| BCL2 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BCL2 , Bcl-2, PPP1R50, B-клеточный CLL / лимфома 2, регулятор апоптоза, регулятор апоптоза BCL2 | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 151430 MGI : 88138 HomoloGene : 527 GeneCards : BCL2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 18: 63.12 - 63.32 Мб | Chr 1: 106,54 - 106,71 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Bcl-2 ( В-клеточная лимфома 2 ), закодировано в организме человека со стороной BCL2 геном , является членом Основания семейства Bcl-2 из регуляторных белков , которые регулируют клеточную гибель ( апоптоз ), либо ингибирующий (антиапоптозным) или индукции (проапоптотический) апоптоз. [5] [6] Это был первый регулятор апоптоза, идентифицированный в любом организме. [7]
Bcl-2 получил свое название от B-клеточной лимфомы 2 , так как он является вторым членом ряда белков, первоначально описанных в хромосомных транслокациях с участием хромосом 14 и 18 в фолликулярных лимфомах . Ортологи [8] (такие как Bcl2 у мышей) были идентифицированы у многих млекопитающих, для которых доступны полные данные по геному .
Подобно BCL3 , BCL5 , BCL6 , BCL7A, BCL9 и BCL10 , он имеет клиническое значение при лимфоме .
Изоформы [ править ]
Две изоформы Bcl-2, изоформа 1 и изоформа 2, демонстрируют аналогичную складку. Однако результаты способности этих изоформ связываться с белками BAD и BAK , а также структурная топология и электростатический потенциал связывающей бороздки позволяют предположить различия в антиапоптотической активности этих двух изоформ . [9]
Нормальная физиологическая функция [ править ]
BCL-2 локализован на внешней мембране митохондрий, где он играет важную роль в обеспечении выживания клеток и подавлении действия проапоптотических белков. Проапоптотические белки семейства BCL-2, включая Bax и Bak , обычно действуют на митохондриальную мембрану, способствуя проницаемости и высвобождению цитохрома C и ROS , которые являются важными сигналами в каскаде апоптоза. Эти проапоптотические белки, в свою очередь, активируются белками, содержащими только BH3, и ингибируются функцией BCL-2 и его относительного BCL-X1 . [10]
В настоящее время исследуются дополнительные неканонические роли BCL-2. BCL-2, как известно, регулирует митохондриальную динамику и участвует в регуляции слияния и деления митохондрий. Кроме того, в бета-клетках поджелудочной железы BCL-2 и BCL-Xl, как известно, участвуют в контроле метаболической активности и секреции инсулина, при этом ингибирование BCL-2 / X1 демонстрирует повышенную метаболическую активность [11], но также и дополнительную продукцию ROS; это говорит о том, что он имеет защитный метаболический эффект в условиях высокой потребности. [12]
Роль в болезни [ править ]
Повреждение гена Bcl-2 было идентифицировано как причина ряда видов рака , включая меланому , молочную железу , простату , хронический лимфолейкоз и рак легких , а также возможную причину шизофрении и аутоиммунитета . Это также причина устойчивости к лечению рака. [13]
Рак [ править ]
Рак можно рассматривать как нарушение гомеостатического баланса между ростом и гибелью клеток. Чрезмерная экспрессия антиапоптотических генов и недостаточная экспрессия проапоптотических генов могут привести к отсутствию гибели клеток, характерной для рака. Пример можно увидеть в лимфомах . Сверхэкспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 в лимфоцитах сама по себе не вызывает рак. Но одновременная сверхэкспрессия Bcl-2 и протоонкогена myc может вызывать агрессивные В-клеточные злокачественные новообразования, включая лимфому. [14] В фолликулярной лимфоме , А хромосомная транслокация обычно происходит между четырнадцатым и восемнадцатым хромосомом- t (14; 18) - который помещает ген Bcl-2 из хромосомы 18 рядом с локусом тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14. Этот гибридный ген нарушен, что приводит к транскрипции чрезмерно высоких уровней Bcl-2. [15] Это снижает склонность этих клеток к апоптозу. Экспрессия Bcl-2 часто встречается при мелкоклеточном раке легкого , составляя 76% случаев в одном исследовании. [16]
Аутоиммунные заболевания [ править ]
Апоптоз играет активную роль в регулировании иммунной системы. Когда он функционирует, он может вызвать иммунную невосприимчивость к аутоантигенам через центральную и периферическую толерантность. В случае неполноценного апоптоза это может способствовать этиологическим аспектам аутоиммунных заболеваний. [17] Аутоиммунное заболевание типа 1 диабет может быть вызвано дефектным апоптозом, который приводит к аберрантному AICD Т- лимфоцитов и нарушению периферической толерантности. В связи с тем, что дендритные клетки являются наиболее важными антигенпредставляющими клетками иммунной системы , их активность должна жестко регулироваться такими механизмами, как апоптоз. Исследователи обнаружили, что мыши, содержащие дендритные клетки,Бим - / -, таким образом, неспособный вызвать эффективный апоптоз, страдает аутоиммунными заболеваниями больше, чем те, которые имеют нормальные дендритные клетки. [17] Другие исследования показали, что продолжительность жизни дендритных клеток может частично контролироваться таймером, зависящим от антиапоптотического Bcl-2. [17]
Другое [ править ]
Апоптоз играет важную роль в регулировании множества заболеваний. Например, шизофрения - это психическое расстройство, при котором ненормальное соотношение про- и антиапоптотических факторов может вносить вклад в патогенез. [18] Некоторые данные свидетельствуют о том, что это может быть результатом аномальной экспрессии Bcl-2 и повышенной экспрессии каспазы-3 . [18]
Диагностическое использование [ править ]
Антитела к Bcl-2 можно использовать с помощью иммуногистохимии для идентификации клеток, содержащих антиген. В здоровой ткани эти антитела реагируют с В-клетками в зоне мантии , а также с некоторыми Т-клетками . Однако количество положительных клеток значительно увеличивается при фолликулярной лимфоме , а также при многих других формах рака. В некоторых случаях наличие или отсутствие окрашивания Bcl-2 в биоптатах может иметь значение для прогноза пациента или вероятности рецидива . [19]
Целенаправленная терапия [ править ]
Целевые и селективные ингибиторы Bcl-2, которые разрабатываются или находятся в настоящее время в клинике, включают:
Облимерсен [ править ]
Антисмысловой олигонуклеотид препарат, облимерсен (G3139), был разработан Гент Инкорпорейтед целевой Bcl-2. Антисмысловой ДНК или РНК нить некодирующие и комплементарной кодирующей нити (который является шаблоном для получения соответственно РНК или белка). Препарат антисмысловой представляет собой короткую последовательность РНК , которая гибридизуется с мРНК и инактивирует, предотвращающие белок из формируется.
Пролиферация клеток лимфомы человека (с транслокацией t (14; 18)) может подавляться антисмысловой РНК, нацеленной на область стартового кодона мРНК Bcl-2 . Исследования in vitro привели к идентификации Genasense, который комплементарен первым 6 кодонам мРНК Bcl-2. [20]
Они показали успешные результаты в исследованиях фазы I / II для лимфомы. В 2004 году было начато крупное испытание фазы III. [21] По состоянию на 2016 год препарат не был одобрен, а его разработчик прекратил свою деятельность. [22]
[ править ]
В середине 2000-х Abbott Laboratories разработала новый ингибитор Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, известный как ABT-737 . Это соединение является частью группы низкомолекулярных ингибиторов, миметиков BH3 (SMI), которые нацелены на эти белки семейства Bcl-2, но не на A1 или Mcl-1. ABT-737 превосходит предыдущие ингибиторы BCL-2, учитывая его более высокое сродство к Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w. Исследования in vitro показали, что первичные клетки пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями чувствительны к ABT-737. [23] ABT-737 напрямую не вызывает апоптоз; он усиливает эффекты апоптотических сигналов и вызывает гибель клеток в линиях мелкоклеточной карциномы легкого и лимфомы на основе механизма одного агента. [ необходима цитата ]
В моделях на животных он улучшает выживаемость, вызывает регрессию опухоли и излечивает большой процент мышей. [24] В доклинических исследованиях с использованием ксенотрансплантатов пациентов ABT-737 показал эффективность при лечении лимфомы и других видов рака крови. [25] Из-за своих неблагоприятных фармакологических свойств ABT-737 не подходит для клинических испытаний, в то время как его пероральное биодоступное производное навитоклакс (ABT-263) имеет аналогичную активность в отношении клеточных линий мелкоклеточного рака легкого (SCLC) и вступило в клинические испытания. [26] В то время как клинические реакции на навитоклакс были многообещающими, механистическая ограничивающая дозу тромбоцитопениянаблюдалась у пациентов, находящихся на лечении, из-за ингибирования Bcl-xL в тромбоцитах . [27] [28] [29]
Venetoclax (ABT-199) [ править ]
Из-за ограничивающей дозу тромбоцитопении навитоклакса в результате ингибирования Bcl-xL компания Abbvie успешно разработала высокоселективный ингибитор венетоклакс (ABT-199), который ингибирует Bcl-2, но не Bcl-xL или Bcl-w. [30] В клинических испытаниях изучали влияние венетоклакс, препарата, миметика BH3, предназначенного для блокирования функции белка Bcl-2, на пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). [31] [32] Сообщалось о хороших ответах, и тромбоцитопения больше не наблюдалась. [32] [33] Исследование фазы 3 началось в декабре 2015 года. [34] Оно было одобрено FDA США.в апреле 2016 г. в качестве лечения второй линии от ХЛЛ, связанной с делецией 17-p. [35] Это было первое одобрение FDA ингибитора BCL-2. [35] В июне 2018 года FDA расширило разрешение на лечение пациентов с ХЛЛ или малой лимфоцитарной лимфомой, с делецией 17p или без нее, в качестве лечения второй линии. [36]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что Bcl-2 взаимодействует с:
- BAK1 , [37] [38]
- BCAP31 , [39]
- BCL2-подобный 1 , [37] [40]
- BCL2L11 , [41] [42] [43]
- BECN1 , [44]
- BID , [41] [45]
- BMF , [46]
- БНИП2 , [47] [48]
- БНИП3 , [48] [49]
- BNIPL , [47] [50]
- ПЛОХО [41] [51]
- БАКС , [37] [52] [53] [54]
- БИК , [41] [55]
- C-Raf , [56]
- CAPN2 , [57]
- CASP8 , [58] [59]
- Cdk1 , [60] [61]
- HRK , [41] [62]
- IRS1 , [63]
- Myc , [64]
- NR4A1 , [37]
- Нокса , [41] [65]
- PPP2CA , [66]
- PSEN1 , [67]
- RAD9A , [52]
- РАС , [68]
- РТН4 , [69]
- SMN1 , [70]
- SOD1 , [71] и
- TP53BP2 . [72]
См. Также [ править ]
- Апоптоз
- Апоптосома
- Убийца гомологичных антагонистов Bcl-2 (BAK)
- Bcl-2-ассоциированный X-белок (BAX)
- Bcl-xL
- Агонист смерти взаимодействующего домена BH3 (BID)
- Каспасы
- Цитохром с
- Нокса
- Mcl-1
- Митохондрия
- Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией
- Миметик белка
- модулятор апоптоза с повышенной регуляцией p53 (PUMA)
- Сенолитики
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000171791 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000057329 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Цудзимото Y, Палец LR, Юнис Дж, Ноуэлл ПК, Кроче СМ (ноябрь 1984). «Клонирование точки разрыва хромосомы неопластических В-клеток с транслокацией t (14; 18) хромосомы». Наука . 226 (4678): 1097–9. Bibcode : 1984Sci ... 226.1097T . DOI : 10.1126 / science.6093263 . PMID 6093263 .
- Перейти ↑ Cleary ML, Smith SD, Sklar J (октябрь 1986). «Клонирование и структурный анализ кДНК для bcl-2 и гибридного транскрипта bcl-2 / иммуноглобулина, полученного в результате транслокации t (14; 18)». Cell . 47 (1): 19–28. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90362-4 . PMID 2875799 . S2CID 31493780 .
- Перейти ↑ Kelly GL, Strasser A (2020). «К нацеливанию на антиапоптотический MCL-1 для лечения рака» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 299–313. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033510 .
- ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность Bcl-2» . Архивировано из оригинального 24 сентября 2015 года . Проверено 20 декабря 2009 года .
- ^ PDB : 1Г5М ; Петрос А.М., Медек А., Неттесхайм Д.Г., Ким Д.Х., Юн Х.С., Свифт К., Матайоши Э.Д., Олтерсдорф Т., Фесик С.В. (март 2001 г.). «Структура раствора антиапоптотического белка bcl-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (6): 3012–7. Bibcode : 2001PNAS ... 98.3012P . DOI : 10.1073 / pnas.041619798 . PMC 30598 . PMID 11248023 .
- ^ Хардвик JM, Соуна L (2013). «Множественные функции белков семейства BCL-2» . Cold Spring Harb Perspect Biol . 5 (2): a008722. DOI : 10.1101 / cshperspect.a008722 . PMC 3552500 . PMID 23378584 .
- ^ Luciani DS, White SA, SB Widenmaier, Сарань В.В., Тагизаде F, Ху X, Аллард MF, Johnson JD (2013). «Bcl-2 и Bcl-xL подавляют передачу сигналов глюкозы в ß-клетках поджелудочной железы» . Диабет . 62 (1): 170–182. DOI : 10,2337 / db11-1464 . PMC 3526034 . PMID 22933114 .
- ^ Aharoni-Симон М, Shumiatcher R, Енг А, Shih AZ, Долинский VW, Doucette CA, Luciani DS (2016). «Bcl-2 регулирует передачу сигналов реактивных видов кислорода и редокс-чувствительную утечку митохондриальных протонов в ß-клетках поджелудочной железы мышей» . Эндокринология . 157 (6): 2270–2281. DOI : 10.1210 / en.2015-1964 . PMID 27070098 .
- ↑ Гарсия-Аранда М, Перес-Руис Э, Редондо М (декабрь 2018 г.). «Ингибирование Bcl-2 для преодоления устойчивости к химио- и иммунотерапии» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (12): 3950. DOI : 10,3390 / ijms19123950 . PMC 6321604 . PMID 30544835 .
- ↑ Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, Stuart RK, Spicer EK, Fernandes DJ (апрель 2007 г.). «Сверхэкспрессия нуклеолина в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза вызывает стабилизацию мРНК bcl2» . Кровь . 109 (7): 3069–75. DOI : 10.1182 / кровь-2006-08-043257 . PMC 1852223 . PMID 17179226 .
- ↑ Vaux DL, Cory S, Adams JM (сентябрь 1988 г.). «Ген Bcl-2 способствует выживанию гемопоэтических клеток и взаимодействует с c-myc для иммортализации пре-B-клеток». Природа . 335 (6189): 440–2. Bibcode : 1988Natur.335..440V . DOI : 10.1038 / 335440a0 . PMID 3262202 . S2CID 23593952 .
- ^ Kaiser, U .; Schilli, M .; Haag, U .; Neumann, K .; Kreipe, H .; Коган, Э .; Хавеманн, К. (август 1996 г.). «Экспрессия bcl-2 - белка при мелкоклеточном раке легкого». Рак легких . 15 (1): 31–40. DOI : 10.1016 / 0169-5002 (96) 00568-5 . PMID 8865121 .
- ^ a b c Ли А., Охого О, Эшер А. (2006). «Спасение смерти: апоптоз для вмешательства в трансплантацию и аутоиммунитет» . Клиническая иммунология и иммунология развития . 13 (2–4): 273–82. DOI : 10.1080 / 17402520600834704 . PMC 2270759 . PMID 17162368 .
- ^ a b Гланц Л.А., Гилмор Дж. Х., Либерман Дж. А., Ярског Л. Ф. (январь 2006 г.). «Апоптотические механизмы и синаптическая патология шизофрении». Исследование шизофрении . 81 (1): 47–63. DOI : 10.1016 / j.schres.2005.08.014 . PMID 16226876 . S2CID 22388783 .
- Перейти ↑ Leong AS, Cooper K, Leong FJ (2003). Руководство по диагностической цитологии (2-е изд.). Гринвич Медикал Медиа, Лтд., Стр. XX. ISBN 978-1-84110-100-2.
- ↑ Dias N, Stein CA (ноябрь 2002 г.). «Возможные роли антисмысловых олигонуклеотидов в терапии рака. Пример антисмысловых олигонуклеотидов Bcl-2». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 54 (3): 263–9. DOI : 10.1016 / S0939-6411 (02) 00060-7 . PMID 12445555 .
- ^ Mavromatis BH, Cheson BD (июнь 2004 г.). «Новые методы лечения хронического лимфолейкоза». Обзоры крови . 18 (2): 137–48. DOI : 10.1016 / S0268-960X (03) 00039-0 . PMID 15010151 .
- ^ «Genasense (облимерсен натрия) Статус одобрения FDA - Drugs.com» . www.drugs.com . Проверено 11 февраля +2016 .
- ^ Vogler, M .; Dinsdale, D .; Дайер, MJS; Коэн, GM (март 2009 г.). «Ингибиторы Bcl-2: небольшие молекулы с большим влиянием на лечение рака» . Гибель клеток и дифференциация . 16 (3): 360–367. DOI : 10.1038 / cdd.2008.137 . PMID 18806758 . S2CID 24538054 .
- ^ Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA и др. (Июнь 2005 г.). «Ингибитор белков семейства Bcl-2 вызывает регрессию солидных опухолей». Природа . 435 (7042): 677–81. Bibcode : 2005Natur.435..677O . DOI : 10,1038 / природа03579 . PMID 15902208 . S2CID 4335635 .
- ^ Hann CL, Daniel VC, Sugar EA, Dobromilskaya I, Murphy SC, Cope L, Lin X, Hierman JS, Wilburn DL, Watkins DN, Rudin CM (апрель 2008 г.). «Терапевтическая эффективность ABT-737, селективного ингибитора BCL-2, при мелкоклеточном раке легкого» . Исследования рака . 68 (7): 2321–8. DOI : 10,1158 / 0008-5472.can-07-5031 . PMC 3159963 . PMID 18381439 .
- ^ Hauck, P .; Chao, BH; Litz, J .; Кристал, GW (1 апреля 2009 г.). «Изменения оси Noxa / Mcl-1 определяют чувствительность мелкоклеточного рака легкого к миметику BH3 ABT-737» . Молекулярная терапия рака . 8 (4): 883–892. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-08-1118 . PMID 19372561 . S2CID 19245418 .
- ^ Ганди Л., Камидж Д.Р., Рибейро де Оливейра М., Бономи П., Гандара Д., Хайра Д., Ханн CL, МакКиган Э.М., Литвинович Е., Хемкен П.М., Погружение C, Энсхеде С.Х., Нолан С., Чиу Ю.Л., Басман Т., Сюн Х. , Кривошик А.П., Хумерикхаус Р., Шапиро Г.И., Рудин С.М. (март 2011 г.). «Фаза I исследования Navitoclax (ABT-263), нового ингибитора семейства Bcl-2, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и другими солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 29 (7): 909–16. DOI : 10.1200 / JCO.2010.31.6208 . PMC 4668282 . PMID 21282543 .
- ↑ Rudin CM, Hann CL, Garon EB, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi PD, Camidge DR, Chu Q, Giaccone G, Khaira D, Ramalingam SS, Ranson MR, Dive C, McKeegan EM, Chyla BJ, Dowell BL, Chakravartty A , Нолан С.Е., Рудерсдорф Н., Басман Т.А., Мабри М.Х., Кривошик А.П., Хумерикхаус Р.А., Шапиро Г.И., Ганди Л. (июнь 2012 г.). «Исследование фазы II монотерапии навитоклаксом (ABT-263) и биомаркером коррелирует у пациентов с рецидивом мелкоклеточного рака легкого» . Клинические исследования рака . 18 (11): 3163–9. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3090 . PMC 3715059 . PMID 22496272 .
- ^ Кэфер А, Ян Дж, Noertersheuser Р, Mensing S, R Humerickhouse, Авни Вт, Сюн Н (сентябрь 2014). «Фармакокинетический / фармакодинамический метаанализ на основе механизмов тромбоцитопении, вызванной навитоклаксом (ABT-263)». Химиотерапия и фармакология рака . 74 (3): 593–602. DOI : 10.1007 / s00280-014-2530-9 . PMID 25053389 . S2CID 10685695 .
- ^ Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, Bucci D, Han L, Borthakur G, Cortes J, DeAngelo DJ, Debose L, Mu H, Döhner H, Gaidzik VI, Galinsky I, Golfman LS, Haferlach T, Арутюнян KG, Hu J, Leverson JD, Marcucci G, Müschen M, Newman R, Park E, Ruvolo PP, Ruvolo V, Ryan J, Schindela S, Zweidler-McKay P, Stone RM, Kantarjian H, Andreeff M, Konopleva M, Letai AG (март 2014). «Селективное ингибирование BCL-2 с помощью ABT-199 вызывает гибель клеток-мишеней при остром миелоидном лейкозе» . Открытие рака . 4 (3): 362–75. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-13-0609 . PMC 3975047 . PMID 24346116 .
- ↑ Liao G (12 августа 2011 г.). «ABT-199 BH-3 Mimetic входит в испытание фазы Ia для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза» . Азиатский ученый. Архивировано из оригинала 18 июля 2012 года . Проверено 11 февраля +2016 .
- ^ a b Робертс А.В., Дэвидс М.С., Пагель Дж. М., Каль Б. С., Пуввада С. Д., Геречитано Дж. Ф., Киппс Т. Дж., Андерсон М. А., Браун Дж. Р., Грессик Л., Вонг С., Данбар М., Чжу М., Десаи М. Б., Серри Э, Хайтнер Энсхед S, Хумерикхаус Р.А., Wierda WG, Сеймур Дж.Ф. (январь 2016 г.) «Нацеливание на BCL2 с Venetoclax при рецидиве хронического лимфоцитарного лейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 374 (4): 311–22. DOI : 10.1056 / NEJMoa1513257 . PMC 7107002 . PMID 26639348 .
- ^ « « Чудодейственный препарат вылечил мой рак! »: Удивительное трехнедельное выздоровление больного Стаффордширом» . Stoke Sentinel . Архивировано из оригинального 12 мая 2014 года . Проверено 10 мая 2014 .
- ↑ Smith M (7 декабря 2015 г.). «Трудно поддающиеся лечению ХЛЛ уступают исследуемому препарату» .
- ^ a b Bankhead C (11 апреля 2016 г.). «FDA одобряет препарат AbbVie для лечения ХЛЛ BCL-2» . Medpage сегодня .
- ^ «FDA одобряет venetoclax для лечения ХЛЛ или SLL, с делецией 17p или без нее, после одной предшествующей терапии» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
- ^ a b c d Линь Б., Коллури С.К., Линь Ф, Лю В., Хань Й.Х., Цао Х, Доусон М.И., Рид Дж.С., Чжан XK (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из протектора в убийцу путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77 / TR3». Cell . 116 (4): 527–40. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (04) 00162-х . PMID 14980220 . S2CID 17808479 .
- ^ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Томита Y, Wu X, Y Цао Го R, Li B, Чжу X, Y Huang, Long Уо, Roller PP, Ян D, Ван S (декабрь 2001). «Открытие низкомолекулярных ингибиторов Bcl-2 посредством компьютерного скрининга на основе структуры». Журнал медицинской химии . 44 (25): 4313–24. DOI : 10.1021 / jm010016f . PMID 11728179 .
- ↑ Ng FW, Nguyen M, Kwan T., Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC (октябрь 1997 г.). «p28 Bap31, белок, связанный с Bcl-2 / Bcl-XL и прокаспазой-8, в эндоплазматическом ретикулуме» . Журнал клеточной биологии . 139 (2): 327–38. DOI : 10,1083 / jcb.139.2.327 . PMC 2139787 . PMID 9334338 .
- ^ Zhang H, Ниммер P, Розенберг SH, Ng SC, Joseph M (август 2002). «Разработка высокопроизводительного анализа поляризации флуоресценции для Bcl-x (L)». Аналитическая биохимия . 307 (1): 70–5. DOI : 10.1016 / s0003-2697 (02) 00028-3 . PMID 12137781 .
- ^ a b c d e f Чен Л., Уиллис С. Н., Вэй А., Смит Б. Дж., Флетчер Дж. И., Хайндс М. Г., Колман П. М., Дэй CL, Адамс Дж. М., Хуанг, округ Колумбия (февраль 2005 г.). «Дифференциальное нацеливание белков Bcl-2 для выживания с помощью их лигандов, содержащих только BH3, обеспечивает комплементарную апоптотическую функцию». Молекулярная клетка . 17 (3): 393–403. DOI : 10.1016 / j.molcel.2004.12.030 . PMID 15694340 .
- Перейти ↑ O'Connor L, Strasser A, O'Reilly LA, Hausmann G, Adams JM, Cory S, Huang DC (январь 1998). «Bim: новый член семейства Bcl-2, способствующий апоптозу» . Журнал EMBO . 17 (2): 384–95. DOI : 10.1093 / emboj / 17.2.384 . PMC 1170389 . PMID 9430630 .
- ^ Hsu SY, Lin P, Сюэ AJ (сентябрь 1998). «BOD (ген гибели яичников, связанный с Bcl-2) представляет собой проапоптотический белок Bcl-2, содержащий домен BH3 яичника, способный к димеризации с различными антиапоптотическими членами Bcl-2» . Молекулярная эндокринология . 12 (9): 1432–40. DOI : 10.1210 / mend.12.9.0166 . PMID 9731710 .
- ↑ Лян XH, Климан Л.К., Цзян Х.Х., Гордон Дж., Голдман Дж. Э., Берри Дж., Герман Б., Левин Б. (ноябрь 1998 г.). «Защита от фатального энцефалита вируса Синдбис с помощью беклина, нового белка, взаимодействующего с Bcl-2» . Журнал вирусологии . 72 (11): 8586–96. DOI : 10,1128 / JVI.72.11.8586-8596.1998 . PMC 110269 . PMID 9765397 .
- ^ Реальный PJ, Као Y, Ван R, Nikolovska-Coleska Z, Санс-Ортис Дж, Ван S, Фернандес-Luna ДЛ (ноябрь 2004 г.). «Клетки рака молочной железы могут избегать селективного уничтожения, опосредованного апоптозом, с помощью нового низкомолекулярного ингибитора Bcl-2» . Исследования рака . 64 (21): 7947–53. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0945 . PMID 15520201 .
- ^ Puthalakath H, Villunger A, O'Reilly LA, Beaumont JG, Coultas L, Чейни RE, Huang DC, Штрассер A (сентябрь 2001). «Bmf: проапоптотический белок BH3, регулируемый взаимодействием с моторным комплексом актина миозина V, активируемым аноикисом». Наука . 293 (5536): 1829–32. Bibcode : 2001Sci ... 293.1829P . DOI : 10.1126 / science.1062257 . PMID 11546872 . S2CID 5638023 .
- ^ а б Цинь В, Ху Дж, Го М, Сюй Дж, Ли Дж, Яо Г, Чжоу Х, Цзян Х, Чжан П, Шэнь Л, Ван Д., Гу Дж (август 2003 г.). «BNIPL-2, новый гомолог BNIP-2, взаимодействует с Bcl-2 и Cdc42GAP при апоптозе». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 308 (2): 379–85. DOI : 10.1016 / s0006-291x (03) 01387-1 . PMID 12901880 .
- ^ a b Boyd JM, Malstrom S, Subramanian T, Venkatesh LK, Schaeper U, Elangovan B, D'Sa-Eipper C, Chinnadurai G (октябрь 1994). «Белки аденовируса E1B 19 кДа и Bcl-2 взаимодействуют с общим набором клеточных белков». Cell . 79 (2): 341–51. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90202-X . PMID 7954800 . S2CID 38609845 .
- ^ Ray R, G Chen, Ванде Вельде C, Cizeau J, Park JH, Reed JC, Gietz RD, Гринберг AH (январь 2000). «BNIP3 гетеродимеризуется с Bcl-2 / Bcl-X (L) и вызывает гибель клеток независимо от домена гомологии 3 (BH3) Bcl-2 как в митохондриальных, так и в немитохондриальных участках» . Журнал биологической химии . 275 (2): 1439–48. DOI : 10.1074 / jbc.275.2.1439 . PMID 10625696 .
- ↑ Yasuda M, Han JW, Dionne CA, Boyd JM, Chinnadurai G (февраль 1999 г.). «BNIP3alpha: человеческий гомолог митохондриального проапоптотического белка BNIP3» . Исследования рака . 59 (3): 533–7. PMID 9973195 .
- ^ Ян Е, Чжа J, J Jockel, Бойсе ЛГ, Томпсон CB, Korsmeyer SJ (январь 1995). «Bad, гетеродимерный партнер для Bcl-XL и Bcl-2, вытесняет Bax и способствует гибели клеток». Cell . 80 (2): 285–91. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90411-5 . PMID 7834748 . S2CID 10343291 .
- ^ a b Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (январь 2000 г.). «Человеческий гомолог S. pombe Rad9 взаимодействует с BCL-2 / BCL-xL и способствует апоптозу». Природа клеточной биологии . 2 (1): 1–6. DOI : 10.1038 / 71316 . PMID 10620799 . S2CID 52847351 .
- ^ Hoetelmans RW (июнь 2004). «Ядерные партнеры Bcl-2: Bax и PML». ДНК и клеточная биология . 23 (6): 351–4. DOI : 10,1089 / 104454904323145236 . PMID 15231068 .
- ^ Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (август 1993). «Bcl-2 гетеродимеризуется in vivo с консервативным гомологом Bax, который ускоряет запрограммированную гибель клеток». Cell . 74 (4): 609–19. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90509-O . PMID 8358790 . S2CID 31151334 .
- ^ Gillissen В, Essmann Ж, Граупнер В, Starck л, Radetzki S, Dörken В, Шульце-Osthoff К, Даниел ПТ (июль 2003 г.). «Индукция гибели клеток с помощью гомолога только BH3 Bcl-2 Nbk / Bik опосредуется полностью Bax-зависимым митохондриальным путем» . Журнал EMBO . 22 (14): 3580–90. DOI : 10,1093 / emboj / cdg343 . PMC 165613 . PMID 12853473 .
- ^ Ван HG, Rapp UR, Reed JC (ноябрь 1996). «Bcl-2 нацеливает протеинкиназу Raf-1 на митохондрии». Cell . 87 (4): 629–38. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81383-5 . PMID 8929532 . S2CID 16559750 .
- ^ Жиль-Паррадо S, Фернандес-Montalván А, Assfalg-Machleidt Я, Попп О, Bestvater Ж, Holloschi А, Knoch Т.А., Ауэрсвальд Е.А., валлийский К, Рид JC, Фрица Н, Фуэнтес-Приор Р, Шписс Е, Salvesen Г.С. , Machleidt W (июль 2002 г.). «Иономицин-активированный кальпаин вызывает апоптоз. Вероятная роль членов семейства Bcl-2» . Журнал биологической химии . 277 (30): 27217–26. DOI : 10.1074 / jbc.M202945200 . PMID 12000759 .
- ^ Poulaki В, Mitsiades N, Ромеро М, Tsokos М (июнь 2001 г.). «Fas-опосредованный апоптоз в нейробластоме требует активации митохондрий и ингибируется белком-ингибитором FLICE и Bcl-2». Исследования рака . 61 (12): 4864–72. PMID 11406564 .
- ^ Го У, Srinivasula С.М., Druilhe А, Fernandes-Alnemri Т, Alnemri Е.С. (апрель 2002 г.). «Каспаза-2 вызывает апоптоз, высвобождая проапоптотические белки из митохондрий» . Журнал биологической химии . 277 (16): 13430–7. DOI : 10.1074 / jbc.M108029200 . PMID 11832478 .
- ^ Патан Н, Эм-Sempé С, Kitada S, Бас А, Халдар S, Рид JC (2001). «Препараты, направленные на микротрубочки, вызывают фосфорилирование bcl-2 и ассоциацию с Pin1» . Неоплазия . 3 (6): 550–9. DOI : 10.1038 / sj.neo.7900213 . PMC 1506558 . PMID 11774038 .
- ^ Патан Н, Эм-Sempé С, Kitada S, S Халдар, Рид JC (2001). «Лекарства, нацеленные на микротрубочки, вызывают фосфорилирование Bcl-2 и ассоциацию с Pin1» . Неоплазия . 3 (1): 70–9. DOI : 10.1038 / sj.neo.7900131 . PMC 1505024 . PMID 11326318 .
- ^ Inohara N, Дин L, Chen S, Нуньес G (апрель 1997). «Харакири, новый регулятор клеточной гибели, кодирует белок, который активирует апоптоз и избирательно взаимодействует с белками, способствующими выживанию, Bcl-2 и Bcl-X (L)» . Журнал EMBO . 16 (7): 1686–94. DOI : 10.1093 / emboj / 16.7.1686 . PMC 1169772 . PMID 9130713 .
- ↑ Ueno H, Kondo E, Yamamoto-Honda R, Tobe K, Nakamoto T, Sasaki K, Mitani K, Furusaka A, Tanaka T, Tsujimoto Y, Kadowaki T, Hirai H (февраль 2000 г.). «Ассоциация белков субстрата инсулинового рецептора с Bcl-2 и их влияние на его фосфорилирование и антиапоптотическую функцию» . Молекулярная биология клетки . 11 (2): 735–46. DOI : 10.1091 / mbc.11.2.735 . PMC 14806 . PMID 10679027 .
- ↑ Jin Z, Gao F, Flagg T, Deng X (сентябрь 2004 г.). «Табак-специфичный нитрозамин 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон способствует функциональному взаимодействию Bcl2 и c-Myc посредством фосфорилирования в регуляции выживания и пролиферации клеток» . Журнал биологической химии . 279 (38): 40209–19. DOI : 10.1074 / jbc.M404056200 . PMID 15210690 .
- ↑ Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T, Tanaka N (май 2000). «Noxa, BH3-единственный член семейства Bcl-2 и кандидат в медиатор p53-индуцированного апоптоза». Наука . 288 (5468): 1053–8. Bibcode : 2000Sci ... 288.1053O . DOI : 10.1126 / science.288.5468.1053 . PMID 10807576 .
- ^ Дэн X, Ito Т, Карр B, Mumby M, май WS (декабрь 1998). «Обратимое фосфорилирование Bcl2 после интерлейкина 3 или бриостатина 1 опосредуется прямым взаимодействием с протеинфосфатазой 2A» . Журнал биологической химии . 273 (51): 34157–63. DOI : 10.1074 / jbc.273.51.34157 . PMID 9852076 .
- ^ Альберичи А, D Moratto, Benussi л, Gasparini л, Ghidoni R, Gatta Л.Б., Finazzi D, Frisoni ГБ, Trabucchi М, Growdon JH, Нич Р. М., Binetti G (октябрь 1999 г.). «Белок пресенилин-1 напрямую взаимодействует с Bcl-2» . Журнал биологической химии . 274 (43): 30764–9. DOI : 10.1074 / jbc.274.43.30764 . PMID 10521466 .
- ^ Fernandez-Sarabia MJ, Бишофф JR (ноябрь 1993). «Bcl-2 связывается с ras-родственным белком R-ras p23». Природа . 366 (6452): 274–5. Bibcode : 1993Natur.366..274F . DOI : 10.1038 / 366274a0 . PMID 8232588 . S2CID 4312803 .
- ^ Tagami S, Эгучи Y, Киношиты М, Такеда М, Цудзимото Y (ноябрь 2000 г.). «Новый белок, RTN-XS, взаимодействует как с Bcl-XL, так и с Bcl-2 на эндоплазматическом ретикулуме и снижает их антиапоптотическую активность» . Онкоген . 19 (50): 5736–46. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203948 . PMID 11126360 .
- ^ Iwahashi Н, Эгучи Y, Yasuhara Н, Hanafusa Т, Мацузава Y, Y Цудзимото (ноябрь 1997 года). «Синергическая антиапоптотическая активность между Bcl-2 и SMN, вовлеченная в спинальную мышечную атрофию». Природа . 390 (6658): 413–7. Bibcode : 1997Natur.390..413I . DOI : 10.1038 / 37144 . PMID 9389483 . S2CID 1936633 .
- ^ PASINELLI P, Белфорд ME, Леннон N, Bacskai BJ, Хайман BT, Trotti D, Brown RH (июль 2004). «Связанные с амиотрофическим боковым склерозом мутантные белки SOD1 связываются и агрегируются с Bcl-2 в митохондриях спинного мозга». Нейрон . 43 (1): 19–30. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.06.021 . PMID 15233914 . S2CID 18141051 .
- Перейти ↑ Naumovski L, Cleary ML (июль 1996). «Связывающий р53 белок 53BP2 также взаимодействует с Bc12 и препятствует развитию клеточного цикла на уровне G2 / M» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (7): 3884–92. DOI : 10,1128 / MCB.16.7.3884 . PMC 231385 . PMID 8668206 .
Внешние ссылки [ править ]
- База данных семейства Bcl-2
- Семья Bcl-2 на сайте celldeath.de
- Публикации Bcl-2, отсортированные по степени воздействия на caspases.org
- bcl-2 + Genes в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- c-bcl-2 + Proteins в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Расположение генома человека BCL2 и страница сведений о гене BCL2 в браузере генома UCSC .
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P10415 (регулятор апоптоза человека Bcl-2) в PDBe-KB .
