): 309–14. Bibcode : 1956Sci ... 123..309W . DOI : 10.1126 / science.123.3191.309 . PMID 13298683 . 
  83. ^ a b c d e f Del Puerto HL, Martins AS, Milsted A, Souza-Fagundes EM, Braz GF, Hissa B, Andrade LO, Alves F, Rajão DS, Leite RC, Vasconcelos AC (июнь 2011 г.). «Вирус чумы собак вызывает апоптоз клеточных линий, происходящих от опухоли шейки матки» . Журнал вирусологии . 8 (1): 334. DOI : 10,1186 / 1743-422X-8-334 . PMC 3141686 . PMID 21718481 .  
  84. ^ Лю HC, Чэнь GG, Vlantis AC, Це GM, Чан AT, ван Хассельт CA (март 2008). «Ингибирование апоптоза в раковых клетках гортани человека онкобелками Е6 и Е7 вируса папилломы человека 16». Журнал клеточной биохимии . 103 (4): 1125–43. DOI : 10.1002 / jcb.21490 . PMID 17668439 . S2CID 1651475 .  
  85. ^ a b Niu XY, Peng ZL, Duan WQ, Wang H, Wang P (2006). «Ингибирование экспрессии онкогена Е6 HPV 16 посредством РНК-интерференции in vitro и in vivo». Международный журнал гинекологического рака . 16 (2): 743–51. DOI : 10.1111 / j.1525-1438.2006.00384.x . PMID 16681755 . 
  86. ^ a b Лю Y, Маккалип А., Герман Б. (май 2000 г.). «Вирус папилломы человека типа 16 Е6 и Е6 / Е7 ВПЧ-16 сенсибилизируют кератиноциты человека к апоптозу, индуцированному химиотерапевтическими агентами: роль р53 и активация каспазы». Журнал клеточной биохимии . 78 (2): 334–49. DOI : 10.1002 / (sici) 1097-4644 (20000801) 78: 2 <334 :: aid-jcb15> 3.3.co; 2-6 . PMID 10842327 . 
  87. Перейти ↑ Boehm I (июнь 2006). «Апоптоз в физиологической и патологической коже: значение для терапии». Современная молекулярная медицина . 6 (4): 375–94. DOI : 10.2174 / 156652406777435390 . PMID 16900661 . 
  88. ^ Лаферла FM, Tinkle BT, Bieberich CJ, Haudenschild CC, Jay G (январь 1995). «Бета-пептид Альцгеймера вызывает нейродегенерацию и апоптотическую гибель клеток у трансгенных мышей». Генетика природы . 9 (1): 21–30. DOI : 10.1038 / ng0195-21 . PMID 7704018 . S2CID 20016461 .  
  89. ^ Мочизуки H, K Goto, Mori H, Mizuno Y (май 1996). «Гистохимическое определение апоптоза при болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 137 (2): 120–3. DOI : 10.1016 / 0022-510X (95) 00336-Z . PMID 8782165 . S2CID 44329454 .  
  90. ^ Деметрий Л., Маджистретти PJ, Пеллерен L (2014). «Болезнь Альцгеймера: амилоидная гипотеза и обратный эффект Варбурга» . Границы физиологии . 5 : 522. DOI : 10,3389 / fphys.2014.00522 . PMC 4294122 . PMID 25642192 .  
  91. ^ Musicco M, Adorni F, Di Santo S, Prinelli F, Pettenati C, Кальтаджироне C, Palmer K, Russo A (июль 2013). «Обратная встречаемость рака и болезни Альцгеймера: исследование заболеваемости среди населения». Неврология . 81 (4): 322–8. DOI : 10.1212 / WNL.0b013e31829c5ec1 . PMID 23843468 . S2CID 22792702 .  
  92. ^ Фарханой L, Dawson М.И., Fontana JA (июнь 2005). «Для индукции апоптоза с помощью новой молекулы, родственной ретиноиду, требуется активация ядерного фактора каппаВ» . Исследования рака . 65 (11): 4909–17. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4124 . PMID 15930313 . 
  93. ^ Alimonti JB Болл TB, Fowke КР (июль 2003). «Механизмы гибели CD4 + Т-лимфоцитов при инфицировании вирусом иммунодефицита человека и СПИДе» . Журнал общей вирусологии . 84 (Pt 7): 1649–61. DOI : 10.1099 / vir.0.19110-0 . PMID 12810858 . 
  94. ^ Вашиштха, Химаншу; Хусейн, Мохаммад; Кумар, Дилип; Ядав, Андзю; Арора, Шитидж; Сингхал, Правин С. (2008). «Экспрессия ВИЧ-1 вызывает задержку G2 / M тубулярных клеток и апоптоз» . Почечная недостаточность . 30 (6): 655–664. DOI : 10.1080 / 08860220802134672 . PMID 18661417 . 
  95. ^ Здоровье Университета Индианы. «Критерии определения СПИДа | Райли» . IU Health. Архивировано из оригинала на 2013-05-26 . Проверено 20 января 2013 .
  96. ^ Tateishi Н, Монд К, Anraku К, Кога R, Hayashi Y, Чифтчи HI, Demirci Н, Higashi Т, Мотояма К, Арима Н, Отсука М, М Фуджита (август 2017 г.). «Ключ к беспрецедентной стратегии искоренения ВИЧ:« Блокировка и апоптоз » » . Научные отчеты . 7 (1): 8957. Bibcode : 2017NatSR ... 7.8957T . DOI : 10.1038 / s41598-017-09129-ш . PMC 5567282 . PMID 28827668 .  
  97. ^ а б Индран И. Р., Туфо Г., Первайз С., Бреннер С. (июнь 2011 г.). «Последние достижения в области апоптоза, митохондрий и лекарственной устойчивости раковых клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1807 (6): 735–45. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2011.03.010 . PMID 21453675 . 
  98. Перейти ↑ Everett H, McFadden G (апрель 1999). «Апоптоз: врожденный иммунный ответ на вирусную инфекцию». Тенденции в микробиологии . 7 (4): 160–65. DOI : 10.1016 / S0966-842X (99) 01487-0 . PMID 10217831 . 
  99. ^ Ниси Т, Тсукияма-Кохара К, Тогаси К, Kohriyama Н, Кай С (ноябрь 2004 г.). «Участие апоптоза в гибели синцитиальных клеток, вызванной вирусом чумы собак». Сравнительная иммунология, микробиология и инфекционные болезни . 27 (6): 445–55. DOI : 10.1016 / j.cimid.2004.01.007 . PMID 15325517 . 
  100. ^ a b c d Acrani GO, Gomes R, Proença-Módena JL, da Silva AF, Carminati PO, Silva ML, Santos RI, Arruda E (апрель 2010 г.). «Апоптоз, индуцированный инфекцией вируса Оропуш в клетках HeLa, зависит от экспрессии вирусного белка». Исследование вирусов . 149 (1): 56–63. DOI : 10.1016 / j.virusres.2009.12.013 . PMID 20080135 . 
  101. ^ Azevedo RS, Нуньес MR, Chiang JO, Bensabath G, Васконселос HB, Pinto AY, Martins LC, Монтейро HA, Rodrigues SG, Васконселос PF (июнь 2007). «Возрождение лихорадки Оропуш, север Бразилии» . Возникающие инфекционные заболевания . 13 (6): 912–15. DOI : 10.3201 / eid1306.061114 . PMC 2792853 . PMID 17553235 .  
  102. ^ Сантос Р.И., Родригес А.Х., Сильва М.Л., Мортара Р.А., Росси М.А., Джамур М.С., Оливер С., Арруда Э. (декабрь 2008 г.). «Попадание вируса Oropouche в клетки HeLa связано с клатрином и требует подкисления эндосом» . Исследование вирусов . 138 (1–2): 139–43. DOI : 10.1016 / j.virusres.2008.08.016 . PMC 7114418 . PMID 18840482 .  
  103. ^ Теодоро JG, Брэнтон PE (март 1997). «Регулирование апоптоза продуктами вирусных генов» . Журнал вирусологии . 71 (3): 1739–46. DOI : 10.1128 / jvi.71.3.1739-1746.1997 . ЧВК 191242 . PMID 9032302 .  
  104. ^ Полстер Б.М., Певзнер J, Хардвик JM (март 2004). «Вирусные гомологи Bcl-2 и их роль в репликации вируса и ассоциированных заболеваниях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1644 (2–3): 211–27. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2003.11.001 . PMID 14996505 . 
  105. ^ a b Hay S, Kannourakis G (июль 2002 г.). «Время убивать: вирусные манипуляции с программой гибели клеток». Журнал общей вирусологии . 83 (Pt 7): 1547–64. CiteSeerX 10.1.1.322.6923 . DOI : 10.1099 / 0022-1317-83-7-1547 . PMID 12075073 .  
  106. ↑ Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W, Yeh H, Forrester K, Stürzbecher HW, Hoeijmakers JH, Harris CC (декабрь 1995 г.). «Отмена p53-индуцированного апоптоза геном вируса гепатита B X». Исследования рака . 55 (24): 6012–16. PMID 8521383 . 
  107. ^ Collazo C, Chacón O, Borrás O (2006). «Запрограммированная гибель клеток растений напоминает апоптоз животных» (PDF) . Biotecnología Aplicada . 23 : 1–10. Архивировано из оригинального (PDF) 03.03.2009.
  108. ^ Дикман, Мартин; Уильямс, Бретт; Ли, Южонг; Де Фигейредо, Поль; Вольперт, Томас (2017). «Переоценка апоптоза у растений». Природа Растения . 3 (10): 773–779. DOI : 10.1038 / s41477-017-0020-х . PMID 28947814 . S2CID 3290201 .  
  109. ^ Сян J, Chao DT, Korsmeyer SJ (декабрь 1996). «BAX-индуцированная гибель клеток может не требовать протеаз, превращающих бета-фермент интерлейкин-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (25): 14559–63. Bibcode : 1996PNAS ... 9314559X . DOI : 10.1073 / pnas.93.25.14559 . PMC 26172 . PMID 8962091 .  
  110. ^ Ким, Джин Хи; Ли, CH (2009). "Атроментин-индуцированный апоптоз в клетках лейкемии человека U937". Журнал микробиологии и биотехнологии . 19 (9): 946–950. DOI : 10,4014 / jmb.0811.617 . PMID 19809251 . S2CID 11552839 .  

Общая библиография [ править ]

  • Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж, Морган Д., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2015). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Наука о гирляндах. п. 2. ISBN 978-0815344322.

Внешние ссылки [ править ]

  • Апоптоз и клеточная поверхность [ постоянная мертвая ссылка ]
  • Апоптоз и каспаза 3 , карта протеолиза  - анимация
  • Апоптоз и каспаза 8 , карта протеолиза  - анимация
  • Апоптоз и каспаза 7 , карта протеолиза  - анимация
  • Словарь MiniCOPE по апоптозу - список терминов и сокращений апоптоза
  • Апоптоз (запрограммированная смерть клетки) - виртуальная библиотека биохимии, молекулярной биологии и клеточной биологии
  • Портал исследований апоптоза
  • Информация об апоптозе Протоколы апоптоза, статьи, новости и недавние публикации.
  • База данных белков, участвующих в апоптозе
  • Видео об апоптозе
  • Видео об апоптозе (WEHI на YouTube)
  • Механизмы апоптоза Страницы биологии Кимбалла. Простое объяснение механизмов апоптоза, запускаемого внутренними сигналами (bcl-2) по пути каспазы-9, каспазы-3 и каспазы-7; и внешними сигналами (FAS и TNF) по пути каспазы 8. Доступ 25 марта 2007 г.
  • WikiPathways - Путь апоптоза
  • «В поисках кнопки самоуничтожения Рака» . Журнал CR (весна 2007 г.). Статья об апоптозе и раке.
  • Лекция Сяодуна Ваня: Введение в апоптоз
  • Короткий клип Роберта Хорвица: Обнаружение запрограммированной смерти клетки
  • База данных Bcl-2
  • DeathBase: база данных белков, участвующих в гибели клеток, созданная экспертами.
  • Европейская организация клеточной смерти
  • Путь передачи сигналов апоптоза, созданный Кусабио