Тонкая химия

Эта статья, возможно, содержит оригинальные исследования . Пожалуйста, улучшите его , проверив сделанные утверждения и добавив встроенные цитаты . Заявления, содержащие только оригинальные исследования, следует удалить. ( Январь 2021 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Определение чистых химикатов (в отличие от товаров и деликатесов)

Тонкие химические вещества - это сложные, единичные, чистые химические вещества, производимые в ограниченных количествах на многоцелевых заводах с помощью многоступенчатых периодических химических или биотехнологических процессов. Они описываются точными спецификациями, используются для дальнейшей обработки в химической промышленности и продаются по цене более 10 долларов за кг (см. Сравнение продуктов тонкой химии, товаров и специальных продуктов). Класс тонких химикатов подразделяется либо на основе добавленной стоимости (строительные блоки, промежуточные продукты высокого качества или активные ингредиенты ), либо по типу бизнес-операции, а именно стандартные или эксклюзивные продукты.

Тонкие химические вещества производятся в ограниченных объемах (<1000 тонн / год) и по относительно высоким ценам (> 10 долларов США / кг) в соответствии с точными спецификациями, в основном путем традиционного органического синтеза на многоцелевых химических заводах . Все большее распространение получают биотехнические процессы. Стоимость мирового производства составляет около 85 миллиардов долларов. Тонкие химические вещества используются в качестве исходных материалов для специальных химикатов , особенно фармацевтических , биофармацевтических и агрохимических препаратов . Изготовление на заказ для наук о жизнипромышленность играет большую роль; однако значительная часть общего объема производства тонких химикатов производится крупными пользователями собственными силами. Отрасль фрагментирована и простирается от небольших частных компаний до подразделений крупных многоотраслевых химических предприятий. Термин «тонкие химикаты» используется для обозначения «тяжелых химикатов», которые производятся и обрабатываются большими партиями и часто находятся в неочищенном состоянии.

С момента своего создания в конце 1970-х годов химические продукты тонкой очистки стали важной частью химической промышленности. Общая стоимость производства в размере 85 миллиардов долларов разделена примерно на 60/40 между внутренним производством основных потребителей, медико-биологической отраслью, с одной стороны, и отраслью тонкой химии, с другой стороны. Последний преследует как стратегию «подталкивания предложения», при которой стандартные продукты разрабатываются собственными силами и предлагаются повсеместно, так и стратегию «притяжения спроса», при которой продукты или услуги, определенные клиентом, предоставляются исключительно «одному покупателю / одному поставщику». »Основание. Эти продукты в основном используются в качестве строительных блоков для запатентованных продуктов. Оборудование ведущих компаний тонкой химии стало практически идентичным. Дизайн,планировка и оборудование заводов и лабораторий во всем мире стали практически одинаковыми. Большинство химических реакций восходит к временам индустрии красителей. Многочисленные правила определяют порядок работы лабораторий и заводов, тем самым способствуя единообразию.

История [ править ]

Термин «тонкая химия» использовался еще в 1908 г. ^[1]

Появление тонкой химической промышленности в качестве отдельной даты объекта назад в конце 1970 - х года, когда подавляющее успех гистамин Н ₂ рецепторы антагонисты Тагаметы (циметидин) и Zantac (ранитидин гидрохлорида) создало сильный спрос на передовые органические химические вещества , используемых в их производственные процессы. Поскольку внутренние производственные мощности разработчиков, фармацевтических компаний Smith, Kline, & French и Glaxo, не могли идти в ногу с быстро растущими требованиями, обе компании (теперь объединенные как GlaxoSmithKline ) передали часть производства на аутсорсинг химическим компаниям, имеющим опыт в производстве относительно сложных органических молекул. LonzaШвейцария, которая уже поставляла первый промежуточный продукт, метилацетоацетат, во время разработки лекарства, вскоре стала основным поставщиком все более и более совершенных прекурсоров. ^[2] Подписание первого простого контракта на поставку, как правило, считается историческим документом, знаменующим начало индустрии тонкой химии.

В последующие годы бизнес развивался благоприятно, и Lonza стала первой химической компанией, вступившей в стратегическое партнерство с SKF. Аналогичным образом Fine Organics, Великобритания, стала поставщиком тиоэтил-N'-метил-2-нитро-1,1-этендиаминовой части ранитидина ^[3], второго антагониста Н2-рецепторов, продаваемого Glaxo как Zantac. Другие фармацевтические и агрохимические компании постепенно последовали их примеру и также начали отдавать на аутсорсинг закупку тонких химикатов. В качестве примера можно привести FIS, Италия, которая в партнерстве с Roche , Швейцария, разработала на заказ предшественники транквилизаторов бензодиазепинового класса, такие как Librium (хлордиазепоксид HCl) иВалиум (диазепам). ^[4]

Растущая сложность и эффективность новых фармацевтических препаратов и агрохимикатов, требующих производства на многоцелевых, а не на специализированных заводах и, в последнее время, ^{[ когда? ]} Появление биофармацевтических препаратов оказало серьезное влияние на спрос на химические продукты тонкой очистки и на развитие отрасли тонкой химии как отдельного предприятия. Однако в течение многих лет отрасль медико-биологических наук продолжала рассматривать производство активных ингредиентов своих лекарств и агрохимикатов в неволе в качестве основной своей компетенции. К аутсорсингу прибегали только в исключительных случаях, таких как нехватка мощностей, процессы, требующие опасной химии или новых продуктов, когда существовала неопределенность в отношении шансов на успешный запуск.

Продукты [ править ]

С точки зрения молекулярной структуры, в первую очередь различают продукты с низкой молекулярной массой (LMW) и продукты с высокой молекулярной массой (HMW). Общепринятым порогом между НММ и ВМ является молекулярная масса около 700. НММ тонкие химические вещества, также обозначаемые как небольшие молекулы, производятся традиционным химическим синтезом, микроорганизмами ( ферментация или биотрансформация ) или экстракцией.из растений и животных. При производстве продуктов современной науки о жизни преобладает тотальный синтез нефтехимических продуктов. Продукты HMW, соответственно большие молекулы, получают в основном с помощью биотехнологических процессов. В LMW N-гетероциклические соединения являются наиболее важной категорией; внутри HMW они представляют собой пептиды и белки.

Маленькие молекулы [ править ]

Поскольку ароматические соединения в значительной степени исчерпаны в качестве строительных блоков для продуктов медико-биологических наук, в настоящее время преобладают N-гетероциклические структуры. Они содержатся во многих натуральных продуктах, таких как хлорофилл; гемоглобин; и витамины биотин , фолиевая кислота , ниацин (PP), пиридоксин (витамин B ₆ ), рибофлавин (витамин B ₂ ) и тиамин (витамин B ₁ ). В синтетических продуктах науки о жизни N-гетероциклические фрагменты широко используются как в фармацевтических, так и в агрохимических препаратах. Таким образом, β-лактамы являются структурными элементами пенициллина и цефалоспоринов.антибиотики, имидазола встречаются как в современных гербицидов, например , Арсенал (имазапир) и фармацевтические препараты, например, antiulcerants Tagamet (циметидин см . выше) и Nexium (омепразол), то противогрибковые Daktarin (миконазол), Fungarest (кетоконазол) и Travogen ( изоконазол ) . Тетразолы и tetrazolidines являются стержневые части « сартанского » класса гипертоников , например , кандесартан цилексетил (кандесартана), Avapro (ирбесартана), Козаар (лозартан) и Диована (валсартан).

Огромный спектр фармацевтических препаратов и агрохимикатов основан на пиримидинах , таких как витамин B1 (тиамин), сульфонамидных антибиотиках, например, Мадрибон (сульфадиметоксим) и - полвека спустя - гербицидах сульфонилмочевины, например, Eagle (амидосульфурон) и Londax (бенсульфурон). -метил). Производные бензодиазепина являются ключевыми структурными элементами лекарственных препаратов для ЦНС , таких как либриум (хлордиазепоксид) и валиум (диазепам). Производные пиридина содержатся как в хорошо известных гербицидах Дикват и Хлорпирифос , так и в современных никотиноидных инсектицидах, таких как Имидаклоприд . Даже современные пигменты, такие как дифенилпиразолопиразолы, хинакридоны и технические пластики, такие как полибензимидазолы, полиимиды и триазиновые смолы, имеют N-гетероциклическую структуру.

Большие молекулы [ править ]

Большие молекулы , также называемые молекулами с высокой молекулярной массой (HMW), в основном представляют собой олигомеры или полимеры небольших молекул или цепочек аминокислот. Таким образом, в фармацевтических науках пептиды , белки и олигонуклеотиды составляют основные категории.Пептиды и белки представляют собой олигомеры или поликонденсаты аминокислот, связанных вместе карбоксамидной группой. ^[5]Пороговое значение между ними составляет около 50 аминокислот. Из-за их уникальных биологических функций значительная и растущая часть открытий и разработок новых лекарств сосредоточена на этом классе биомолекул. Их биологические функции определяются точным расположением или последовательностью различных аминокислот в их составе. Для синтеза пептидов ключевыми являются четыре категории тонких химических веществ, обычно называемых строительными блоками пептидов (PBB), а именно аминокислоты (= исходные материалы), защищенные аминокислоты, пептидные фрагменты и сами пептиды. Попутно молекулярная масса увеличивается примерно с 10 ² до 10 ^4, а цена за единицу - примерно со 100 до 10 ⁵ долларов.за килограмм. Однако только небольшая часть общего производства аминокислот используется для синтеза пептидов. Фактически, L-глутаминовая кислота , D, L-метионин , L-аспарагиновая кислота и L-фенилаланин используются в больших количествах в качестве пищевых и кормовых добавок. В продажу поступает около 50 пептидных препаратов. Количество аминокислот, составляющих конкретный пептид, варьируется в широких пределах. На нижнем уровне находятся дипептиды . Наиболее важными лекарствами с дипептидной (L-аланил-L-пролиновой) составляющей являются сердечно-сосудистые препараты «-прила» , такие как алаприл (лизиноприл), капторил (каптоприл), новолак (имидаприл) и ренитек.(эналаприл). Также искусственный подсластитель аспартам (1-метиловый эфир NL-α-аспартил-L-фенилаланина) является дипептидом. В верхней части находится антикоагулянт гирудин , MW ≈ 7000, который состоит из 65 аминокислот.

Помимо фармацевтических препаратов, пептиды также используются для диагностики и вакцин. Общий объем производства (без аспартама) химически синтезированных чистых пептидов составляет около 1500 кг, а объем продаж приближается к 500 млн долларов США на уровне активных фармацевтических препаратов (API) и 10 млрд долларов США на уровне готовых лекарственных средств, соответственно. Основная часть производства пептидных препаратов, которые включают также препараты против СПИДа первого поколения, «… навиры», передаются на аутсорсинг нескольким специализированным контрактным производителям, таким как Bachem , Швейцария; Chengu GT Biochem, Китай; Китайская пептидная компания, Китай; Lonza, Швейцария, и полипептид , Дания.

Белки представляют собой «очень высокомолекулярные» (MW> 100 000) органические соединения, состоящие из аминокислотных последовательностей, связанных пептидными связями. Они необходимы для структуры и функций всех живых клеток и вирусов и являются одними из наиболее активно изучаемых молекул в биохимии. Их можно получить только с помощью передовых биотехнологических процессов; в первую очередь культуры клеток млекопитающих . Моноклональные антитела (mAb) преобладают среди белков, произведенных человеком. Около десятка из них одобрены как лекарственные препараты. Важными современными продуктами являются ЭПО (Бинокрит, НеоРекормон, эритропоэтин), Энбрел (этанерцерпт), Ремикейд (инфликсимаб); Мабтера / Ритуксин (ритуксимаб) и Герцептин (трастузумаб). Пегилированиеэто большой шаг вперед в применении пептидных и белковых препаратов. Метод предлагает двойное преимущество: замену инъекции пероральным введением и снижение дозировки и, следовательно, стоимости лечения. Компания-пионер в этой области - Prolong Pharmaceuticals , разработавшая ПЭГилированный эритропоэтин (ПЭГ-ЭПО).

Олигонуклеотиды - это третья категория больших молекул. Они представляют собой олигомеры нуклеотидов , которые, в свою очередь, состоят из пятиуглеродного сахара ( рибоза или дезоксирибоза ), азотистого основания (пиримидина или пурина) и 1-3 фосфатных групп. Наиболее известным представителем нуклеотида является кофермент АТФ (= аденозинтрифосфат ) с молекулярной массой 507,2. Олигонуклеотиды химически синтезируются из защищенных фосфорамидитов природных или химически модифицированных нуклеозидов. Сборка олигонуклеотидной цепи происходит в направлении от 3'- к 5'-концу, следуя процедуре, называемой « синтетическим циклом».». Завершение единственного цикла синтеза приводит к добавлению одного нуклеотидного остатка к растущей цепи. Максимальная длина синтетических олигонуклеотидов едва превышает 200 нуклеотидных компонентов. С учетом текущего диапазона применения олигонуклеотидов в фундаментальных исследованиях, а также в валидации мишеней, открытии лекарств и терапевтических разработках, потенциальное использование олигонуклеотидов предполагается в генной терапии ( антисмысловые препараты), профилактике заболеваний и сельском хозяйстве.

Конъюгаты антитело-лекарство (ADC) представляют собой комбинацию малых и больших молекул. Небольшие части молекулы, до четырех различных API, являются сильнодействующими цитотоксическими препаратами. Они связаны с моноклональным антителом, большой молекулой, которая сама по себе имеет небольшую терапевтическую ценность или не имеет ее вообще, но чрезвычайно различается для ее мишеней - раковых клеток. В первом коммерциализованные АЦП были Isis «s Formivirisen и, совсем недавно, Pfizer (ранее Wyeth) Mylotarg (Гемтузумаб озогамицина). Примеры АЦП в фазе III развития являются Abbott «s / Isis в Alicaforsen и Eli Lilly «s Aprinocarsen .

Технологии [ править ]

Для производства тонкой химии используются несколько ключевых технологий, в том числе

• Химический синтез либо из исходных нефтехимических материалов, либо из экстрактов натуральных продуктов.
• Биотехнология для биокатализа малых молекул (ферментативные методы), биосинтеза (ферментация) и, для больших молекул, технология культивирования клеток
• Экстракция из животных, микроорганизмов или растений; выделение и очистка, например, для алкалоидов, антибактериальных средств (особенно пенициллинов) и стероидов.
• Гидролиз белков, особенно в сочетании с ионообменной хроматографией, например, для аминокислот.

Наиболее часто используются химический синтез и биотехнология; иногда также в сочетании.

Традиционный химический синтез [ править ]

Большой набор инструментов химических реакций доступен для каждого этапа синтеза тонкого химического вещества. Реакции были разработаны академическими кругами в лабораторных условиях в течение последних двух столетий и впоследствии адаптированы к промышленным масштабам, например, для производства красителей и пигментов. Самым полным справочником, описывающим методы органического синтеза, является « Методы молекулярных превращений» . ^[6] Около 10% из 26 000 описанных здесь синтетических методов в настоящее время используются в промышленных масштабах для производства тонких химикатов. Аминирование , конденсация , этерификация , Фридель – Крафтс , Гриньяр , галогенирование.(особенно хлорирование) и гидрирование , соответственно, восстановление (как каталитическое, так и химическое) наиболее часто упоминаются на сайтах отдельных компаний. Оптически активные циангидрины , циклополимеризация , ионные жидкости , нитроны , олигонуклеотиды, пептиды (как жидкие , так и твердофазные), электрохимические реакции (например, перфторирование) и синтез стероидов продвигаются лишь ограниченным числом компаний. За исключением некоторых стереотипныхреакции, особенно биотехнологии, освоение этих технологий не представляет собой явного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных многоцелевых установках. Очень универсальные металлоорганические реакции (например, превращения с алюмогидридом лития, бороновыми кислотами) могут потребовать низких температур до -100 ° C, что может быть достигнуто только в специальных криогенных реакционных установках, либо с использованием сжиженного азота в качестве хладагента, либо путем установки низкотемпературный агрегат. Другое оборудование для конкретных реакций, такое как фильтры для отделения катализаторов, озона или фосгенагенераторы, можно купить во многих различных размерах. Установка специального оборудования, как правило, не является критическим путем для всего проекта по разработке процесса получения новой молекулы в промышленном масштабе.

С середины 1990-х годов коммерческое значение одноэнантиомерных чистых химикатов неуклонно возрастало. Они составляют около половины как существующих, так и разрабатываемых АФИ лекарств. В этом контексте способность синтезировать хиральные молекулы стала важной компетенцией. Используются два типа процессов, а именно физическое разделение энантиомеров и стереоспецифический синтез с использованием хиральных катализаторов. Среди последних наиболее часто используются ферменты и синтетические типы BINAP (2,2´-бис (дифенилфосфино) -1,1´-бинафтил). Процессы большого объема (> 103 млн т / год) с использованием хиральных катализаторов включают производство парфюмерного ингредиента l-ментола и Syngenta's Dual (метолахлор), а также BASF.Перспективные (диметенамид-П) гербициды. Примеры оригинатора препаратов, которые применяют асимметричную технологию, являются AstraZeneca «s Nexium (эзомепразол) и Merck & Co «s Januvia (ситаглиптин). Физическое разделение хиральных смесей и очистка требуемого энантиомера может быть достигнуто либо путем классического фракционной кристаллизации (имеющие «высокие технологии» изображение , но до сих пор широко используется), переносимого в стандартном многоцелевом оборудовании или с помощью различных типов хроматографического разделения , такие как стандартная колонна, моделируемый движущийся слой (SMB) или методы сверхкритического флюида (SCF).

Для пептидовИспользуются три основных типа методов, а именно химический синтез, извлечение из природных веществ и биосинтез. Химический синтез используется для более мелких пептидов, состоящих из 30–40 аминокислот. Различают «жидкофазный» и «твердофазный» синтез. В последнем случае реагенты вводятся в смолу, которая содержится в реакторе или колонне. Последовательность синтеза начинается с присоединения первой аминокислоты к реакционноспособной группе смолы, а затем добавления оставшихся аминокислот одну за другой. Чтобы убедиться в полной селективности, необходимо заранее защитить аминогруппы. Большинство онтогенетических пептидов синтезируется этим методом, который поддается автоматизации. Поскольку промежуточные продукты, полученные на отдельных стадиях синтеза, не могут быть очищены,Эффективная 100% селективность важна для синтеза пептидных молекул большего размера. Даже при селективности 99% на стадию реакции чистота упадет до менее 75% длядекапептид (30 шагов). Следовательно, для промышленных количеств пептидов твердофазным методом может быть получено не более 10–15 аминокислотных пептидов. Для лабораторных количеств возможно до 40 штук. Чтобы получить более крупные пептиды, сначала получают, очищают отдельные фрагменты, а затем объединяют в конечную молекулу жидкофазным синтезом. Таким образом, для производства препарата Рош против СПИДа Фузеон (энфувиртид) три фрагмента из 10–12 аминокислот сначала получают путем твердофазного синтеза, а затем связывают вместе посредством жидкофазного синтеза. Для получения пептида из 35 аминокислот требуется более 130 отдельных этапов.

Технология микрореакторов (MRT), составляющая часть «интенсификации процесса», является относительно новым инструментом, который разрабатывается в нескольких университетах ^[7], а также в ведущих компаниях тонкой химии, таких как Bayer Technology Services , Германия; Clariant , Швейцария; Evonik-Degussa , Германия; DSM , Нидерланды; Лонца , Швейцария; PCAS , Франция, и Sigma-Aldrich, НАС. Последняя компания производит в микрореакторах около 50 тонких химикатов весом до нескольких килограммов. С технологической точки зрения, MRT, также известная как реакторы с непрерывным потоком, представляет собой первую революционную разработку в конструкции реактора с момента появления реактора с мешалкой, который использовался Perkin & Sons , когда они открыли завод на берегу то, что тогда было Гранд-Джанкшн-каналом в Лондоне в 1857 году, для производства мовейна, первого синтетического пурпурного красителя. Для исчерпывающего освещения этой темы см. Micro Process Engineering . ^[8]Примеры реакций, которые прошли в микрореакторах, включают окисление ароматических углеводородов, превращения диазометана, реакции Гриньяра, галогенирование, гидрирование, нитрование и сочетания Сузуки. По мнению специалистов в данной области, 70% всех химических реакций можно проводить в микрореакторах, однако только 10-15% экономически оправданы.

За исключением некоторых стереоспецифических реакций, особенно биотехнологии, освоение этих технологий не представляет собой явного конкурентного преимущества. Большинство реакций можно проводить на стандартных многоцелевых установках. Оборудование для конкретных реакций, такое как генераторы озона или фосгена, легко доступно. Установка, как правило, не является критическим этапом для всего проекта по разработке процесса получения новой молекулы в промышленном масштабе.

В то время как общий спрос на аутсорсинговые фармацевтические продукты тонкой химии, как ожидается, будет умеренно расти ( см. Главу 8), расчетные годовые темпы роста для вышеупомянутых нишевых технологий намного выше. Ожидается, что микрореакторы и технология разделения малых и средних предприятий будут расти со скоростью 50–100% в год. Однако общий размер доступного рынка обычно в лучшем случае не превышает нескольких сотен тонн в год.

Биотехнология [ править ]

Промышленная биотехнология , также называемая « белой биотехнологией » , все больше влияет на химическую промышленность, позволяя как преобразовывать возобновляемые ресурсы , такие как сахар или растительные масла, так и более эффективно преобразовывать обычное сырье в широкий спектр товаров (например, целлюлозу). , этанол и янтарная кислота ), тонкие химикаты (например, 6-аминопеницилановая кислота) и специальные продукты (например, пищевые и кормовые добавки). ^[9] В отличие от зеленой и красной биотехнологии, которые относятся к сельскому хозяйству и медицине соответственно, белая биотехнология направлена ​​на улучшение экономического и устойчивого производства существующих продуктов и, с другой стороны, обеспечивает доступ к новым продуктам, особенно биофармацевтическим препаратам. Ожидается, что доходы от биотехнологии белых составят 10%, или 250 миллиардов долларов, от глобального химического рынка в 2,500 миллиардов долларов к 2013 году. ^[10] Ожидается, что через 10-15 лет большинство аминокислот, витаминов и многих специальных химикатов будет производиться с помощью биотехнологии. Используются три очень разные технологические процессы - биокатализ, биосинтез (микробная ферментация) и культуры клеток.

Биокатализ , также известный как биотрансформация и биоконверсия , использует природные или модифицированные изолированные ферменты , экстракты ферментов или цельноклеточные системы.для увеличения производства малых молекул. Ему есть что предложить по сравнению с традиционным органическим синтезом. Синтезы короче, менее энергоемки и производят меньше отходов и, следовательно, являются более привлекательными как с экологической, так и с экономической точки зрения. Около 2/3 хиральных продуктов, производимых в крупных промышленных масштабах, уже производятся с использованием биокатализа. При производстве тонких химикатов ферменты представляют собой единственную наиболее важную технологию для радикального снижения затрат. Это особенно верно в случае синтеза молекул с хиральными центрами. Здесь можно заменить образование соли хиральным соединением, например (+) - α-фенилэтиламином., кристаллизация, расщепление солей и рециркуляция хирального вспомогательного вещества, приводящая к теоретическому выходу не более чем 50%, с одностадийной реакцией с высоким выходом в мягких условиях и приводящей к продукту с очень высоким энантиомерным избытком (ее). Примером может служить блокбастер AstraZeneca Crestor (розувастатин), см. Химический / ферментативный синтез Crestor.

Другие примеры современных лекарственных средств, где ферменты , используемые в синтезе, являются Pfizer «S Липитор (аторвастатин), где ключевым промежуточным R-3-гидрокси-4-cyanobutyrate теперь делается с нитрилазой , и Merck & Ко Singulair (монтелукаст), где восстановление кетона до S-спирта, которое требовало стехиометрических количеств дорогого и чувствительного к влаге « (-) - DIP хлорида », теперь заменено стадией катализатора фермента кеторедуктазы . Подобные полезные переключения с химических стадий на ферментативные также были достигнуты в синтезе стероидов. Таким образом, удалось сократить количество этапов, необходимых для синтеза дексаметазона.от желчи от 28 до 15. Ферменты отличаются от химических катализаторов особенно в отношении стереоселективности , региоселективности и хемоселективности . Их также можно модифицировать («перетасовать») для конкретных реакций для использования в химическом синтезе. « Иммобилизованные ферменты » - это ферменты , закрепленные на твердой подложке. Их можно извлечь фильтрацией после завершения реакции. Обычное заводское оборудование можно использовать без каких-либо приспособлений или с небольшими изменениями. Международный союз биохимии и молекулярной биологии (МСБМБ) ^[11] разработал классификацию ферментов. Основные категории: оксидоредуктазы , трансферазы ,Гидролазы , липазы (подкатегория), лиазы , изомеразы и лигазы. Компании, специализирующиеся на производстве ферментов, - это Novozymes , Danisco (Genencor). Codexis - лидер в модификации ферментов для конкретных химических реакций. Наиболее массовыми химическими веществами, производимыми с помощью биокатализа, являются биоэтанол (70 миллионов метрических тонн), кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (2 миллиона метрических тонн); акриламид , 6-аминопеницилановая кислота (APA), L-лизин и другие аминокислоты, лимонная кислота и ниацинамид (всего более 10 000 метрических тонн).

Биосинтез, то есть преобразование органических материалов в тонкие химические вещества микроорганизмами, используется для производства как небольших молекул (с использованием ферментов в цельноклеточных системах), так и менее сложных, негликозилированных больших молекул, включая пептиды и более простые белки. Эта технология использовалась в течение 10 000 лет для производства пищевых продуктов, таких как алкогольные напитки, сыр, йогурт и уксус. В отличие от биокатализа, процесс биосинтеза не зависит от химических веществ в качестве исходных материалов, а только от дешевого природного сырья, такого как глюкоза, которое служит питательным веществом для клеток. Ферментные системы, запускаемые в конкретном штамме микроорганизмов, приводят к выделению желаемого продукта в среду или, в случае HMW-пептидов и белков, к накоплению в так называемыхтельца включения в клетках. Ключевыми элементами развития ферментации являются выбор и оптимизация штаммов, а также разработка среды и процесса. Выделенные заводы используются для крупномасштабного промышленного производства. Поскольку объемная производительность невысока, биореакторы, называемые ферментерами , имеют большие размеры и могут превышать 250 м3. Выделение продукта ранее основывалось на экстракции большого объема среды, содержащей продукт. Современные изоляционные и мембранные технологии, такие как обратный осмос , ультра- и нанофильтрация или аффинная хроматография.может помочь в удалении солей и побочных продуктов, а также в эффективном и экологически безопасном концентрировании раствора в мягких условиях. Окончательная очистка часто достигается обычными процессами химической кристаллизации. В отличие от выделения небольших молекул, выделение и очистка микробных белков утомительны и часто включают ряд дорогостоящих крупномасштабных хроматографических операций. Примерами крупногабаритных низкомолекулярных продуктов, получаемых с помощью современных промышленных процессов микробного биосинтеза, являются глутамат натрия (MSG), витамин B2 (рибофлавин) и витамин C (аскорбиновая кислота). В витамине B2, рибофлавине, оригинальном процессе синтеза из шести-восьми этапов, начиная с барбитуровой кислоты.был полностью заменен микробиологическим одностадийным процессом, позволяющим сократить количество отходов на 95% и снизить производственные затраты примерно на 50%. В аскорбиновой кислоте пятиступенчатый процесс (выход ≈ 85%), начинающийся с D-глюкозы , первоначально изобретенный Тадеусом Райхштейном в 1933 году, постепенно заменяется более простым ферментативным процессом с 2-кетоглюконовой кислотой в качестве основного промежуточного продукта. ^[12] После открытия пенициллина в 1928 году сэром Александром Флемингом из колоний бактерии Staphylococcus aureus , прошло более десяти лет, прежде чем была разработана порошкообразная форма лекарства. ^[13] С тех пор появилось еще много антибиотиков и другихвторичные метаболиты были выделены и произведены путем микробной ферментации в больших масштабах. Некоторыми важными антибиотиками, помимо пенициллина, являются цефалоспорины , азитромицин , бацитрацин , гентамицин , рифамицин , стрептомицин , тетрациклин и ванкомицин .

Культуры клеток Клетки животных или растений, удаленные из тканей, будут продолжать расти, если их культивировать в соответствующих питательных веществах и условиях. Если этот процесс проводится вне естественной среды обитания, он называется культивированием клеток. Ферментация культуры клеток млекопитающих , также известная как технология рекомбинантной ДНК , используется в основном для производства сложных терапевтических белков с большими молекулами, также называемых биофармацевтическими препаратами. ^[14] Первыми производимыми продуктами были интерферон (открытый в 1957 г.), инсулин и соматропин . Обычно используемые клеточные линии - это яичники китайского хомячка.(CHO) клетки или культуры клеток растений. Объемы производства очень маленькие. Они превышают 100 кг в год только для трех продуктов: Rituxan ( Roche-Genentech ), Enbrel ( Amgen and Merck & Co. [Ранее Wyeth]) и Remicade ( Johnson & Johnson.). Производство тонких химических веществ в культуре клеток млекопитающих - операция гораздо более сложная, чем традиционный биокатализ и синтез. Партия биореактора требует более строгого контроля рабочих параметров, поскольку клетки млекопитающих чувствительны к нагреванию и сдвигу; кроме того, скорость роста клеток млекопитающих очень медленная, от нескольких дней до нескольких месяцев. Хотя существуют существенные различия между микробными технологиями и технологиями для млекопитающих (например, соотношение объем / стоимость составляет 10 долларов / кг и 100 тонн для микробных, 1 000 000 долларов / кг и 10 килограммов для технологий для млекопитающих; время цикла составляет 2–4 и 10– 20 дней соответственно), они еще более выражены между химическими технологиями млекопитающих и синтетическими химическими технологиями (см. Таблицу 1).

Процесс производства клеток млекопитающих, используемый для большинства биофармацевтических препаратов, делится на четыре основных этапа: (1) культивирование, то есть размножение клеток; (2) ферментация, то есть фактическое производство белка, обычно в 10 000 литровых биореакторах или в нескольких биореакторах; (3) Очистка, т.е. отделение клеток от культуральной среды и очистка, в основном хроматографией, (4) Составление, т.е. преобразование чувствительных белков в стабильную форму. Все шаги полностью автоматизированы. Низкая продуктивность животноводства.делает технологию дорогостоящей и уязвимой для заражения. Фактически, поскольку небольшое количество бактерий скоро перерастет большую популяцию клеток животных. Его основные недостатки - низкая объемная продуктивность и животное происхождение. Вполне возможно, что в будущем важность приобретут и другие технологии, особенно производство растительных клеток . Учитывая фундаментальные различия между двумя технологическими процессами, установки для технологий культивирования клеток млекопитающих должны быть построены ex novo.

Плюсы и минусы участия тонкой химической компании в технологии клеточных культур перечислены ниже:

Плюсы:

• Сильный рост спроса: сегодня биофармацевтические препараты составляют около 55–80 миллиардов долларов, или 15% всего фармацевтического рынка. Они растут на 15% в год, т. Е. В три раза быстрее, чем препараты с низким содержанием металла, и, как ожидается, к 2015 году они превысят порог в 150 миллиардов долларов в год. В то время как в 2001 году только один из десяти лучших в мире препаратов был биофармацевтическим, это число выросло. до пяти в 2010 году (см. таблицу 6) и, как ожидается, увеличится до восьми к 2016 году ^[16] (см. таблицу 2).

• Вероятность успешной разработки нового биофармацевтического препарата значительно выше, чем при разработке традиционных лекарств. 25% биофармацевтических препаратов, которые входят в Фазу I процесса регулирования, в конечном итоге получают одобрение. Соответствующий показатель для обычных препаратов составляет менее 6%.
• Традиционно большая доля аутсорсинга.
• Небольшое количество специализированных производителей с производственными мощностями в промышленных масштабах в этой сложной технологии. В Западном полушарии, прежде всего, Берингер-Ингельхайм в Германии и Лонца в Швейцарии; в Восточном полушарии Николас Пирамал из Индии (путем приобретения бывшего предприятия Avecia) и совместные предприятия AutekBio и Beijing E-Town Harvest International в Китае и между Biocon в Индии и Celltrion в Южной Корее.
• Та же категория клиентов: биологические науки, особенно фармацевтическая промышленность.
• Схожие виды бизнеса: изготовление запатентованных препаратов на заказ; возможности для дженериков, называемых биоаналогами .
• Аналогичная нормативная среда: правила FDA, особенно GMP.
• Можно использовать существующую инфраструктуру (инженерные сети и т. Д.).

Минусы:

• Высокие входные барьеры из-за сложных технологий. Строительство крупномасштабного завода по производству биофармацевтических препаратов путем ферментации культур клеток стоит около 500 миллионов долларов и занимает от четырех до шести лет.
• Поскольку характеристики установок и типов процессов для биофармацевтических препаратов существенно отличаются от традиционного химического синтеза, их нельзя производить на обычных многоцелевых установках тонкой химии.
• Высокая финансовая подверженность: (1) высокая капиталоемкость («необходимы огромные инвестиции в то время, когда шансы на успех еще очень низки» и (2) риск сбоев партии ( заражение ).
• В отличие от стартапов в области биофармацевтики, новые крупные биофармацевтические компании применяют ту же оппортунистическую политику аутсорсинга, что и более крупные фармацевтические компании. Таким образом, Amgen , Biogen Idec , Eli Lilly , Johnson & Johnson (J&J), Medimmune , Novartis , Roche / Genentech и Pfizer вкладывают значительные средства в собственные производственные мощности. Имея три завода в США, два в Японии и по одному в Германии и Швейцарии, компания Roche имеет самые большие производственные мощности.
• Новые разработки в системах экспрессии для технологии клеток млекопитающих и растений могут существенно снизить требования к емкости. Собственно, титр в крупномасштабном производстве млекопитающих фактически 2–3 грамма / литр. ожидается, что к 2015 году их число увеличится вдвое, до 5–7, а к 2020 году - еще раз до 10. Более того, широкое применение « одноразовой одноразовой биотехнологической обработки », которую эксперты считают «самой популярной в городе». Он выгодно заменяет технологические линии для производства нержавеющей стали, по крайней мере, для коротких производственных кампаний.
• Появляются новые трансгенные производственные системы. Они (например, трансгенные мох , лемна , системы экспрессии грибов или дрожжей, трансгенные животные и растения, такие как растения табака, обладают потенциалом для достижения экономического и промышленного успеха.
• Законодательство и регулирование биотехнологии еще недостаточно четко определены и приводят к различиям в интерпретации и другим неопределенностям. В США еще не принято законодательство в отношении биоподобных препаратов, генерических аналогов дженериков в низкомолекулярных фармацевтических препаратах.

Риски, присущие технологии клеток млекопитающих, заставили несколько компаний отказаться от технологии клеток млекопитающих или существенно уменьшить свою долю. Примерами являются Cambrex и Dowpharma в США, Avecia , DSM и Siegfried в Европе и WuXi App Tech в Китае. В заключение, биокатализ должен быть или стать частью технологического инструментария любой компании тонкой химии. С другой стороны, ферментация культур клеток млекопитающих должна рассматриваться только крупными химическими компаниями, имеющими полный боевой запас и долгосрочными стратегическими ориентирами.

Отрасль [ править ]

В химическом мире отрасль тонкой химии занимает положение между сырьевыми товарами, их поставщиками, и отраслями специальной химии, их потребителями. В зависимости от предлагаемых услуг есть два типа компаний тонкой химии. В тонкой химической компании активно работают в промышленных масштабах, как в стандартных , так и эксклюзивных продуктов. Если последнее преобладает, они называются организациями тонкого химического / нестандартного производства (ОКУ) . Основным активом контрактных исследовательских организаций (CRO) являются их исследовательские лаборатории. CRAMS ; Контрактные научно-исследовательские и производственные организации ^[17] являются гибридами (см. Раздел 4.2).

Производственные компании Fine Chemical / Custom Manufacturing Companies [ править ]

Компании тонкой химии / Производство на заказв более узком смысле они активны в расширении технологического процесса, экспериментальном (пробном) производстве, эксклюзивном и неисключительном производстве в промышленных масштабах и маркетинге. Их продуктовые портфели включают эксклюзивные продукты, произведенные по индивидуальному заказу в качестве основного вида деятельности, неэксклюзивные продукты, например API-for Generics, и стандартные продукты. Характеристики: высокая интенсивность активов, серийное производство в кампаниях на многоцелевых заводах, расходы на НИОКР выше средних по отрасли и тесные, многоуровневые и многофункциональные отношения с промышленными заказчиками. Индустрия очень фрагментирована. 2000 - 3000 компаний тонкой химии существуют по всему миру, начиная от небольших, «гаражных» предприятий в Китае, производящих только один продукт, до крупных, диверсифицированных предприятий, соответственно. единицы измерения.Основная причина фрагментации - отсутствие экономии за счет масштаба (см. Ниже).

Отрасль подлежит строгому регулированию ^[18] даже в большей степени, чем химическая промышленность в целом, особенно если речь идет о фармацевтическом производстве тонкой химии. Наиболее важными регулирующими органами являются Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) и Государственное управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Китай) , соответственно. В их основные обязанности входит разработка политики всестороннего надзора (« Надлежащая производственная практика ») и контроль ее реализации, а также ответственность за регистрацию лекарственных средств, разработку критериев для получения разрешения на продажу и составление национальных списков основных лекарственных средств. Европейский корреспондент - Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA)., который несет основную ответственность за научную оценку лекарств, разработанных фармацевтическими компаниями для использования в Европейском Союзе. Роль REACH (регистрация, оценка, авторизация и ограничение химических веществ) не требует пояснений. Фармакопея США ^[19] кодифицирует стандарты качества для активных фармацевтических ингредиентов. Поскольку эти стандарты соблюдаются во всем мире, они также способствуют появлению единой всемирной организации ведущих компаний тонкой химии. По размеру, ресурсам и сложности освоенных технологий химических процессов предприятия тонкой химии можно условно разделить на три сегмента, каждый из которых имеет примерно одинаковый оборот, а именно около 10 миллиардов долларов. У высшего звена, около двадцати, продажи превышают 250 миллионов долларов в год (см. Таблицу 3). Большинство из них не являются чистыми игроками, а являются подразделениями или подразделениями крупных транснациональных компаний. Их доля колеблется от одного процента или менее для BASF и Pfizer , вплоть до 100% для Cambrex , США;Лаборатории Диви , Индия, и FIS Италия. У всех есть обширные ресурсы с точки зрения химиков и других специалистов, заводов, знаний о процессах, обратной интеграции, международного присутствия и т. Д.

Совокупная выручка 20 крупнейших компаний тонкой химии составила в 2009 году 10 миллиардов долларов, что составляет около 30% от общего показателя отрасли. Ведущие компании обычно являются подразделениями крупных многоотраслевых химических компаний. Что касается географии, 9 из 20 крупнейших компаний расположены в Европе, которая признана колыбелью тонкой химической промышленности. Так обстоит дело, например, с компанией №1 в мире, Lonza, со штаб-квартирой в Базеле. Швейцария. Производство по индивидуальному заказу преобладает в Северной Европе; производство активных веществ для дженериков в южной Европе. Вторым по величине географическим регионом является Азия, где проживают 7 из 20 крупнейших компаний. США занимают последнее место с 4 крупными компаниями.

В то время как фармацевтическая промышленность Европы и США является основной клиентской базой для большинства компаний тонкой химии, некоторые из них имеют значительную долю продуктов и услуг для агрохимической промышленности. Примеры: Archimica, CABB, Saltigo (все Германия), DSM (Нидерланды) и Hikal, Индия. Несколько крупных фармацевтических компаний продают химические продукты тонкой очистки в качестве вспомогательной деятельности по отношению к их производству для внутреннего использования, например, Abbott , США; Bayer Schering Pharma , Берингер-Ингельхайм , Германия; Дайити-Санкё (после захвата Ранбакси ), Япония; Johnson & Johnson, США; Merck KGaA , Германия; Pfizer(ранее Upjohn), США. Для крупных предприятий тонкой химии, в отличие от средних и мелких, характерны:

• Недостаток экономии в размерах . Поскольку большинство продуктов тонкой химии производятся в количествах не более нескольких 10 тонн в год на многоцелевых заводах, экономия на размерах незначительна или отсутствует вовсе. Последовательности реакторов на этих установках аналогичны во всей отрасли (см. Технологическую схему многоцелевой установки). Независимо от размера компаний, их основные составляющие - реакционные сосуды - имеют средний размер 4–6 м ³ . В походах в течение года производятся различные изделия. Поэтому удельная стоимость м ³ в час практически не зависит от размера компании.
• Дихотомия между собственностью и управлением . Акции компании котируются на фондовых биржах, и их эффективность изучается финансовым сообществом. Отсрочка одной важной отправки может повлиять на квартальный результат. В малых и средних компаниях владельцы, как правило, являются основными акционерами, часто членами одной семьи. Их акции не торгуются публично, и с ними легче справиться с колебаниями их финансовых показателей.
• Сложные бизнес-процессы . Гибкость и оперативность находятся под угрозой. Жалобы клиентов, например, трудно разрешить простым способом.
• Гетерогенный портфель небольших компаний, накопленный с течением времени в результате слияний и поглощений . Ключевые функции, такие как производство, исследования и разработки, а также модели и услуги, расположены на разных площадках, часто в разных странах.
• Сожительство с другими единицами .

Полный список из около 1400 компаний тонкой химии (включая трейдеров) можно найти в «каталоге событий» выставки CPhI . ^[21]

Второй ярус состоит из нескольких десятков средних компаний с объемом продаж в диапазоне $ 100- $ 250 млн в год. Их портфолио включает как изготовление на заказ, так и API-интерфейс для дженериков. В их число входят как независимые, так и дочерние компании крупных компаний. Некоторые из этих компаний находятся в частной собственности и выросли в основном за счет реинвестирования прибыли. Примеры: Бахем , Швейцария; Дишман, Индия; FIS и Poli Industria Chimica , Италия; Хикал , Индия и Ховионе, Португалия. Клиенты предпочитают вести дела со средними компаниями, потому что общаться проще - они обычно имеют дело напрямую с лицом, принимающим решения, - и они могут лучше использовать свою покупательную способность. Третий ярус включает в себя тысячи мелких независимыхс продажами ниже 100 миллионов долларов в год. Большинство из них находится в Азии. Часто они специализируются на нишевых технологиях. Минимальный экономический размер компании тонкой химической промышленности зависит от наличия инфраструктуры. Если компания расположена в индустриальном парке, где находятся аналитические службы; коммунальные услуги, услуги по охране труда и окружающей среды (SHE) и складирование легко доступны, нижнего предела практически нет. Новые заводы тонкой химии пущены в эксплуатацию в основном в странах Дальнего Востока за последние несколько лет. Их годовой оборот редко превышает 25 миллионов долларов. Все крупные и средние предприятия тонкой химии имеют заводы, соответствующие требованиям cGMP, которые подходят для производства химических веществ тонкой очистки в фармацевтике. За исключением биофармацевтических препаратов, которые производятся всего несколькими избранными химическими компаниями,(см. раздел 3.2.2), технологические инструменты всех этих компаний похожи. Это означает, что они могут проводить практически все типы химических реакций. Они различаются по широте и качеству предлагаемых услуг.

Контрактные исследовательские организации [ править ]

Контрактные исследовательские организации (CRO) предоставляют услуги отраслям медико-биологических наук наряду с разработкой продуктов. По всему миру работает более 2000 CRO, с доходом более 20 миллиардов долларов. Различают ОЦР «Продукт» и «Пациент». В то время как производственные площадки ОКУ являются многоцелевыми заводами, позволяющими производить от десятков до сотен тонн тонкодисперсных химикатов, рабочие места ОИО пациентов являются тестируемыми (волонтерами) для клинических испытаний, а ОИО продуктов - лабораториями. скамейки. Основными заказчиками услуг CRO являются крупные мировые фармацевтические компании. Полдюжины компаний ( Pfizer , GlaxoSmithKline , Sanofi-Aventis , AstraZeneca , Johnson &Джонсон, и Merck & Co. ) поглощают около трети всех расходов на CRO. Что касается директоров по маркетингу и для CRO, то вторые наиболее многообещающие перспективы представляют начинающие биотехнологические компании с их дихотомией между амбициозными программами разработки лекарств и ограниченными ресурсами. CRO продукта (химические CRO) предоставляют в основном услуги по подготовке проб, исследованиям и разработкам процессов. Совпадение между последними и ОКУ существует в отношении пилотных установок (100 кг), которые являются частью арсенала предприятий обоих типов. Есть более 100 CRO продуктов. Большинство из них являются частными и имеют доход от 10 до 20 миллионов долларов в год или меньше, что в сумме составляет общий бизнес в диапазоне от 1,5 до 2 миллиардов долларов. Их задачи описаны в главе 5, Примеры:

• В Северной Америке : Альфора ; Дельмар; NAEJA, вся Канада. AMRI ; Aptuit ; Cambridge Major ; ChemBridge ; Невинный ; Irix Pharmaceuticals , PharmEco , все США.
• В Европе ; Карбоген-Амцис , Швейцария; Chemcomm , Германия; ХимДив , Россия; Клаусон-Каас , Дания; ООО «Энамин» , Украина; Гириндус , Германия; Nerviano Medical Sciences , Италия; Recipharm , Швеция; Серихим , Италия; Сольвиас , Швейцария, Нидерланды.
• В Азии : BioDuro , Medicilon , Pharmaron ; WuXi AppTec , весь Китай; Acoris ; Aptuit Laurus ; Биокон / Синген ; Хембиотек ; Чемпартнер ; ProCitius , вся Индия; Институт NARD , Рикен , Япония.

Бизнес CRO обычно осуществляется по схеме «оплата за услуги». В отличие от компаний-производителей, счета-фактуры для CRO основываются не на цене за единицу продукта, а на эквиваленте полной занятости (FTE), то есть стоимости одного года работы ученого над заданным заказчиком. Компании, предлагающие как контрактные исследования, так и производственные услуги (CRAMS), сочетают в себе деятельность CRO и CMO. Их история - это либо прямая интеграция CRO, которая добавляет возможности промышленного масштаба, либо обратная интеграция CMO. Поскольку существует только ограниченный синергизм (например,> 90% проектов завершаются на этапе подготовки образцов). Однако сомнительно, действительно ли универсальные магазины удовлетворяют потребность. На самом деле, крупные химические компании рассматривают подготовку образцов больше как маркетинговый инструмент (и расходы ...), а не вкладчик прибыли.

Предложения CRO для пациентов (клинические CRO) включают более 30 задач, касающихся клинической части фармацевтической разработки на стыке между лекарствами, врачами, больницами и пациентами, таких как клиническая разработка и выбор новых ведущих лекарственных соединений. Поскольку клинические испытания представляют собой самые большие расходы на фармацевтические исследования, рынок ОИО пациентов больше, чем их продуктовых аналогов. Таким образом, продажи компаний высшего уровня, Charles River Laboratories , Covance , Parexel , PPD , Quintiles Transnational , all USA и TCG Lifescience, Индия; находятся в диапазоне от 1 до 2 миллиардов долларов, тогда как доходы крупнейших продуктовых CRO составляют несколько 100 миллионов долларов.

Исследования и разработки [ править ]

Общий упор в исследованиях и разработках в области тонкой химии делается больше на развитие, чем на исследования. Основными задачами являются (1) проектирование, соответственно дублирование и адаптация в случае изготовления на заказ, а также разработка лабораторных процедур для новых продуктов или процессов; (2) перенос процессов из лаборатории через пилотную установкув промышленном масштабе (коэффициент масштабирования от 10 г образца до партии в 1 тонну составляет 100 000); и (3) оптимизировать существующие процессы. В течение всего этого периода действий необходимо обеспечить соблюдение четырех критических ограничений, а именно: экономика, время, безопасность, экология и устойчивость. Затраты на НИОКР в отрасли тонкой химии выше, чем в сырьевой. Они составляют около 5–10% против 2–5% продаж. Что касается бизнеса, то инновации продуктов должны происходить более быстрыми темпами, потому что жизненные циклы тонких химикатов короче, чем у товаров. Следовательно, существует постоянная потребность в замене устаревшей продукции. С технической стороны, более высокая сложность продуктов и более строгие нормативные требования поглощают больше ресурсов.Было предложено множество экономических и технических параметров, чтобы дать возможность значимой оценки отдельных проектов и портфелей проектов. Примерами являются привлекательность, стратегическая пригодность, инновации, валовая / чистая приведенная стоимость, ожидаемая прибыль, расходы на НИОКР, стадия разработки, вероятность успеха, соответствие технологии, потенциальные конфликты с другими видами деятельности компании и время реализации. Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться портфелем проектов - разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через равные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, по которым идут проекты. Если негативная тенденция сохраняется с одним конкретным проектом, проект следует поместить в список наблюдения.валовая / чистая приведенная стоимость, ожидаемая прибыль, расходы на НИОКР, стадия разработки, вероятность успеха, соответствие технологии, потенциальные конфликты с другими видами деятельности компании и время реализации. Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться портфелем проектов - разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через равные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, по которым идут проекты. Если негативная тенденция сохраняется с одним конкретным проектом, проект следует поместить в список наблюдения.валовая / чистая приведенная стоимость, ожидаемая прибыль, расходы на НИОКР, стадия разработки, вероятность успеха, соответствие технологии, потенциальные конфликты с другими видами деятельности компании и время реализации. Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться портфелем проектов - разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через равные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, по которым идут проекты. Если негативная тенденция сохраняется с одним конкретным проектом, проект следует поместить в список наблюдения.Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться портфелем проектов - разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через равные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, по которым идут проекты. Если негативная тенденция сохраняется с одним конкретным проектом, проект следует поместить в список наблюдения.Большинство этих параметров невозможно определить количественно, по крайней мере, на ранних этапах проекта. Лучший способ воспользоваться портфелем проектов - разработать и использовать его итеративно. Сравнивая записи через равные промежутки времени, например, каждые 3 месяца, можно визуализировать направления, по которым идут проекты. Если негативная тенденция сохраняется с одним конкретным проектом, проект следует поместить в список наблюдения.проект следует поставить в список наблюдения.проект следует поставить в список наблюдения.

Цели [ править ]

Для предоставления запрошенных услуг НИОКР должны управлять следующими функциями: литературные и патентные исследования . Необходимо предусмотреть периодическую проверку всех полученных результатов исследований для защиты прав интеллектуальной собственности (ПИС) и определения того, указаны ли заявки на патенты. Патентные исследования особенно важны для оценки возможности проведения исследований и разработок новых API-интерфейсов для дженериков.Исследование процессовдолжен разработать новые синтетические маршруты и последовательности. Возможны два подхода. Для простых молекул подход «снизу вверх» является методом выбора. Исследователь преобразует коммерчески доступный исходный материал и последовательно добавляет больше реагентов, пока целевая молекула не будет синтезирована. Для более сложных молекул выбирается подход «сверху вниз», также известный как ретро-синтез или разрушение конструкции. Ключевые фрагменты целевой молекулы сначала идентифицируются, затем синтезируются индивидуально и, наконец, объединяются с образованием желаемой молекулы посредством конвергентного синтеза. Развитие процессафокусируется на разработке новых, эффективных, стабильных, безопасных и масштабируемых синтетических путей к целевому химическому веществу тонкого помола. Он представляет собой важную связь между исследованиями процесса и коммерческим производством. Полученное в результате описание « базового процесса » предоставляет необходимые данные для определения предварительных спецификаций сырья и продукции , производства полукоммерческих объемов на пилотной установке, оценки воздействия на окружающую среду, подачи нормативных документов и передачи технологий.производство в промышленных масштабах и оценка производственных затрат на заводе в промышленных масштабах. Если базовый процесс предоставляется заказчиком как часть передачи технологии, процесс, исследования должны оптимизировать его, чтобы его можно было передать в лабораторную лабораторию или пилотную установку. Кроме того, он должен быть адаптирован к конкретным характеристикам имеющихся производственных линий. Настольная лаборатория , кг-лаборатория и опытно-промышленная разработка . ^[22]В зависимости от требований к объему, для исследования, разработки и оптимизации процессов используются три различных типа оборудования, а именно настольные лаборатории для объемов от грамма до 100 граммов, килолаборатории для объемов от кг до 10 кг и пилотные установки для объемов от 100 кг до тонны. К особенностям лабораторных процессов, которые необходимо устранить, относятся использование большого количества единичных операций , разбавленных реакционных смесей, большого количества растворителей для экстракции, выпаривания досуха, сушки растворов с гигроскопичными солями. Хотя современные реакционные калориметрысогласие предвидеть влияние этих различных условий до определенной степени, прямой перенос процесса из лаборатории в промышленный масштаб не рекомендуется из-за неотъемлемых рисков для безопасности, окружающей среды и экономики. В процессе разработки необходимо продемонстрировать жизнеспособность процесса в полукоммерческом масштабе. Пробные количества нового тонкого химического вещества должны быть произведены для развития рынка, клинических испытаний и других требований. Необходимо получить необходимые данные, чтобы инженерный отдел мог спланировать модификации завода в промышленном масштабе и рассчитать производственные затраты для ожидаемых потребностей в больших объемах. Как оборудование, так и компоновка опытной установки соответствуют промышленному многоцелевому предприятию.за исключением размеров реакционных сосудов (лабораторная лаборатория ~ 10–60 литров; опытная установка ~ 100–2500 литров) и степени автоматизации процесса. Прежде чем процесс будет готов для передачи на промышленное предприятие, необходимо выполнить следующие действия: адаптация лабораторного процесса к ограничениям пилотного предприятия,анализ опасности и работоспособности (HAZOP), выполнение демонстрационных партий . Основные различия между лабораторным синтезом и промышленным производством показаны в таблице 4.

В случае чистых химикатов цГМФ также требуется валидация процесса . Она состоит из трех элементов процесса проектирования , квалификация процесса и продолжение проверки процесса . Оптимизация процессов . После успешного внедрения нового химического процесса в промышленном масштабе требуется оптимизация процесса для улучшения экономических показателей. Как правило, следует попытаться снизить стоимость проданных товаров.(COGS) на 10-20% каждый раз, когда годовой объем производства удваивается. Задача простирается от точной настройки используемого в настоящее время синтетического метода до поиска совершенно другого процесса второго поколения. Конкретные положения включают увеличение общего выхода, сокращение количества стадий, стоимость сырья, растворителя, катализатора, потребление ферментов, воздействие на окружающую среду.

Управление проектом [ править ]

Есть два основных источника новых исследовательских проектов, а именно идеи, исходящие от самих исследователей («предложение») и идеи, исходящие от клиентов («тяга спроса»). Идеи новых процессов обычно исходят от исследователей, идеи новых продуктов - от клиентов, соответственно, от контактов с клиентами. В промышленной реальности, особенно в производстве по индивидуальному заказу, преобладает «тяга спроса». «Комитет по новым продуктам» - это орган выбора для оценки новых и мониторинга текущей исследовательской деятельности. Ему поручено оценивать все идеи новых продуктов. Он решает, следует ли использовать идею нового продукта в исследованиях, регулярно переоценивает проект и, наконец, что не менее важно, решает также и об отказе от проекта, когда становится очевидным, что цели не могут быть достигнуты.В типичном проекте общая ответственность за экономический и технический успех лежит начемпион проекта . Ему помогает руководитель проекта , который отвечает за технический успех. В производстве по индивидуальному заказу типичный проект начинается с принятия идеи продукта, которая возникает в основном из развития бизнеса, комитетом по новому продукту, с последующей подготовкой лабораторного процесса и заканчивается успешным завершением демонстрационных прогонов в промышленных масштабах. и подписание многолетнего контракта на поставку соответственно. Вклад клиента содержится в « технологическом пакете ». Его основными составляющими являются (1) схема реакции, (2) цель проекта и результаты (продукт, количество, требуемые даты, спецификации), (3) список аналитических методов., (4) возможности развития процесса (поэтапная оценка), (5) список необходимых отчетов, (6) вопросы безопасности, здоровья и окружающей среды (SHE), (7) материалы, которые должны быть предоставлены заказчиком и (8) информация об упаковке и доставке Техническая часть проекта обычно определяет его продолжительность. В зависимости от качества информации, содержащейся в «технологическом пакете», полученном от заказчика, и сложности проекта как такового, в частности количества шагов, которые необходимо выполнить; это может быть в любое время от 12 до 24 месяцев. В зависимости от количества задействованных исследований общий бюджет легко составляет несколько миллионов долларов США.

Рынки [ править ]

Тонкие химикаты используются в качестве исходных материалов для специальных химикатов . Последние получают либо путем прямого приготовления, либо после химического / биохимического превращения промежуточных продуктов в активные вещества. Науки о жизни, в первую очередь фармацевтическая, агрохимическая, пищевая и кормовая промышленность, являются основными потребителями тонкой химии.

Размер рынка [ править ]

Тонкие химические вещества составляют около 4% от общего количества химических веществ. В последнем, оцениваемом в 2500 миллиардов долларов, преобладают сырьевые товары, полученные из нефти, газа и полезных ископаемых (~ 40%), с одной стороны, и большое количество специальных химикатов на стыке между промышленностью и населением, с другой. (~ 55%). Стоимость мирового производства продуктов тонкой химии оценивается в 85 миллиардов долларов, из которых около 2/3, или 55 миллиардов долларов, производятся за счет собственных средств, а 30 миллиардов долларов представляют собой глобальные доходы отрасли тонкой химии. Соответствующие цифры для основного пользователя, фармацевтической промышленности, составляют 32 и 23 миллиарда долларов соответственно. По ряду причин, таких как отсутствие статистических данных и несколько двусмысленное определение, невозможно точно определить размер рынка тонкой химии.

В таблице 5 рынок тонкой химии, оцениваемый примерно в 85 миллиардов долларов, разделен на основные области применения в соответствии с их актуальностью, а именно: тонкие химикаты для фармацевтики, агрохимикаты и специальные химические вещества за пределами наук о жизни. Кроме того, проводится различие между внутренним (внутренним) производством и торговым рынком. Фармацевтические продукты тонкой химии (ПФУ) составляют две трети от общего количества. Из стоимости ПФУ в 55 миллиардов долларов около 23 миллиардов долларов (~ 40%) являются торговыми, а 32 миллиарда долларов (~ 60%) составляют стоимость собственного производства фармацевтической промышленности. Среди продуктов медико-биологической науки важны химические вещества тонкой очистки для сельского хозяйства и - на некотором расстоянии - для ветеринарных препаратов. Стоимость производства тонких химикатов, используемых для специальных химикатов, помимо фармацевтических и агрохимикатов, оценивается в 15 миллиардов долларов.Как ведущие компании специальной химии,Akzo Nobel , Dow , Du Pont , Evonik , Chemtura и Mitsubishi имеют обратную интеграцию, доля собственного производства оценивается в 75%, в результате чего торговый рынок составляет около 5 миллиардов долларов.

Целевые рынки [ править ]

Фармацевтика [ править ]

Фармацевтическая промышленность составляет важнейшую клиентскую базу для предприятий тонкой химической промышленности (см. Таблицу 4). Крупнейшие компании: Pfizer , США; Roche , Швейцария, GlaxoSmithKline , Великобритания; Санофи Авентис , Франция, и Новартис , Швейцария. Все они занимаются исследованиями и разработками, производством и маркетингом. Сегодня в продаже есть фармацевтические препараты, содержащие более 2000 различных активных ингредиентов; значительное количество из них поступает от предприятий тонкой химической промышленности. Отрасль также демонстрирует рост выше среднего. Промышленность тонкой химии проявляет большой интерес к самым продаваемым или «популярным лекарствам».», Т. Е. Те, чей мировой годовой объем продаж превышает 1 миллиард долларов. Их количество неуклонно увеличивалось с 27 в 1999 году до 51 в 2001 году, 76 в 2003 году, а затем стабилизировалось.

Продажи 20 лучших препаратов-блокбастеров представлены в таблице 6. АФИ 12 из них представляют собой «маленькие» (LMW) молекулы. Имея в среднем 477 МВт, они имеют довольно сложную структуру. Обычно они содержат три циклических фрагмента. 10 из них содержат по крайней мере один N-гетероциклический фрагмент. Пятеро из 10 крупнейших, по сравнению с отсутствием в 2005 г., являются биофармацевтическими препаратами. Самыми продаваемыми непатентованными препаратами являются парацетамол , омепразол , этинилэстрадиол , амоксициллин , пиридоксин и аскорбиновая кислота.. Фармацевтические компании-новаторы в основном нуждаются в услугах по индивидуальному производству своих патентованных лекарственных субстанций. Спрос определяется, в первую очередь, количеством запускаемых на рынок новых лекарств, требованиями к объему и стратегией отрасли «производи или покупай». Сводка плюсов и минусов аутсорсинга с точки зрения фармацевтической промышленности приведена в таблице 7. Как показали расширенные исследования бизнес-школы Стерна при Нью-Йоркском университете, финансовые соображения явно отдают предпочтение варианту «покупка». ^{[24] [25]}

Teva и Sandoz на сегодняшний день являются крупнейшими производителями дженериков (см. Также главу 6.3.2). Они отличаются от своих конкурентов не только доходами от продаж, но и тем, что они сильно интегрированы в обратную сторону и имеют в своем портфеле патентованные лекарства. Они также соперничают за многообещающий рынок биоподобных препаратов.

Несколько тысяч небольших или виртуальных фармацевтических компаний сосредоточены на исследованиях и разработках. хотя и на нескольких соединениях свинца. Обычно они исходят в основном из академических кругов. Поэтому их стратегия НИОКР больше сосредоточена на выяснении биологических корней болезней, а не на разработке методов синтеза.

Агрохимикаты [ править ]

Агрохимические компании являются вторыми по величине потребителями тонкой химии. Большинство продуктов имеют «фармацевтическое наследие». В результате интенсивной деятельности по слияниям и поглощениям за последние 10–20 лет отрасль в настоящее время более консолидирована, чем фармацевтическая промышленность. Топ-10 компаний во главе с Syngenta , Швейцария; Bayer Cropsciences , Германия: Monsanto , США; На долю BASF Crop Protection , Германия, и Dow Agrosciences , США, приходилось почти 95% от общего объема производства пестицидов в размере 2 000 000 тонн / 48,5 млрд долларов США в 2010 году. С 1990-х годов усилия в области НИОКР сосредоточены в основном на генно-модифицированных (ГМ) семенах . И в Monsanto, и в семеноводческой компании DuPont, Pioneer Hi-Bred., На бизнесы по производству ГМ-семян уже приходится более 50% от общего объема продаж. В период 2000–2009 гг. Было выпущено 100 новых низкомолекулярных агрохимикатов. Однако только 8 продуктов достигли продаж, превышающих 100 миллионов долларов в год.

Дженерики играют более важную роль в агроиндустрии, чем в фармацевтической промышленности. Они составляют около 70% мирового рынка. Китайская национальная химическая корпорация , также известная как ChemChina Group, является крупнейшим в мире поставщиком универсальных сельскохозяйственных химикатов. Махктешим Аган , Израиль, и Чеминова , Дания, занимают 2 и 3 места. Помимо этих многомиллиардных компаний, существуют сотни более мелких фирм с объемом продаж менее 50 миллионов долларов в год, в основном в Индии и Китае. Распространенность стоимости активного ингредиента составляет около 33%; т.е. намного выше, чем в лекарствах. В зависимости от климатических условий, влияющих на урожайность, потребление и цены на агрохимикаты из года в год сильно колеблются, что также сказывается на поставщиках.

Молекулярные структуры современных агрохимикатов намного сложнее, чем у более старых продуктов, но ниже, чем у их фармацевтических аналогов. ^[27] Средняя молекулярная масса 10 лучших составляет 330 по сравнению с 477 для 10 лучших. По сравнению с реагентами, используемыми в фармацевтических тонких химических синтезах, опасные химические вещества, например азид натрия , галогены , метилсульфид , фосген , хлориды фосфора , используются чаще. Агрохимические компании иногда передают на аутсорсинг только эти этапы, для которых требуется специализированное оборудование, при сделках по преобразованию дорожных сборов. За исключением пиретроидов, которые являются фотостабильными модификациями природных пиретрумов, активные ингредиенты агрохимикатов редко бывают хиральными. Примеры в рамках гербицидов являются давнишним в мире топ-продаже продукта, Монсанто облава (глифосат). Сингенты cyclohexadione типа мезотриона и паракват дихлорид . В составе инсектицидов традиционные органофосфаты , такие как малатион , и пиретроиды, такие как γ-цигалотрин , заменяются неоникотиноидами , такими как имидаклоприд Байера , тиаметоксамом и пиразолами Syngenta , такими как BASF.фипронил . Хлорантанилипрол - самый важный представитель отмеченного наградами семейства антраниловых диамидов Du Pont инсектицидов широкого спектра действия. В фунгицидах , в стробилуриных , новый класс, быстро растут , и уже захватили более чем на 30% от $ 10 млрд мирового рынка фунгицидов. Syngenta в азоксистробине был первый продукт запущен. Также BASF F-500 Series, ao пираклостробин и крезоксим-метил , Bayer CropScience и Monsanto разрабатывают новые соединения этого класса. Комбинированные пестициды, такие как Monsanto's Genuity и SmartStax. используются все чаще и чаще.

Другие отрасли специальной химии [ править ]

Помимо наук о жизни, специальные химические вещества - и, следовательно, их активные ингредиенты, товары или химические вещества тонкой очистки, в зависимости от обстоятельств, - используются повсеместно как в промышленных приложениях, таких как биоциды и ингибиторы коррозии в градирнях, так и в потребительских приложениях. такие как средства личной гигиены и товары для дома. Активные ингредиенты простираются от высокоценных / малых объемов тонкодисперсных химикатов, используемых для жидкокристаллических дисплеев, до больших / дешевых аминокислот, используемых в качестве кормовых добавок .

* размер рынка сбыта продуктов тонкой химии, потенциал роста

Примеры применения в восьми областях, от клеев до специальных полимеров , перечислены в таблице 8. В целом, отрасль тонкой химии менее привлекательна, чем отрасль биологических наук. Общий рынок, выраженный в продажах готовой продукции, составляет 150–200 миллиардов долларов, или примерно четверть фармацевтического рынка. Стоимость встроенных химикатов тонкой очистки оценивается в 15 миллиардов долларов (см. Таблицу 5). Другими недостатками являются обратная интеграция крупных игроков, например, Akzo-Nobel , Нидерланды; Аджиномото , Япония; Danone , Франция; Everlight Chemical Industrial Corp. , Тайвань; Evonik-Degussa , Германия; Живаудан иNestlé , Швейцария, Novozymes , Дания, Procter & Gamble и Unilever USA. И последнее, но не менее важное: инновации основаны скорее на новых рецептурах существующих продуктов, а не на разработке новых химикатов тонкой очистки. Скорее всего, это произойдет в областях применения, не связанных со здоровьем человека (где НКП подвергаются очень обширным испытаниям).

Целевые продукты и услуги [ править ]

Мировые продажи патентованных лекарств оцениваются в 735 миллиардов долларов в 2010 году, или почти 90% от общего фармацевтического рынка. Глобальные продажи дженериков составляют около 100 миллиардов долларов, или чуть более 10% от общего фармацевтического рынка. Из-за гораздо более низкой цены за единицу их рыночная доля будет близка к 30% в расчете на объем / объем API.

Изготовление на заказ [ править ]

Продукты и услуги, предлагаемые отраслью тонкой химии, делятся на две широкие категории: (1) «эксклюзивные», также известные как изготовление на заказ (CM) и (2) «стандартные» или «каталожные» продукты. «Эксклюзивные предложения», предоставляемые в основном в рамках контрактных исследований или договоренностей о производстве по индивидуальному заказу , преобладают в деловых отношениях с компаниями в области биологии; «Стандарты» преобладают на других целевых рынках. Производство по индивидуальному заказу с интенсивным сервисным обслуживанием (CM) представляет собой наиболее заметное направление деятельности тонкой химической промышленности. CM - это антоним аутсорсинга. При изготовлении на заказ компания специальной химии передает на аутсорсинг разработку процесса, пилотную установку и, наконец, промышленное производство активного ингредиента или его предшественника одной или нескольким компаниям тонкой химии. Интеллектуальная собственность продукта, а также производственный процесс в целом остаются за покупателем. Отношения между заказчиком и поставщиком регулируются эксклюзивным соглашением о поставках. В начале сотрудничества заказчик предоставляет «технологический пакет», который в простейшем варианте включает описание лабораторного синтеза и рекомендации SHE. В этом случае все масштабирование, которое составляет примерно один миллион раз (10 грамм → 10 тонн), выполняется компанией тонкой химии.

Стандартные продукты [ править ]

«Неэксклюзивные», «стандартные» или «каталожные продукты» являются вторым по важности рынком сбыта тонкой химии после изготовления на заказ. API-for-Generics - самая важная подкатегория. Из-за истечения срока действия патентов только более 60 из 200 ведущих лекарств, совокупный объем продаж которых превышает 150 миллиардов долларов, стали достоянием общественности за последнее десятилетие. Это, наряду с поддерживаемыми государством стимулами, приводит к быстрому росту глобальных продаж дженериков. ^[28]Азиатские компании в настоящее время доминируют в бизнесе API-for-Generics. У них есть многочисленные преимущества, заключающиеся в их низкой себестоимости, большом внутреннем рынке и значительном предыдущем производственном опыте по сравнению с западными производителями в производстве для своего внутреннего и других нерегулируемых рынков.

Финансы [ править ]

Инвестиционные затраты [ править ]

Инвестиционные затраты на многоцелевые установки высоки по сравнению с выпуском продукции. Однако они значительно различаются в зависимости от местоположения, размера оборудования и степени сложности (например, автоматизация, локализация, качество оборудования, сложность инфраструктуры). Пример многоцелевого завода cGMP, построенного в США, показан в Таблице 9. Инвестиционные затраты в размере 21 миллиона долларов включают только оборудование и установку. Здание, собственность и внешние услуги исключены. Для сравнения: инвестиционные затраты на м ³используется объем реактора. В данном случае это 0,9 миллиона долларов. Сумма включает стоимость самого реакционного сосуда плюс справедливую часть вспомогательного оборудования, такого как питающие резервуары, трубопроводы, насосы и управление технологическим процессом. Если бы были установлены реакторы большего или меньшего размера, удельная стоимость м ³ уменьшилась бы или уменьшилась бы с показателем 0,5 соответственно. Следовательно, за счет увеличения производственных затрат на размер оборудования на килограмм (кг ⁻¹) основы обычно существенно уменьшаются. Кроме того, затраты на установку, которая используется только для производства нерегулируемых промежуточных продуктов, будут существенно ниже. Фармацевтические компании, как правило, тратят в десять раз больше на установку той же мощности. Напротив, инвестиционные затраты в развивающихся странах, особенно в Индии или Китае, значительно ниже.

Затраты на производство [ править ]

Расход сырья и стоимость конверсии - это два элемента, которые определяют стоимость производства конкретного тонкого химического вещества. Первое определяется в первую очередь удельным расходом и закупочной стоимостью используемых материалов; последнее - по пропускной способности в килограммах в день на данном производственном участке. Точный расчет стоимости конвертации - сложная задача. Различные продукты с сильно различающейся производительностью производятся в кампаниях на многоцелевых заводах, занимая оборудование в разной степени. Поэтому трудно определить как производственные мощности, так и использование оборудования для конкретного тонкого химического вещества. Более того, такие элементы затрат, как рабочая сила, капитал, коммунальные услуги, техническое обслуживание, удаление отходов и контроль качества, не могут быть однозначно распределены.

Приблизительный расчет может быть выполнен опытным разработчиком процесса или химиком экспериментальной установки на основе (1) процедуры лабораторного синтеза и (2) путем разбивки процесса на единичные операции, стандартные затраты на которые были определены ранее. быть привлеченным для более глубокого расчета затрат. Проблемы, которые он должен решить, состоят в том, как справедливо распределить затраты на производственные мощности, которые не используются. Это может быть связано с тем, что часть производственного цеха простаивает, из-за отсутствия спроса или потому, что, например, реактор не требуется для конкретного процесса.

Затраты на производство обычно указываются в расчете на килограмм продукта. Для целей сравнительного анализа (как внутреннего, так и внешнего) объем x время / выпуск (VTO), как упоминалось выше, является полезным подспорьем.

Ориентировочная структура затрат для компании тонкой химии показана в Таблице 10. В настоящее время стандартом стала полная 7-дневная / недельная работа, состоящая из четырех или пяти сменных бригад, каждая из которых работает по 8 часов в день. С точки зрения затрат на производство это наиболее выгодная схема. Более высокая заработная плата за ночную работу более чем компенсируется лучшим поглощением фиксированных затрат. В рамках процесса составления бюджета стандартные затраты на производственную кампанию конкретного химического вещества чистоты определяются на основе прошлого опыта. Затем фактические результаты кампании сравниваются со стандартными. Способность компании тонкой химии делать надежные прогнозы производственных затрат является явным конкурентным преимуществом.

Прибыльность [ править ]

За почти 30 лет своего существования отрасль тонкой химии пережила несколько фаз подъема и спада. Самый большой бум пришелся на конец 1990-х годов, когда большие объемы дозированных лекарств против СПИДа и ингибиторов ЦОГ-2 дали большой импульс индивидуальному производству. После окончания «иррационального изобилия» в 2000 году отрасль впервые потерпела крах в 2003 году, поскольку в результате расширения производственных мощностей, появления азиатских конкурентов и разорительной деятельности по слияниям и поглощениям была разрушена акционерная стоимость на несколько миллиардов долларов. Самый недавний - незначительный бум - связан с накоплением запасов препарата Реленза (занамивир) компании GlaxoSmithKline и Тамифлю компании Рош.(осельтамивир фосфат) многими странами, чтобы подготовиться к возможной эпидемии птичьего гриппа. Удивительно, но основной причиной спада в 2009 г. была не общая рецессия, а замедление роста и, тем более, корректировка запасов фармацевтической промышленностью. Они приводили к отсрочке или отмене заказов. Неблагоприятное развитие событий резко контрастировало с очень оптимистичными прогнозами роста, которые делали многие компании химической промышленности. Они были основаны на столь же многообещающих отраслевых отчетах инвестиционных банков, которые, в свою очередь, основывались на перспективных прогнозах предыдущего периода бума. В большинстве случаев эти прогнозы были значительно упущены.

В конце «иррационального изобилия» на рубеже тысячелетий и снова в 2009 году почти половина отрасли достигла рентабельности продаж (ROS) более 10%, а менее 10% - менее 5%. В худшие годы, 2003 и 2009 годы, почти половина компаний страдала от ROS менее 5%. Тогда как за рассматриваемый период 2000–2009 гг. средние отношения EBITDA / выручка и EBIT / продажи компаний-представителей, соотв. дивизионы составляли 15% и 7½%, соответственно, в период 2000–2009 гг., цифры составляли 20% и 10–13% в период подъема и 10% и 5% в периоды спада. Коэффициент 2 между высокими и низкими числами отражает нестабильность прибыльности отрасли. В целом, среднестатистические западные химические компании получают доход ниже стоимости капитала, т. Е. Они не подходят для реинвестирования.

Outlook [ править ]

На отрасль влияют две основные тенденции. Что касается предложения , биотехнология быстро приобретает все большее значение. ^{[ необходимая цитата ]} В синтезе мелкомолекулярных химических веществ тонкой очистки использование биокатализаторов и микробной ферментации обеспечивает более устойчивое и экономичное производство, чем традиционная органическая химия. При синтезе больших молекул, таких как биофармацевтические препараты, это метод выбора. Ожидается, что биофармацевтические препараты будут расти на 15% в год, в три раза быстрее, чем низкомолекулярные препараты. В 2010 году пять из десяти ведущих лекарств были биофармацевтическими препаратами (см. Таблицу 6), и ожидается, что к 2016 году их число вырастет до восьми (см. Таблицу 2).

Что касается спроса , основная клиентская база продуктов тонкой химии, фармацевтическая промышленность, сталкивается с замедлением роста спроса, истечением срока действия патентов на многие прибыльные лекарственные препараты-блокбастеры и задержкой выпуска новых продуктов. Чтобы сдержать эти вызовы, ведущие компании реализуют программы реструктуризации. Они включают сокращение собственного химического производства и ликвидацию заводов. Аутсорсинг переходит от чисто оппортунистического подхода к стратегическому. Трудно судить, будут ли преобладать положительные или отрицательные эффекты этих инициатив. В худшем случае может развиться состояние, при котором даже семейный бизнес среднего размера высшего уровня ^[31]Компании тонкой химии, располагающие современными заводами и технологическими процессами, могут быть переведены на производство небольших количеств тонкой химии для новых продуктов в области биологии на поздних стадиях разработки. В агрохимикатах активные ингредиенты становятся более сложными и эффективными. Следовательно, они требуют многоцелевых вместо специализированных заводов, преобладающих до сих пор в отрасли. В то же время все большее распространение получает аутсорсинг. ^{[ необходима цитата ]}

Глобализация приводит к перемещению производства тонкой химии из промышленно развитых в развивающиеся страны. Последние извлекают выгоду не только из преимущества «низкая стоимость / высокая квалификация», но также из-за быстро растущего внутреннего спроса на западную медицину. Несмотря на мантры западных лидеров отрасли, ценовое преимущество азиатских производителей будет сохраняться. ^[32]Поскольку страны-производители в основном используют дженерики, их доля на рынке продолжает расти в ущерб оригинальным фармацевтическим и агрохимическим препаратам. Это также относится к биоаналогам, общим версиям биофармацевтических препаратов. Вследствие сурового делового климата многие западные компании или подразделения тонкой химии, созданные во время «иррационального расцвета» в конце 20-го века, уже покинули этот сектор. ^{[ необходима цитата ]}Другие последуют их примеру или будут приобретены частными инвестиционными компаниями. Стратегии выживания включают внедрение принципов бережливого производства, изначально разработанных автомобильной промышленностью, и расширение бизнес-модели, включающее также контрактные исследования в начале и активную разработку лекарств в конце цепочки добавленной стоимости. Эта последняя стратегия, однако, не находит единодушного одобрения отраслевых экспертов. ^{[ необходима цитата ]}

Хотя спрос на химические вещества тонкой очистки на коммерческом рынке не вырос в той степени, в которой первоначально предполагалось, химическая продукция тонкой очистки по-прежнему предоставляет привлекательные возможности для хорошо управляемых компаний, которые способствуют критически важным факторам успеха, а именно, ведению тонкой химии в качестве основного бизнеса, занимающему нишу. технологии - в первую очередь биотехнологии - и использование возможностей, предлагаемых азиатским рынком. ^{[ необходима цитата ]}

См. Также [ править ]

• Химическая индустрия
• Коммерческая классификация химикатов
• Товарные химикаты
• Нефтехимия
• Специальные химикаты

Библиография [ править ]

Поллак, Питер (2011). Fine Chemicals - Промышленность и бизнес (2-е изд.). J. Wiley & Sons. ISBN  978-0-470-62767-9 .

Ссылки [ править ]