Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Белки-регуляторы апоптоза, семейство Bcl-2
PDB 1maz EBI.jpg
Структура человеческого Bcl-xL, ингибитора запрограммированной гибели клеток. [1]
Идентификаторы
СимволBcl-2
PfamPF00452
ИнтерПроIPR002475
УМНАЯSM00337
PROSITEPDOC00829
SCOP21маз / СФЕРА / СУПФАМ
OPM суперсемейство40
Белок OPM2l5b
Мембранома232
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Семейство Bcl-2 ( TC # 1.A.21 ) состоит из ряда эволюционно консервативных белков, которые разделяют домены гомологии Bcl-2 (BH). Семейство Bcl-2 наиболее примечательно своей регуляцией апоптоза , формы запрограммированной гибели клеток в митохондриях . Белки семейства Bcl-2 состоят из членов, которые либо способствуют, либо ингибируют апоптоз и контролируют апоптоз, управляя проницаемостью внешней митохондриальной мембраны (MOMP), что является ключевым этапом внутреннего пути апоптоза. К 2008 г. было идентифицировано в общей сложности 25 генов семейства Bcl-2 [2].

Структура [ править ]

Домены семейства Bcl-2 [3]

Белки семейства Bcl-2 имеют общую структуру, которая состоит из гидрофобной α-спирали, окруженной амфипатическими α-спиралями. Некоторые члены этого семейства имеют трансмембранные домены на своем С-конце, которые в первую очередь служат для их локализации в митохондрии.

Bcl-x (L) имеет длину 233 аминоацильных остатка (aas) и демонстрирует один очень гидрофобный предполагаемый трансмембранный α-спиральный сегмент (остатки 210-226), когда он находится в мембране. Гомологи Bcl-x включают белки Bax (крыса; 192 аминокислотных остатка) и Bak (мышь; 208 аминокислотных остатков), которые также влияют на апоптоз. Структура высокого разрешения мономерной растворимой формы человеческого Bcl-x (L) была определена с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР. [4]

Структура состоит из двух центральных преимущественно гидрофобных α-спиралей, окруженных амфипатическими спиралями. Расположение α-спиралей в Bcl-X (L) напоминает расположение дифтерийного токсина и колицинов . Токсин дифтерии образует трансмембранную пору и перемещает токсичный каталитический домен в цитоплазму животных клеток. Колицины также образуют поры в липидных бислоях. Таким образом, структурная гомология предполагает, что члены семейства Bcl-2, которые содержат домены BH1 и BH2 (Bcl-X (L), Bcl-2 и Bax), действуют аналогичным образом.

Домены [ править ]

Члены Bcl-2 семьи доли одного или более из четырех характеристических доменов по гомологии , имеющих право на Bcl-2 , гомологии (ВНЫ) домены (названных BH1, ВН2, BH3 и ВН4) (смотрите рисунок). Известно, что домены BH имеют решающее значение для функции, поскольку удаление этих доменов посредством молекулярного клонирования влияет на выживаемость / скорость апоптоза. Белки против апоптоза Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-xL, сохраняют все четыре домена BH. Домены BH также служат для подразделения проапоптотических белков Bcl-2 на белки с несколькими доменами BH (например, Bax и Bak) или те белки, которые имеют только домен BH3 (например, Bim Bid и BAD ).

Все белки, принадлежащие к семейству Bcl-2 [5], содержат домен BH1, BH2, BH3 или BH4. Все антиапоптотические белки содержат домены BH1 и BH2, некоторые из них содержат дополнительный N-концевойДомен BH4 (Bcl-2, Bcl-x (L) и Bcl-w), который также наблюдается в некоторых проапоптотических белках, таких как Bcl-x (S), Diva, Bok-L и Bok-S. С другой стороны, все проапоптотические белки содержат домен BH3, необходимый для димеризации с другими белками семейства Bcl-2 и критический для их киллинговой активности, некоторые из них также содержат домены BH1 и BH2 (Bax и Bak). Домен BH3 также присутствует в некоторых антиапоптотических белках, таких как Bcl-2 или Bcl-x (L). Три функционально важных области гомологии Bcl-2 (BH1, BH2 и BH3) находятся в непосредственной пространственной близости. Они образуют удлиненную щель, которая может обеспечивать сайт связывания для других членов семейства Bcl-2.

Функция [ править ]

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .

Регулируемая гибель клеток ( апоптоз ) вызывается такими событиями, как отмена фактора роста и токсины. Он контролируется регуляторами, которые либо оказывают ингибирующее действие на запрограммированную гибель клеток (антиапоптоз), либо блокируют защитный эффект ингибиторов (проапоптотический). [6] [7] Многие вирусы нашли способ противодействовать защитному апоптозу, кодируя свои собственные антиапоптозные гены, не позволяя своим клеткам-мишеням умирать слишком рано.

Bcl-x является доминирующим регулятором запрограммированной гибели клеток в клетках млекопитающих. [8] [9] Длинная форма ( Bcl-x (L) демонстрирует активность репрессора гибели клеток, но короткая изоформа (Bcl-x (S)) и β-изоформа (Bcl-xβ) способствуют гибели клеток. Bcl -x (L), Bcl-x (S) и Bcl-xβ - три изоформы, полученные путем альтернативного сплайсинга РНК .

Существует ряд теорий относительно того, как семейство генов Bcl-2 проявляет про- или антиапоптотический эффект. В одном из важных утверждений говорится, что это достигается путем активации или инактивации внутренней поры перехода проницаемости митохондрий , которая участвует в регуляции матричного Ca 2+ , pH и напряжения. Также считается, что некоторые белки семейства Bcl-2 могут индуцировать (проапоптотические члены) или ингибировать (антиапоптотические члены) высвобождение цитохрома с в цитозоль, который, оказавшись там, активирует каспазу-9 и каспазу-3, что приводит к к апоптозу. Хотя Zamzami et al. предполагают, что высвобождение цитохрома с косвенно опосредуется порой PT на внутренней митохондриальной мембране,[10] убедительные доказательства предполагают более раннее воздействиепоры MAC на внешнюю мембрану. [11] [12]

Другая теория предполагает, что белки Rho играют роль в активации Bcl-2, Mcl-1 и Bid. Ингибирование Rho снижает экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2 и Mcl-1 и увеличивает уровни проапоптотических белков Bid, но не влияет на уровни Bax или FLIP. Ингибирование Rho вызывает каспазу-9 и каспазу-3-зависимый апоптоз культивируемых эндотелиальных клеток человека. [13]

Место действия [ править ]

Эти белки локализованы на внешней митохондриальной мембране животной клетки, где, как полагают, они образуют комплекс с порином зависимого от напряжения анионного канала (VDAC). Взаимодействие Bcl-2 с VDAC1 или пептидами, полученными из VDAC3, защищает от гибели клеток, ингибируя высвобождение цитохрома c. Было продемонстрировано прямое взаимодействие Bcl-2 с двухслойно восстановленным очищенным VDAC, при этом Bcl-2 уменьшал проводимость канала. [14]

Внутри митохондрий находятся апоптогенные факторы (цитохром с, гомолог Smac / Diablo , Omi), которые при высвобождении активируют исполнителей апоптоза, каспазы . [15] В зависимости от своей функции, после активации белки Bcl-2 либо способствуют высвобождению этих факторов, либо удерживают их в митохондриях. В то время как активированные проапоптотические Bak и / или Bax будут формировать MAC и опосредовать высвобождение цитохрома c, антиапоптотический Bcl-2 будет блокировать его, возможно, посредством ингибирования Bax и / или Bak. [16]

Белки семейства Bcl-2 также присутствуют в перинуклеарной оболочке и широко распространены во многих тканях организма. Их способность образовывать олигомерные поры в искусственных липидных бислоях была документально подтверждена, но физиологическое значение порообразования неясно. Каждый из этих белков обладает отличительными свойствами, включая некоторую степень ионной селективности. [17]

Транспортная реакция [ править ]

Обобщенная транспортная реакция, предложенная для заключенных в мембрану олигомерных членов семейства Bcl-2:

цитохром с (митохондриальное межмембранное пространство) ⇌ цитохром с (цитоплазма)

Семейство только BH3 [ править ]

Подмножество BH3-only белков семейства Bcl-2 содержит только один BH3-домен. Члены, содержащие только BH3, играют ключевую роль в развитии апоптоза. Члены семейства только для BH3 - это Bim, Bid, BAD и другие. Различные стимулы апоптоза индуцируют экспрессию и / или активацию определенных членов семейства, содержащих только BH3, которые перемещаются в митохондрии и инициируют Bax / Bak-зависимый апоптоз. [18]

Примеры [ править ]

Белки, которые, как известно, содержат эти домены, включают Bcl-2 позвоночных (альфа- и бета-изоформы) и Bcl-x (изоформы Bcl-x (L).

  • BCL2L1 , BCL2L2 , BCL2L10 , BCL2L13 , BCL2L14
  • BOK
  • MCL1

См. Также [ править ]

  • Ингибитор Bcl-2 , противораковые препараты, нацеленные на это семейство белков
  • База данных BCL-2 , справочная база данных по белкам BCL-2

Ссылки [ править ]

  1. ^ Muchmore SW, Sattler M, Liang H и др. (Май 1996 г.). «Рентгеновские лучи и структура ЯМР человеческого Bcl-xL, ингибитора запрограммированной гибели клеток». Природа . 381 (6580): 335–41. Bibcode : 1996Natur.381..335M . DOI : 10.1038 / 381335a0 . PMID  8692274 . S2CID  4279148 .
  2. ^ Юл, Ричард Дж .; Штрассер, Андреас (2008). «Семейство белков BCL-2: противоположные действия, которые опосредуют гибель клеток». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 9 (1): 47–59. DOI : 10.1038 / nrm2308 . PMID 18097445 . S2CID 7033834 .  
  3. ^ Chao DT, Korsmeyer SJ (1998). «Семейство BCL-2: регуляторы клеточной гибели». Анну. Rev. Immunol . 16 : 395–419. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.395 . PMID 9597135 . 
  4. ^ Muchmore, SW; Sattler, M .; Liang, H .; Meadows, RP; Харлан, JE; Юн, HS; Nettesheim, D .; Чанг, BS; Томпсон, CB (1996-05-23). «Рентгеновские лучи и структура ЯМР человеческого Bcl-xL, ингибитора запрограммированной гибели клеток». Природа . 381 (6580): 335–341. Bibcode : 1996Natur.381..335M . DOI : 10.1038 / 381335a0 . ISSN 0028-0836 . PMID 8692274 . S2CID 4279148 .   
  5. ^ Рид х, Жа Н, Эм-Sempé С, Такаяма S, Ван HG (1996). Структурно-функциональный анализ белков семейства Bcl-2. Регуляторы запрограммированной гибели клеток . Adv. Exp. Med. Биол . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 406 . С. 99–112. DOI : 10.1007 / 978-1-4899-0274-0_10 . ISBN 978-1-4899-0276-4. PMID  8910675 .
  6. ^ Вокс DL (1993). «Время бума некробиологии». Curr. Биол . 3 (12): 877–878. DOI : 10.1016 / 0960-9822 (93) 90223-B . PMID 15335822 . S2CID 9638716 .  
  7. ^ Milliman CL, Korsmeyer SJ, Ван K, Инь XM, Chao DT (1996). «BID: новый агонист смерти, содержащий только домен BH3» . Genes Dev . 10 (22): 2859–2869. DOI : 10,1101 / gad.10.22.2859 . PMID 8918887 . 
  8. ^ Бойсе, LH; González-García, M .; Postema, CE; Ding, L .; Lindsten, T .; Турка, Луизиана; Мао, X .; Nuñez, G .; Томпсон, CB (1993-08-27). «bcl-x, ген, родственный bcl-2, который функционирует как доминантный регулятор апоптотической гибели клеток» (PDF) . Cell . 74 (4): 597–608. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90508-н . ЛВП : 2027,42 / 30629 . ISSN 0092-8674 . PMID 8358789 . S2CID 13542617 .    
  9. ^ Tsujimoto, Y .; Симидзу, С. (21 января 2000 г.). «Семейство Bcl-2: переключатель жизни и смерти». Письма FEBS . 466 (1): 6–10. DOI : 10.1016 / s0014-5793 (99) 01761-5 . ISSN 0014-5793 . PMID 10648802 . S2CID 29229869 .   
  10. ^ Zamzami N, Brenner C, Марсо I, Susin SA, Кремер G (апрель 1998). «Субклеточный и субмитохондриальный механизм действия Bcl-2-подобных онкопротеинов» . Онкоген . 16 (17): 2265–82. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201989 . PMID 9619836 . 
  11. ^ Kinnally KW, Antonsson B (май 2007). «Рассказ о двух митохондриальных каналах, MAC и PTP, в апоптозе» . Апоптоз . 12 (5): 857–68. DOI : 10.1007 / s10495-007-0722-Z . PMID 17294079 . 
  12. ^ Мартинес-Кабальеро S, Dejean Л.М., Jonas Е.А., Kinnally KW (июнь 2005). «Роль митохондриального апоптоза канала MAC в высвобождении цитохрома с». J. Bioenerg. Биомембр . 37 (3): 155–64. DOI : 10.1007 / s10863-005-6570-z . PMID 16167172 . S2CID 27152003 .  
  13. ^ Hippenstiel S, Schmeck B, N'Guessan PD, Seybold J, Krüll M, Preissner K, Eichel-Streiber CV, Suttorp N (октябрь 2002 г.). «Инактивация белка Rho индуцировала апоптоз культивируемых эндотелиальных клеток человека». Являюсь. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol . 283 (4): L830–8. DOI : 10,1152 / ajplung.00467.2001 . PMID 12225960 . 
  14. ^ Арбель, Нир; Шошан-Бармац, Варда (26 февраля 2010 г.). «Пептиды на основе потенциалзависимого анионного канала 1 взаимодействуют с Bcl-2 для предотвращения антиапоптотической активности» . Журнал биологической химии . 285 (9): 6053–6062. DOI : 10.1074 / jbc.M109.082990 . ISSN 1083-351X . PMC 2825399 . PMID 20037155 .   
  15. ^ Фесик SW, Ши Y (2001). «Управление каспасами». Наука . 294 (5546): 1477–1478. DOI : 10.1126 / science.1062236 . PMID 11711663 . S2CID 11392850 .  
  16. ^ Dejean LM, Мартинес-Кабальеро S, S Манон, Kinnally KW (февраль 2006). «Регулирование митохондриального канала, индуцированного апоптозом, MAC, белками семейства BCL-2». Биохим. Биофиз. Acta . 1762 (2): 191–201. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2005.07.002 . PMID 16055309 . 
  17. ^ Антонссон, B .; Montessuit, S .; Lauper, S .; Eskes, R .; Мартину, JC (2000-01-15). «Олигомеризация Bax необходима для каналообразующей активности в липосомах и для запуска высвобождения цитохрома с из митохондрий» . Биохимический журнал . 345 (2): 271–278. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3450271 . ISSN 0264-6021 . PMC 1220756 . PMID 10620504 .   
  18. ^ Майкл Кастан; Abeloff, Martin D .; Армитаж, Джеймс О .; Нидерхубер, Джон Э. (2008). Клиническая онкология Абелова (4-е изд.). Филадельфия: Черчилль Ливингстон / Эльзевьер. ISBN 978-0-443-06694-8.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и InterPro : IPR000712

На момент редактирования в этой статье используется контент из "1.A.21 The Bcl-2 (Bcl-2) Family" , который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с непортированной лицензией Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 , но не под GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.