Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дайан Липскомб
Родившийся( 1960-03-31 )31 марта 1960 г. (61 год)
Эдинбург, Великобритания
Альма-матерУниверситетский колледж Лондона
Научная карьера
УчрежденияЙельская школа медицины

Медицинский факультет Стэнфордского университета

Институт мозговых исследований Карни при Университете Брауна

Дайан Липскомб , доктор философии. (родился 31 марта 1960 г.) - профессор нейробиологии и директор Reliance Dhirubhai Ambani в Институте мозговых исследований Роберта Дж. и Нэнси Д. Карни при Университете Брауна . [1] В 2019 году она занимала пост президента Общества нейробиологии [2], крупнейшей в мире организации по изучению мозга и нервной системы.

Lipscombe был назван одним из Fast Company «s самые творческие люди в 2019 году для ее руководства на Карни институте, [3] , поощряя сотрудничество в целях стимулирования развития инновационных методов лечения. Ее лаборатория изучает экспрессию, регуляцию и функцию потенциал-управляемых кальциевых каналов в различных областях нервной системы. [4] Липскомб интересуется ролью потенциалзависимых кальциевых каналов при хронической боли, нейродегенеративных и психических расстройствах. С 1992 года она тесно сотрудничает со студентами и аспирантами Brown, а также со стажерами докторантуры. [ необходима цитата ]

Липскомб была признана за ее преподавание, наставничество и стипендию. В 2020 году она была избрана членом Американской академии искусств и наук [5], а в 2013 году была избрана членом Американской ассоциации содействия развитию науки .

Ранняя жизнь и образование [ править ]

Дайан Липскомб родилась 31 марта 1960 года в Эдинбурге, Великобритания . Ее семья переехала в Англию в 1964 году, и она выросла в Орпингтоне, Кент . В 1978 году она работала техником в исследовательских лабораториях Wellcome Research Laboratories в Кенте, Англия , под руководством сэра Джеймса У. Блэка .

Студент университета в первом поколении, Липскомб получил степень бакалавра наук. с отличием по фармакологии в 1982 г. и кандидат медицинских наук. в 1986 году получил степень бакалавра фармакологии в Университетском колледже Лондона под руководством Хамфри П. Рэнга и извлек пользу из многих замечательных [ сомнительных - обсуждение ] дискуссий с Дэвидом Колкухауном и группой руководителей высшего звена . Она закончила постдокторскую работу в лаборатории Ричарда В. Цзяня в Медицинской школе Йельского университета с 1986 по 1988 год и в Медицинской школе Стэнфордского университета с 1989 по 1990 год.

Карьера [ править ]

Липскомб присоединилась к кафедре неврологии Брауновского университета в 1992 году, где в настоящее время является профессором Томаса Дж. Уотсона-старшего. Она также преподавала курсы в Морской биологической лаборатории в Вудс-Хоул, Массачусетс . Липскомб является директором Браунского института исследований мозга Роберта Дж. И Нэнси Д. Карни.

Исследования Липскомба сосредоточены на экспрессии, регуляции и функции потенциалзависимых каналов ионов кальция . К 2020 году Липскомб написал 50 научных статей, характеризующих семейство генов потенциалзависимых кальциевых ионных каналов и их белковые продукты. [6] Темы статей Липскомба варьируются от биофизики отдельных каналов до регуляции конкретных изоформ каналов с помощью РНК- и ДНК-связывающих белков, а также вклада тканеспецифичных изоформ каналов в болезненные состояния, такие как хроническая боль и психические расстройства.

Исследование [ править ]

Карни институт Роберта Дж и Нэнси Д. для мозга наук в Университете Брауна

Липскомб посвятила свою карьеру исследованию потенциал-управляемых кальциевых каналов (CaV-каналы) в различных частях нервной системы. Управляемые напряжением кальциевые каналы находятся в клеточных мембранах , они обычно состоят из нескольких связанных белков, кодируемых отдельными генами. В лаборатории Липскомба [7] основное внимание уделяется альфа-субъединице, которая формирует домены измерения напряжения и поры канала. Она изучает, как клеточный процесс альтернативного сплайсинга генерирует несколько изоформ белков из генов одного кальциевого канала . Альтернативная сваркаявляется признаком всех 10 генов альфа-субъединиц CaV-канала млекопитающих и лежит в основе экспрессии сотен изоформ сплайсинга, каждая из которых может иметь разные биофизические свойства, фармакологическую чувствительность и тканеспецифическую экспрессию.

Биофизика и фармакология кальциевых каналов

Каждый канал CaV обладает уникальными физиологическими свойствами и / или фармакологической чувствительностью. Внутри каждого подсемейства каналов CaV дополнительное разнообразие возникает из-за альтернативных стартовых сайтов и альтернативного сплайсинга пре-мРНК. Ранние исследования Липскомба были сосредоточены на каналах CaV2.2 (токи N-типа) и CaV1 (токи L-типа). Каналы CaV2.2, расположенные на пресинаптических концах нейронов, связывают приток кальция с высвобождением нейромедиаторов. В частности, команда Липскомба охарактеризовала пару взаимоисключающих экзонов в CaV2.2, экзон 37a и экзон 37b, которые влияют как на биофизические, так и на фармакологические свойства каналов CaV2.2. Ее команда показала, что каналы e37a CaV2.2 обогащены подмножеством чувствительных к температуре ноцицепторов ганглиев задних корешков. [8]Они также продемонстрировали, что каналы CaV2.2, содержащие е37а, имеют более длительное время открытия канала (по сравнению с изоформами, содержащими е37b), экспрессируются с более высокой плотностью на плазматической мембране и более чувствительны к ингибированию рецепторами, связанными с G-белком. [9] Более высокий уровень убиквитинирования каналов e37b и большая чувствительность к убиквитиновой протеасомной системе по сравнению с каналами e37a объясняет разницу в плотности плазматической мембраны между этими изоформами сплайсинга. [10] Клеточно-специфическая экспрессия каналов e37a CaV2.2 в ядовитых ноцицепторах, чувствительных к температуре, важна для действия опиоидов в болевом пути.

В постсинаптических сайтах каналы CaV1 (токи L-типа) могут связывать деполяризацию мембраны с зависимой от активности экспрессией генов. В 2001 году лаборатория Липскомба продемонстрировала новые особенности нейрональных каналов CaV1.3, которые имеют важное значение для их вклада в контроль функции нейронов. [11] В 2001 году каналы CaV1.2 были тщательно изучены, поэтому открытие, что каналы CaV1.3 открываются при мембранных напряжениях, значительно более гиперполяризованных, чем каналы CaV1.2, было неожиданным и важным для понимания их различных физиологических ролей. [12]Уникальные характеристики каналов CaV1.3 не были признаны ранее, потому что другие регистрировали активность клонированных каналов CaV1.3 с использованием высоких концентраций двухвалентных катионов для достижения больших токов. Эти нефизиологические условия регистрации затемняли истинные низкопороговые характеристики активации каналов CaV1.3; функция, которая оказалась критически важной для их роли в стимуляции ритма и для поддержки поступления кальция в нейроны при мембранных напряжениях, близких к мембранному потенциалу покоя. Лаборатория Липскомба предоставила многим группам клоны кальциевых ионных каналов, включая CaV1.3, для проведения различных интересных исследований. CaV1.3 теперь вовлечен в болезнь Паркинсона и управляет кардиостимуляцией в нескольких возбудимых клетках.

Экспрессия и регуляция потенциалзависимых кальциевых каналов

Помимо характеристики поведения каналов CaV, команда Липскомба также занимается исследованием того, как регуляция генов и транскриптов кальциевых каналов приводит к клеточно-специфическим паттернам экспрессии отдельных изоформ каналов CaV. Лаборатория подтвердила несколько механизмов, которые контролируют отбор экзонов во время обработки пре-мРНК кальциевых ионных каналов. В сотрудничестве с Робертом Дарнеллом лаборатория Липскомба подтвердила роль Nova2 , специфичного для нейронов РНК-связывающего белка , в контроле тканевого и специфического для развития альтернативного сплайсинга каналов CaV в нейронах. [13] Они также обнаружили, что Rbfox2 , другой РНК-связывающий белок, регулирует альтернативный сплайсинг во время развитияэкзон кассеты в Cacna1b , влияющий на уровни экспрессии канала CaV2.2 . [14] В 2020 году лаборатория открыла новую роль связывания CTCF с ДНК в специфическом для ноцицептора сплайсинге экзонов Cacna1b , и они показали аберрантное метилирование ДНК, нарушение связывания CTCF и изменение сплайсинга Cacna1b в ноцицепторах при нейропатической боли . [15] Эти эксперименты дали представление о различных факторах сплайсинга и эпигенетической регуляции, которые имеют решающее значение для контроля клеточно-специфического включения / исключения экзонов во время альтернативного сплайсинга пре-мРНК кальциевых ионных каналов в нервной системе.

Хроническая боль

Помимо изучения основной функции и регуляции CaV-каналов, Липскомб также изучает роль и регуляцию CaV-каналов в болезненных состояниях, включая хроническую боль и психические заболевания . За свою карьеру Липскомб зарекомендовала себя как эксперт по участию каналов CaV в ноцицептивных путях и их возможностям в качестве мишеней для лекарств для лечения хронической боли.

Ограничивая варианты сплайсинга в Cacna1b путем нацеливания на гены у мышей, лаборатория Липскомба показала, что клеточно-специфический контроль альтернативного сплайсинга Cacna1b влияет на поведение животных in vivo . Их исследования показывают, что терапевтические средства с преимущественным действием на определенные изоформы сплайсинга CaV2.2 в ноцицепторах могли бы улучшить действие при минимизации побочных эффектов на изоформы канала CaV2.2, экспрессируемые в других частях нервной системы.

Механизм действия редких вариантов, вызывающих болезни человека

В коллабораций с коллегами в Нидерландах и Broad Institute , то Lipscombe Lab обнаружили электрофизиологические последствия редких миссенс вариаций CACNA1 генов, CACNA1B и CACNA1I . Они показали, что редкая мутация CACNA1B, идентифицированная в семье из трех поколений с синдромом, подобным миоклонической дистонии, влияет на активность одного канала CaV2.2, изменяя поток ионов . [16] В сотрудничестве с коллегами из Центра психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда лаборатория Липскомба описала электрофизиологическиепоследствия редких миссенс-вариаций в CACNA1 . Они также показали, что редкие de novo варианты CACNA1I, связанные с шизофренией, влияют на перенос CaV3.3 через мембрану с ожидаемыми изменениями в импульсном возбуждении в ретрансляционных нейронах таламуса . [17]  

Инструментальное строительство

Лабораторные клоны Lipscombe доступны через Addgene . [18]

В сотрудничестве с исследователем из Университета Брауна Кристофером Муром и другими учреждениями лаборатория Липскомба также разрабатывает новые генетически закодированные инструменты для мониторинга сигналов кальция в клетках с использованием биолюминесцентных белков. [19]

Профессиональные награды [ править ]

Липскомб получила множество наград за свою карьеру в области нейробиологии. Она была избрана членом Американской академии искусств и наук, занимала пост президента Общества нейробиологии в 2019 году [20] и была названа Fast Company Top 100 самых творческих людей 2019 года. [21]

Комитеты и советы [ править ]

Липскомб входил в следующие комитеты и советы: [22]

Национальные институты здоровья

  • 1999-2003 Член учебной секции NIH MDCN-3
  • 2007-2014 гг. Рецензент учебной секции гранта на институциональное обучение T32
  • 2010-2016 Член исследовательской секции NIH BPNS, председатель (2015-2016)
  • 2014-2019 Внешний консультативный совет, награда директора NIH за инновации в области биомедицинских исследований за инновации в области научных исследований.
  • 2017-2021 NINDS, Совет ученых
  • 2020-2021 Сопредседатель Ученого совета NINDS

Профессиональные комитеты и советы

  • 2001-2004 гг. - избранный член совета Общества физиологов общей практики.
  • 2003-2007 Редакционный совет и редактор-рецензент, Journal of Neuroscience
  • 2007-2010 Член комитета по научным публикациям, Общество неврологии
  • 2009-2010 Член правления, Батлер Больница, Провиденс, Род-Айленд
  • 2013 Член комитета по этике, Общество неврологии
  • 2011–2013 гг. - старший редактор, Brain Research
  • 2002-2015 Редакционная коллегия журнала Neurophysiology
  • 2010-2014 Заместитель редактора, Wiley Interdisciplinary Reviews
  • 2011-2014 Председатель Комитета научных публикаций Общества неврологии
  • 2012 – настоящее время Редакционный совет, каналы
  • 2012-2018 Совет директоров, Care New England Health System, Род-Айленд
  • 2014 Консультативный совет факультета для программы стипендиатов Brown FITW
  • 2015-2018 Член секции неврологии, Американская ассоциация развития науки
  • 2015-2019 Советник, Общество неврологии
  • 2015 Руководящий комитет, Центр нейрореставрации и нейротехнологии, Госпиталь для ветеранов Провиденс, Род-Айленд
  • 2016–2018 гг. Консультативный совет, Институт нейробиологии Джорджа и Энн Райан, Университет Род-Айленда.
  • 2017 Редактор, Current Opinion in Physiology
  • 2018 Научно-консультативный совет, Центр БАС Шона Хили в MGH, Бостон, Массачусетс
  • Исполнительный комитет Общества неврологии, 2018 г.
  • 2019 Президент, Общество неврологии
  • Стипендиат 2020 г., Американская академия искусств и наук

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Институт мозговых исследований Карни | Институт мозговых исследований Карни | Брауновский университет" . www.brown.edu . Проверено 1 июля 2020 .
  2. ^ «Липскомб избран президентом Общества неврологии» . Брауновский университет . Проверено 1 июля 2020 .
  3. ^ «Знакомьтесь, Дайан Липскомб, одна из 100 самых креативных людей Fast Company 2019» . Быстрая компания . Проверено 1 июля 2020 .
  4. ^ "Дом" . Лаборатория Липскомба . Проверено 1 июля 2020 .
  5. ^ «Три коричневых профессора, избранные в Американскую академию искусств и наук» . Брауновский университет . Проверено 1 июля 2020 .
  6. ^ «Исследования» . Лаборатория Липскомба . Проверено 1 июля 2020 .
  7. ^ "Дом" . Лаборатория Липскомба . Проверено 1 июля 2020 .
  8. ^ Белл, Томас Дж .; Талер, Кристофер; Кастильони, Эндрю Дж .; Helton, Thomas D .; Липскомб, Дайан (2004-01-08). «Клеточно-специфический альтернативный сплайсинг увеличивает плотность тока кальциевых каналов в болевом пути». Нейрон . 41 (1): 127–138. DOI : 10.1016 / s0896-6273 (03) 00801-8 . ISSN 0896-6273 . PMID 14715140 .  
  9. ^ Кастильони, Эндрю Дж .; Райнго, Езика; Липскомб, Дайан (01.10.2006). «Альтернативный сплайсинг на C-конце CaV2.2 контролирует экспрессию и стробирование кальциевых каналов N-типа» . Журнал физиологии . 576 (Pt 1): 119–134. DOI : 10.1113 / jphysiol.2006.115030 . ISSN 0022-3751 . PMC 1995641 . PMID 16857708 .   
  10. ^ Марангудакис, Спиро; Андраде, Артуро; Helton, Thomas D .; Деном, Сильвия; Кастильони, Эндрю Дж .; Липскомб, Дайан (2012-07-25). «Дифференциальное убиквитинирование и протеасомная регуляция изоформ сплайсинга канала Ca (V) 2.2 N» . Журнал неврологии . 32 (30): 10365–10369. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0851-11.2012 . ISSN 1529-2401 . PMC 3428229 . PMID 22836269 .   
  11. ^ Xu, W .; Липскомб, Д. (15 августа 2001 г.). «Нейрональные каналы Ca (V) 1,3альфа (1) L-типа активируются при относительно гиперполяризованных мембранных потенциалах и не полностью ингибируются дигидропиридинами» . Журнал неврологии . 21 (16): 5944–5951. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.21-16-05944.2001 . ISSN 1529-2401 . PMC 6763157 . PMID 11487617 .   
  12. ^ Хелтон, Томас Д .; Сюй, Вэйфэн; Липскомб, Дайан (2005-11-02). «Нейрональные кальциевые каналы L-типа открываются быстро и медленно ингибируются» . Журнал неврологии . 25 (44): 10247–10251. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1089-05.2005 . ISSN 1529-2401 . PMC 6725800 . PMID 16267232 .   
  13. ^ Аллен, Саммер E; Дарнелл, Роберт Б. Липскомб, Дайан (2010). «Фактор сплайсинга нейронов Nova контролирует альтернативный сплайсинг в кальциевых каналах CaV2 N-типа и P-типа» . Каналы . 4 (6): 483–489. DOI : 10,4161 / chan.4.6.12868 . ISSN 1933-6950 . PMC 3047467 . PMID 21150296 .   
  14. ^ Аллен, Саммер E .; Торо, Сесилия П .; Андраде, Артуро; Лопес-Сото, Эдуардо Дж .; Деном, Сильвия; Липскомб, Дайан (сентябрь 2017 г.). «Клеточно-специфический связывающий РНК белок Rbfox2 регулирует состав экзона мРНК CaV2.2 и текущий размер CaV2.2» . eNeuro . 4 (5): ENEURO.0332–16.2017. DOI : 10.1523 / ENEURO.0332-16.2017 . ISSN 2373-2822 . PMC 5633781 . PMID 29067356 .   
  15. ^ Лопес Сото, Эдуардо Хавьер; Липскомб, Дайан (26 марта 2020 г.). «Клеточно-специфическое метилирование экзона и связывание CTCF в нейронах регулируют сплайсинг и функцию кальциевых ионных каналов» . eLife . 9 . DOI : 10.7554 / eLife.54879 . ISSN 2050-084X . PMC 7124252 . PMID 32213287 .   
  16. ^ Groen, Justus L .; Андраде, Артуро; Ритц, Катя; Джалалзаде, Хамид; Хаагманс, Мартин; Брэдли, Тед Э.Дж.; Джонгеян, Альдо; Verbeek, Dineke S .; Нюрнберг, Питер; Деном, Сильвия; Хеннекам, Рауль CM (2015-02-15). «Мутация CACNA1B связана с уникальным синдромом миоклонической дистонии» . Молекулярная генетика человека . 24 (4): 987–993. DOI : 10,1093 / HMG / ddu513 . ISSN 1460-2083 . PMC 4817404 . PMID 25296916 .   
  17. ^ Андраде, А .; Надежда, Дж .; Allen, A .; Йорган, В .; Lipscombe, D .; Пан, JQ (2016-10-19). «Редкий вариант риска шизофрении CACNA1I нарушает активность канала CaV3.3» . Научные отчеты . 6 : 34233. Bibcode : 2016NatSR ... 634233A . DOI : 10.1038 / srep34233 . ISSN 2045-2322 . PMC 5069464 . PMID 27756899 .   
  18. ^ "Addgene: Плазмиды лаборатории Дайан Липскомб" . www.addgene.org . Проверено 1 июля 2020 .
  19. ^ "BL Hub" . www.bioluminescencehub.org . Проверено 1 июля 2020 .
  20. ^ «Липскомб избран президентом Общества неврологии» . Брауновский университет . Проверено 1 июля 2020 .
  21. ^ «Знакомьтесь, Дайан Липскомб, одна из 100 самых креативных людей Fast Company 2019» . Быстрая компания . Проверено 1 июля 2020 .
  22. ^ "Липскомб, Дайан" . vivo.brown.edu . Проверено 1 июля 2020 .