 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Код ATCvet |
|
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.123.218  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 60 H 90 N 6 O 14 |
| Молярная масса | 1 119 .408 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить) | |
Эмодепсид является антигельминтное препарат , который эффективен против ряда желудочно - кишечных нематод , лицензирован для использования в кошках [1] и принадлежит к классу лекарств , известных как octadepsipeptides , [2] сравнительно новый класс глистогонное (исследования в этих соединениях началось в начале 1990-х годов) [3], которые, как предполагается, достигают своего антипаразитарного эффекта за счет нового механизма действия благодаря их способности убивать нематод, устойчивых к другим глистогонным средствам. [4]
Синтез [ править ]
Эмодепсиды синтезируют путем присоединения морфолинового кольца «в paraposition каждый из двух D-фенилмолочной кислоты» до PF1022A , в метаболит из мицелия стерильного , а грибок , который обитает листы Camellia арошса [3] - это цветение кустарник .
Антигельминтные эффекты [ править ]
При применении к нематодам эмодепсид, как было показано, оказывает ряд эффектов, подавляя мышечную активность паразитарных нематод Ascaris sum [5] и подавляя двигательные и глоточные движения у Caenorhabditis elegans, а также оказывая влияние на другие ткани, такие как подавление яйцеклетки. укладка. [6]
Механизм действия [ править ]
Один из способов , в которых этот препарат достигает своего эффекта , было показано, что посредством связывания с группой G-белком рецепторов под названием latrophilins , [6] впервые идентифицирован как белки - мишени для альфа-latrotoxin (другой целевой белок & alpha ; -LTX - нейрексин [7] мембранный рецептор с ламининоподобными внеклеточными доменами [8] ), компонент яда паука черной вдовы, который может вызывать паралич и последующую смерть как у нематод, так и у людей. LAT-1 (1014 аминокислот, 113 кДа, кодируется геном B0457.1) и LAT-2 (1338 аминокислот, 147 кДа, кодируется геном B0286.2) [9] расположены пресинаптически внервно-мышечное соединение у Caenorhabditis elegans [2] и имеют 21% аминокислотную идентичность друг с другом [6] (было показано, что гомология аминокислотной последовательности LAT-1 с латрофилинами крысы, крупного рогатого скота и человека составляет 22, 23 и 21% соответственно. [6] ).
После связывания рецептор-лиганд конформационное изменение, индуцированное в рецепторе, активирует белок Gq, освобождая субъединицу Gqα от комплекса βγ. Затем белок Gqα присоединяется к сигнальной молекуле фосфолипазы -C-β и активирует ее , белок, который был идентифицирован как ключ к модуляции регуляторных путей высвобождения везикул у C.elegans . [6]
В своем сигнальном каскаде PLC-β (как и другие фосфолипазы) гидролизует фосфатидилинозитолбисфосфат с образованием трифосфата инозита (IP3) и диацилглицерина (DAG). [10] Поскольку рецепторы IP3 имеют редкое или слабое распределение по всей нервной системе глотки C.elegans [11] (одна из тканей, в которой агонисты LAT-1, такие как α-LTX и эмодепсид, оказывают наибольшее влияние) [6] и β-phorbel эфиры (которые имитируют эффекты DAG) , как было показано , чтобы иметь стимулирующее действие на синаптическую передачу , [12] был сделан вывод о том , что он является ДАГ компонент каскада , который регулирует нейромедиатор выпуск.[6]
Действительно, у C.elegans DAG регулирует UNC-13, белок, связанный с плазматической мембраной, критический для высвобождения нейротрансмиттера, опосредованного пузырьками [13], и мутационные исследования показали, что два мутанта со снижением функции UNC-13 демонстрируют устойчивость к эмодепсиду, наблюдения подтверждают это. предполагаемый механизм действия. Механизм , с помощью которого активация UNC-13 приводит к нейромедиатора выпуска (конечный результат latrophilin активации) через взаимодействие с синаптосомна мембранного белка синтаксина , [6] [14] с UNC-13 связывание с N-концом синтаксина и содействие переходу от закрытой формы синтаксина (который несовместим с комплексным синаптобревином SNARE,SNAP-25 и образование синтаксина ) до его открытого образования, так что может быть достигнуто образование комплекса SNARE, тем самым позволяя происходить слияние и высвобождение везикул . [14]
На молекулярном уровне чистым результатом активации этого пути является спонтанная стимуляция ингибирующего высвобождения PF1-подобного нейропептида (это подозревается из-за ингибирования Emodepside вызванного ацетилхолином мышечного сокращения, требующего как ионов кальция, так и внеклеточных ионов калия, аналогично к действию PF1 / PF2). Хотя в экспериментах по синаптосомах, α-LTX вызвало зависимое без кальция экзоцитоза везикул , содержащих ацетилхолин , глутамат и ГАМК , [15] и глутамата [6] и ГАМК [15]были исключены как единственные нейротрансмиттеры, ответственные за действие эмодепсида), который затем действует на постсинаптическую мембрану (т.е. глоточную / мышечную мембрану) нематоды, оказывая ингибирующее действие, тем самым вызывая паралич или подавляя глоточную помпу, оба из которых в конечном итоге приводят к гибели организма.
Мутационные исследования с участием мутантов с нокаутом LAT-1 и делецией гена LAT-2 показали, что роль рецепторов латрофилина в различных тканях, в которых они экспрессируются, различается между подтипами, при этом LAT-1 экспрессируется в глотке C.elegans (тем самым модулируя глоточная помпа) и LAT-2, играющая роль в передвижении. [6]
Помимо воздействия на нематод за счет связывания с рецепторами латрофилина, есть также недавние данные, указывающие на то, что эмодепсид также взаимодействует с калиевым каналом BK, кодируемым геном Slo-1. [16] Этот белок (см. Структуру на рисунке) является членом 6 структурного класса трансмембранных спиралей каналов для ионов калия, каждая субъединица которых состоит из 6 трансмембранных спиралей и 1 домена P (этот домен P сохраняется во всех каналах для ионов калия и образует фильтр селективности, который позволяет каналу транспортировать ионы калия через мембрану в большей степени, чем другие ионы). [17] Эти субъединицы группируются вместе, образуя каналы BK-типа с высокой проводимостью, которые управляются как мембранным потенциалом, так и уровнями внутриклеточного кальция [17](эта способность воспринимать ионы кальция аккомодируется внутриклеточной хвостовой областью на Slo-подобных субъединицах, которые образуют мотив связывания ионов кальция, состоящий из ряда консервативных остатков аспартата, называемых «кальциевой чашей») [18] с их физиологической ролью. регулировать возбудимость нейронов и мышечных волокон посредством их участия в реполяризации потенциала действия (отток ионов калия используется для реполяризации клетки после деполяризации). [19]
Предполагаемый эффект, который взаимодействие эмодепсида с этими каналами будет оказывать на нейрон, будет заключаться в активации канала, вызывающего отток ионов калия, гиперполяризацию и последующее ингибирование возбуждающего нейротрансмиттерного эффекта (ацетилхолин, если действует на нервно-мышечный переход), оказывающий тормозящее действие на синаптическая передача, выработка постсинаптических потенциалов действия и, в конечном итоге, сокращение мышц (проявляющееся как паралич или снижение глоточной помпы).
Остается полностью выяснить, какой из рецепторов латрофилина и BK-калиевых каналов является основным местом действия эмодепсида. И LAT-1 / LAT-2, и мутанты slo-1 (снижение / потеря функции) проявляют значительную устойчивость к эмодепсиду, при этом возможно, что присутствие обоих необходимо для того, чтобы эмодепсид вызвал его полный эффект.
Терапевтическое использование [ править ]
Патент на эмодепсид принадлежит группе Bayer Health Care и продается в сочетании с другим глистогонным средством ( празиквантелом ) для местного применения под торговой маркой Profender .
Ссылки [ править ]
- ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2007-01-11 . Проверено 10 января 2007 .CS1 maint: archived copy as title (link)
- ^ a b Willson J, Amliwala K, Harder A, Holden-Dye L, Walker RJ (2003). «Эффект глистогонного эмодепсида на нервно-мышечном соединении паразитарной нематоды Ascaris suum». Паразитология . 126 (Pt 1): 79–86. DOI : 10.1017 / S0031182002002639 . PMID 12613766 .
- ^ a b Механизмы действия эмодеспида - A Horder et al.
- ^ Сложнее A; Schmitt-Wrede HP; Krücken J; и другие. (2003). «Циклооктадепсипептиды - антигельминтный класс соединений, проявляющих новый механизм действия». Int. J. Antimicrob. Агенты . 22 (3): 318–31. DOI : 10.1016 / S0924-8579 (03) 00219-X . PMID 13678839 .
- ^ Ионофорная и антигельминтная активность PF 1022A, циклооктадепсипептида, не связаны - Gesner et al.
- ^ Б с д е е г ч я J Виллсон J; Amliwala K; Дэвис А; и другие. (2004). «Передача сигналов рецептора латротоксина задействует UNC-13-зависимый путь прайминга везикул у C. elegans» . Curr. Биол . 14 (15): 1374–9. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.07.056 . PMID 15296755 .
- ^ Давлетов Б.А.; Менье Ф.А.; Ashton AC; и другие. (1998). «Экзоцитоз везикул, стимулируемый альфа-латротоксином, опосредуется латрофилином и требует как внешнего, так и запасенного Ca2 +» . EMBO J . 17 (14): 3909–20. DOI : 10.1093 / emboj / 17.14.3909 . PMC 1170726 . PMID 9670008 .
- ^ Saibil HR (2000). «Универсальный яд черной вдовы». Nat. Struct. Биол . 7 (1): 3–4. DOI : 10,1038 / 71190 . PMID 10625413 .
- ^ a b Червячная база
- ^ Молекулярная биология клетки - Alberts et al.
- ^ Бэйлис HA, Фуруичи Т, Ёшикав Ж, Mikoshiba К, Sattelle БД (1999). «Инозитол-1,4,5-трифосфатные рецепторы сильно экспрессируются в нервной системе, глотке, кишечнике, гонадных и выделительных клетках Caenorhabditis elegans и кодируются одним геном (itr-1)». J. Mol. Биол . 294 (2): 467–76. DOI : 10.1006 / jmbi.1999.3229 . PMID 10610772 .
- ^ Маевский H, Iannazzo L (1998). «Протеинкиназа C: физиологический медиатор повышенного выхода передатчика». Прог. Neurobiol . 55 (5): 463–75. DOI : 10.1016 / S0301-0082 (98) 00017-3 . PMID 9670214 .
- ^ Aravamudan В, Fergestad Т, Дэвис WS, Rodesch СК, Broadie К (1999). «Drosophila UNC-13 необходим для синаптической передачи». Nat. Neurosci . 2 (11): 965–71. DOI : 10.1038 / 14764 . PMID 10526334 .
- ^ a b Söllner T, Беннетт М.К., Whiteheart SW, Scheller RH, Rothman JE (1993). «Путь сборки-разборки белка in vitro, который может соответствовать последовательным этапам стыковки, активации и слияния синаптических пузырьков». Cell . 75 (3): 409–18. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90376-2 . PMID 8221884 .
- ^ a b Роль кальция в высвобождении нейромедиаторов, вызванном альфа-латротоксином или гипертонической сахарозой - Хвотчев и др.
- ^ Возможный механизм действия нового глистогонного эмодепсида с использованием препаратов мышц стенки тела Ascaris suum - Willson et al.
- ^ a b Калиевые каналы у C. elegans - Salkoff et al.
- ^ Шрайбер М, Salkoff л (1997). «Новый кальций-чувствительный домен в BK-канале» . Биофиз. Дж . 73 (3): 1355–63. Bibcode : 1997BpJ .... 73.1355S . DOI : 10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2 . PMC 1181035 . PMID 9284303 .
- ^ Араке А, BuNo Вт (1999). «Быстрый канал BK-типа опосредует активированный Ca (2 +) - K (+) ток в мышцах раков». J. Neurophysiol . 82 (4): 1655–61. DOI : 10,1152 / jn.1999.82.4.1655 . PMID 10515956 .
