Уравнение Хилла (биохимия)

Кривые связывания, показывающие характерные сигмоидальные кривые, полученные с использованием уравнения Хилла-Ленгмюра для моделирования кооперативного связывания. Каждая кривая соответствует разному коэффициенту Хилла, указанному справа от кривой. Вертикальная ось отображает долю от общего числа рецепторов, которые были связаны лигандом. По горизонтальной оси отложена концентрация лиганда. По мере увеличения коэффициента Хилла кривая насыщения становится более крутой.

В биохимии и фармакологии , то уравнение Хиллы относится к двум тесно связанным уравнениям , которые отражают связывание лигандов с макромолекулами, в зависимости от лиганда концентрации . Лиганд - это «вещество, которое образует комплекс с биомолекулой для выполнения биологической цели» ( определение лиганда ), а макромолекула - это очень большая молекула, такая как белок, со сложной структурой компонентов ( определение макромолекулы ). Связывание белок-лиганд обычно изменяет структуру целевого белка, тем самым изменяя его функцию в клетке.

Разница между двумя уравнениями Хилла заключается в том, измеряют ли они занятость или реакцию . Уравнение Хилла – Ленгмюра отражает степень заполнения макромолекул: долю, которая насыщена или связана лигандом . ^[1]^[2]^{[nb 1]} Это уравнение формально эквивалентно изотерме Ленгмюра . ^[3] И наоборот, собственно уравнение Хилла отражает клеточную или тканевую реакцию на лиганд: физиологический результат системы, такой как сокращение мышц.

Уравнение Хилла-Ленгмюра было первоначально сформулировано Арчибальдом Хиллом в 1910 году для описания сигмоидальной кривой связывания O ₂гемоглобина . ^[4]

Связывание лиганда с макромолекулой часто усиливается, если на той же макромолекуле уже присутствуют другие лиганды (это называется кооперативным связыванием ). Уравнение Хилла-Ленгмюра полезно для определения степени кооперативности связывания лиганда (ов) с ферментом или рецептором. Коэффициент Хилла позволяет количественно оценить степень взаимодействия между сайтами связывания лиганда. ^[5]

Уравнение Хилла (для ответа) важно при построении кривых доза-ответ .

Доля рецепторов, связанных с лигандом [ править ]

График% насыщения связывания кислорода с гемоглобином в зависимости от количества присутствующего кислорода (выраженного как давление кислорода). Данные (красные кружки) и соответствие уравнения Хилла (черная кривая) из оригинальной статьи Хилла 1910 г. ^[6] .

Уравнение Хилла – Ленгмюра является частным случаем прямоугольной гиперболы и обычно выражается следующими способами. ^[2]^[7]^[8]

{\ displaystyle {\ begin {align} \ theta & = {[{\ ce {L}}] ^ {n} \ over K_ {d} + [{\ ce {L}}] ^ {n}} \\ & = {[{\ ce {L}}] ^ {n} \ over (K_ {A}) ^ {n} + [{\ ce {L}}] ^ {n}} \\ & = {1 \ более 1+ \ влево ({K_ {A} \ over [{\ ce {L}}]} \ вправо) ^ {n}} \ end {выровнено}}}

,

куда:

${\ displaystyle \ theta}$ - это доля концентрации рецепторного белка , связанная лигандом ,
${\ displaystyle {\ ce {[L]}}}$ - концентрация свободного несвязанного лиганда ,
${\ displaystyle K_ {d}}$ - кажущаяся константа диссоциации, полученная из закона действия масс ,
${\ displaystyle K_ {A}}$ - концентрация лиганда, вызывающая половину заполнения,
${\ displaystyle n}$ - коэффициент Хилла.

Константы [ править ]

В фармакологии часто пишут как , где - лиганд, эквивалентный L, а - рецептор. могут быть выражены в терминах общего количества рецептора и концентрации рецептора лиганда-межи: . равна отношению скорости диссоциации комплекса лиганд-рецептор к скорости его ассоциации ( ). ^[8] Kd - константа равновесия диссоциации. определяется так, что это также известно как микроскопическая константа диссоциации и представляет собой концентрацию лиганда, занимающую половину сайтов связывания. В недавней литературе эту константу иногда называют . ^[8] ${\ displaystyle \ theta}$ ${\ displaystyle p_ {AR}}$ ${\ displaystyle A}$ ${\ displaystyle R}$ ${\ displaystyle \ theta}$ ${\ displaystyle \ theta = {\ frac {[LR]} {[R _ {\ rm {total}}]}}}$ ${\ displaystyle K_ {d}}$ ${\ textstyle K _ {\ rm {d}} = {k _ {\ rm {d}} \ над k _ {\ rm {a}}}}$ ${\ textstyle K_ {A}}$ ${\ textstyle (K_ {A}) ^ {n} = K _ {\ rm {d}} = {k _ {\ rm {d}} \ over k _ {\ rm {a}}}}$ ${\ textstyle K_ {D}}$

Уравнение Гадда [ править ]

Уравнение Гаддама - это дальнейшее обобщение уравнения Хилла, учитывающее наличие обратимого конкурентного антагониста. ^[1] Уравнение Гадда выводится аналогично уравнению Хилла, но с двумя равновесиями: лиганд с рецептором и антагонист с рецептором. Следовательно, уравнение Гадда имеет 2 константы: константу равновесия лиганда и константу антагониста.

Заговор на холме [ править ]

График Хилла, где по оси абсцисс отложен логарифм концентрации лиганда, а по оси ординат - занятость преобразованного рецептора. X представляет собой L, а Y представляет собой тета.

График Хилла представляет собой преобразование уравнения Хилла – Ленгмюра в прямую линию.

Принимая взаимными обеих сторон уравнения Хилла-Ленгмюра, перестраивая и снова переворачивая выходы: . Логарифмирование обеих частей уравнения приводит к альтернативной формулировке уравнения Хилла-Ленгмюра: ${\theta \over 1-\theta }={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}}={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}}$

{\begin{aligned}\log \left({\theta \over 1-\theta }\right)&=n\log {[{\ce {L}}]}-\log {K_{d}}\\&=n\log {[{\ce {L}}]}-n\log {K_{A}}\end{aligned}}

.

Эта последняя форма уравнения Хилла – Ленгмюра выгодна, потому что график зависимости дает линейный график , который называется графиком Хилла. ^[7]^[8] Поскольку наклон графика Хилла равен коэффициенту Хилла для биохимического взаимодействия, наклон обозначается как . Наклон больше единицы, таким образом, указывает на положительно кооперативное связывание между рецептором и лигандом, тогда как наклон меньше единицы указывает на отрицательное кооперативное связывание. ${\textstyle \log \left({\theta \over 1-\theta }\right)}$ $\log {[{\ce {L}}]}$ $n_{H}$

Преобразования уравнений в линейные формы, подобные этой, были очень полезны до широкого использования компьютеров, поскольку позволяли исследователям определять параметры путем подгонки линий к данным. Однако эти преобразования влияют на распространение ошибок, и это может привести к чрезмерному весу ошибки в точках данных около 0 или 1. ^{[nb 2]} Это влияет на параметры линий линейной регрессии, подогнанных к данным. Кроме того, использование компьютеров позволяет проводить более надежный анализ с использованием нелинейной регрессии .

Тканевый ответ [ править ]

Трио кривых доза-ответ

Следует различать количественную оценку связывания лекарств с рецепторами и лекарств, вызывающих реакции. Между двумя значениями не обязательно может быть линейная зависимость. В отличие от предыдущего определения уравнения Хилла-Ленгмюра в этой статье, IUPHAR определяет уравнение Хилла в терминах реакции ткани , как $(E)$

${\begin{aligned}{\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}&={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}\\&={\frac {1}{1+\left({\frac {{\text{EC}}_{50}}{[A]}}\right)^{n}}}\end{aligned}}$ ^[1]

где - концентрация лекарства, а - концентрация лекарства, обеспечивающая 50% максимальный ответ. Константы диссоциации (в предыдущем разделе) относятся к связыванию лиганда, а отражают тканевый ответ. ${\ce {[A]}}$ EC 50 {\displaystyle {\text{EC}}_{50}} ${\text{EC}}_{50}$

Эта форма уравнения может отражать реакцию ткани / клетки / популяции на лекарства и может использоваться для построения кривых зависимости реакции от дозы . Взаимосвязь между и EC50 может быть довольно сложной, поскольку биологический ответ будет суммой множества факторов; лекарство будет иметь другой биологический эффект, если присутствует больше рецепторов, независимо от его сродства. $K_{d}$

Модель Del-Castillo Katz используется для связи уравнения Хилла-Ленгмюра с активацией рецептора путем включения второго равновесия рецептора, связанного с лигандом, с активированной формой рецептора, связанного с лигандом.

Статистический анализ реакции как функции стимула может быть выполнен с помощью методов регрессии, таких как пробит-модель или логит-модель , или другими методами, такими как метод Спирмена-Карбера . ^[9] Эмпирические модели, основанные на нелинейной регрессии, обычно предпочтительнее использования некоторого преобразования данных, которое линеаризует зависимость доза-реакция. ^[10]

Коэффициент Хилла [ править ]

Коэффициент Хилла является мерой сверхчувствительности (т.е. насколько крутой является кривая отклика).

Коэффициент Хилла или может описывать кооперативность (или, возможно, другие биохимические свойства, в зависимости от контекста, в котором используется уравнение Хилла – Ленгмюра). При необходимости ^[^{требуется пояснение}^] значение коэффициента Хилла описывает кооперативность связывания лиганда следующим образом: $n$ $n_{H}$

$n>1$ . Положительно кооперативное связывание : как только одна молекула лиганда связывается с ферментом, ее сродство к другим молекулам лиганда увеличивается. Например, коэффициент связывания кислорода с гемоглобином (пример положительной кооперативности) находится в диапазоне 1,7–3,2. ^[5]
$n<1$ . Отрицательно кооперативное связывание : как только одна молекула лиганда связывается с ферментом, ее сродство к другим молекулам лиганда уменьшается.
$n=1$ . Некооперативное (полностью независимое) связывание : сродство фермента к молекуле лиганда не зависит от того, связаны ли уже другие молекулы лиганда. При п = 1, мы получаем модель , которая может быть смоделирована с помощью кинетики Михаэлиса-Ментно , ^[11] , в котором , то константе Михаэлис-Ментно . ${\textstyle K_{D}=K_{A}=K_{M}}$

Коэффициент Хилла можно рассчитать с точки зрения эффективности как:

n_{H}={\frac {\log _{10}(81)}{\log _{10}({\ce {EC90}}/{\ce {EC10}})}}

. ^[12]

где и - входные значения, необходимые для получения 10% и 90% максимального отклика соответственно. ^[13] ${\ce {EC90}}$ ${\ce {EC10}}$

Вывод из кинетики массового действия [ править ]

Уравнение Хилла-Ленгмюра выводится аналогично уравнению Михаэлиса Ментен, но включает коэффициент Хилла. Рассмотрим белок ( ), такой как гемоглобин или рецептор белка, с сайтами связывания лигандов ( ). Связывание лигандов с белком можно представить выражением химического равновесия: $P$ ${\mathit {n}}$ $L$

{\ce {{P}+{\mathit {n}}{L}<=>[k_{a}][k_{d}]{P}{L}_{\mathit {n}}}}

,

где (прямая скорость или скорость ассоциации комплекса белок-лиганд) и (обратная скорость или скорость диссоциации комплекса) - константы скорости реакции для ассоциации лигандов с белком и их диссоциации от белка, соответственно. ^[8] Из закона действия масс , который, в свою очередь, может быть выведен из принципов теории столкновений , кажущаяся константа диссоциации, константа равновесия, определяется как: $k_{a}$ $k_{d}$ $K_{d}$

K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}={{[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}}} \over [{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]}

.

В то же время отношение концентрации занятого рецептора к общей концентрации рецептора определяется следующим образом: $\theta$

\theta ={\mathrm {Occupied\ Receptor} \over \mathrm {Total\ Receptor} }={[{\rm {PL_{\mathit {n}}}}] \over {[{\rm {P}}]\ +\ [{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]}}

.

Используя полученное ранее выражение для константы диссоциации, мы можем заменить на, чтобы получить упрощенное выражение для : ${\textstyle [{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]}$ ${\textstyle {[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}} \over K_{\rm {d}}}}$ ${\textstyle \theta }$

\theta ={({[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}} \over K_{\rm {d}}}) \over {[{\rm {P}}]\ +\ ({[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}} \over K_{\rm {d}}})}}={{[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}}} \over {K_{\rm {d}}[{\rm {P}}]\ +\ {[{\rm {P}}][{\rm {L}}]^{\mathit {n}}}}}={{[{\rm {L}}]^{\mathit {n}}} \over {K_{\rm {d}}\ +\ {[{\rm {L}}]^{\mathit {n}}}}}

,

что является общей формулировкой уравнения Хилла. ^[7]^[14]^[8]

Предполагая, что рецептор белка изначально был полностью свободным (несвязанным) при определенной концентрации , затем в любое время и . Следовательно, уравнение Хилла – Ленгмюра также обычно записывается как выражение для концентрации связанного белка: ${\textstyle [{\rm {P_{0}}}]}$ ${\textstyle {[{\rm {P}}]+[{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]}=[{\rm {P_{0}}}]}$ ${\textstyle \theta ={[{\rm {PL_{\mathit {n}}}}] \over {[{\rm {P_{0}}}]\ }}}$ ${\textstyle [{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]}$

[{\rm {PL_{\mathit {n}}}}]=[{\rm {P_{0}}}]\cdot {{[{\rm {L}}]^{\mathit {n}}} \over {K_{\rm {d}}\ +\ {[{\rm {L}}]^{\mathit {n}}}}}

. ^[2]

Все эти составы предполагают, что белок имеет участки, с которыми могут связываться лиганды. Однако на практике коэффициент Хилла редко обеспечивает точное приближение количества сайтов связывания лиганда на белке. ^[5]^[7] Следовательно, было замечено, что коэффициент Хилла вместо этого следует интерпретировать как «коэффициент взаимодействия», описывающий кооперативность между сайтами связывания лиганда. ^[5] ${\mathit {n}}$ ${\mathit {n}}$

Приложения [ править ]

Уравнения Хилла и Хилла – Ленгмюра широко используются в фармакологии для количественной оценки функциональных параметров лекарственного средства ^{[ необходима цитата ],} а также используются в других областях биохимии.

Уравнение Хилла можно использовать для описания зависимостей "доза-реакция", например, зависимости вероятности открытия ионного канала (P-open) от концентрации лиганда. ^[15]

Регулирование транскрипции генов [ править ]

Уравнение Хилла-Ленгмюра можно применять для моделирования скорости, с которой продуцируется генный продукт, когда его родительский ген регулируется факторами транскрипции (например, активаторами и / или репрессорами ). ^[11] Это уместно, когда ген регулируется множеством сайтов связывания для факторов транскрипции, и в этом случае факторы транскрипции могут связывать ДНК кооперативным образом. ^[16]

Если производство белка из гена $X$ регулируется ( активируется ) фактором транскрипции $Y$ , то скорость производства белка $X$ может быть смоделирована как дифференциальное уравнение с точки зрения концентрации активированного белка $Y$ :

{\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {X_{produced}}}]=k\ \cdot {{[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}

,

где $K$ является максимальная скорость транскрипции гена $X$ .

Аналогичным образом, если продукция белка из гена $Y$ подавляется ( подавляется ) фактором транскрипции $Z$ , то скорость продукции белка $Y$ может быть смоделирована как дифференциальное уравнение с точки зрения концентрации активированного белка $Z$ :

{\mathrm {d} \over \mathrm {d} t}[{\rm {Y_{produced}}}]=k\ \cdot {{(K_{A})^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Z_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}

,

где $K$ является максимальная скорость транскрипции гена $Y$ .

Ограничения [ править ]

Из-за предположения, что молекулы лиганда связываются с рецептором одновременно, уравнение Хилла – Ленгмюра подвергалось критике как физически нереалистичная модель. ^[5] Более того, коэффициент Хилла не следует рассматривать как надежное приближение количества кооперативных сайтов связывания лигандов на рецепторе ^[5]^[17], за исключением случаев, когда связывание первого и последующих лигандов приводит к чрезвычайно положительной кооперативности. ^[5]

В отличие от более сложных моделей, относительно простое уравнение Hill-Langmuir дает мало информации о лежащих в основе физиологических механизмах взаимодействий белок-лиганд. Эта простота, однако, и делает уравнение Хилла – Ленгмюра полезной эмпирической моделью, поскольку для его использования требуется мало априорных знаний о свойствах изучаемого белка или лиганда. ^[2] Тем не менее были предложены другие, более сложные модели кооперативного связывания. ^[7] Дополнительные сведения и примеры таких моделей см. В разделе Совместное связывание .

Показатели глобальной чувствительности, такие как коэффициент Хилла, не характеризуют локальное поведение s-образных кривых. Вместо этого эти особенности хорошо отражаются с помощью меры коэффициента отклика. ^[18]

Существует следующая связь между коэффициентом Хилла и коэффициентом отклика. Altszyler et al. (2017) показали, что эти меры сверхчувствительности могут быть связаны. ^[12]

См. Также [ править ]

Бьеррам сюжет
Кооперативная привязка
Логистическая функция
Кривая Гомперца

Заметки [ править ]

^ Для ясности в этой статье будет использоватьсясоглашение Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии о различении уравнения Хилла-Ленгмюра (для насыщения рецепторов) и уравнения Хилла (для ответа ткани).
^ См. Распространение неопределенности . Функцияраспространяет ошибки вas. Следовательно, ошибкам в значениях,близких кзначениюили, придается гораздо больший вес, чемошибкамдля $f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)$ $\theta$ $\delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}$ $\theta$ $0$ $1$ $\theta \approx 0.5$

Ссылки [ править ]

^ a b c Нойбиг, Ричард Р. (2003). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры .
^ a b c d Гестей, Рудольф; Жсуга, Юдит; Кемены-Беке, Адам; Варга, Балаш; Юхас, Бела; Тосаки, Арпад (31 марта 2012 г.). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. DOI : 10.1007 / s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . S2CID 122929930 .
^ Ленгмюр, Ирвинг (1918). «Адсорбция газов на плоских поверхностях из стекла, слюды и платины» . Журнал Американского химического общества . 40 (9): 1361–1403. DOI : 10.1021 / ja02242a004 .
^ Hill, AV (1910-01-22). «Возможные эффекты агрегации молекул гемоглобина на его кривые диссоциации» . J. Physiol. 40 (Дополнение): iv – vii. DOI : 10.1113 / jphysiol.1910.sp001386 .
^ a b c d e f g Вайс, Дж. Н. (1 сентября 1997 г.). «Уравнение Хилла пересмотрено: использование и злоупотребления» . Журнал FASEB . 11 (11): 835–841. DOI : 10.1096 / fasebj.11.11.9285481 . ISSN 0892-6638 . PMID 9285481 .
^ «Труды физиологического общества: 22 января 1910 г.». Журнал физиологии . 40 (доп.): I – vii. 1910. DOI : 10.1113 / jphysiol.1910.sp001386 . ISSN 1469-7793 .
^ a b c d e Стефан, Мелани I .; Новер, Николя Ле (27 июня 2013 г.). «Кооперативное связывание» . PLOS Вычислительная биология . 9 (6): e1003106. Bibcode : 2013PLSCB ... 9E3106S . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1003106 . ISSN 1553-7358 . PMC 3699289 . PMID 23843752 .
^ a b c d e f Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2013). Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. С. 158–162. ISBN 978-1429234146.
^ Гамильтон, Массачусетс; Руссо, RC; Терстон, Р.В. (1977). «Метод усеченного Спирмена-Карбера для оценки средних летальных концентраций в биотестах токсичности». Наука об окружающей среде и технологии . 11 (7): 714–9. Bibcode : 1977EnST ... 11..714H . DOI : 10.1021 / es60130a004 .
^ Бейтс, Дуглас М .; Уоттс, Дональд Г. (1988). Нелинейный регрессионный анализ и его приложения . Вайли . п. 365 . ISBN 9780471816430.
^ a b Алон, Ури (2007). Введение в системную биологию: принципы построения биологических цепей ([Nachdr.] Ed.). Бока-Ратон, Флорида: Чепмен и Холл. ISBN 978-1-58488-642-6.
^ a b Altszyler, E; Вентура, AC; Colman-Lerner, A .; Черноморец, А. (2017). «Пересмотр сверхчувствительности в сигнальных каскадах: увязка локальных и глобальных оценок сверхчувствительности» . PLOS ONE . 12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Bibcode : 2017PLoSO..1280083A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0180083 . PMC 5491127 . PMID 28662096 .
^ Srinivasan, Бхарат (2020-10-08). «Явное лечение не Михаэлиса-Ментен и атипичной кинетики в раннем открытии лекарств» . dx.doi.org . Проверено 9 ноября 2020 .
^ Форман, Джон (2003). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание . п. 14 .
^ Дин, S; Сакс, Ф (1999). «Одноканальные свойства пуриноцепторов P2X2» . J. Gen. Physiol . Издательство Рокфеллерского университета. 113 (5): 695–720. DOI : 10,1085 / jgp.113.5.695 . PMC 2222910 . PMID 10228183 .
^ Чу, Доминик; Забет, Николае Раду; Митавский, Борис (07.04.2009). «Модели связывания факторов транскрипции: чувствительность функций активации к допущениям модели» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 257 (3): 419–429. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2008.11.026 . PMID 19121637 .
^ Моно, Жак; Вайман, Джеффрис; Changeux, Жан-Пьер (1 мая 1965 г.). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 (1): 88–118. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (65) 80285-6 . PMID 14343300 .
^ Холоденко, Борис Н .; и другие. (1997). «Количественная оценка передачи информации через клеточные пути передачи сигнала» . Письма FEBS . 414 (2): 430–434. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01018-1 . PMID 9315734 . S2CID 19466336 .

Дальнейшее чтение [ править ]

Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда
Коваль, М.Л. (декабрь 1970 г.). «Анализ коэффициентов взаимодействия Хилла и несостоятельность уравнения Квона и Брауна» . J. Biol. Chem. 245 (23): 6335–6. PMID 5484812 .
d'A Heck, Генри (1971). «Статистическая теория кооперативного связывания с белками. Уравнение Хилла и потенциал связывания». Варенье. Chem. Soc . 93 (1): 23–29. DOI : 10.1021 / ja00730a004 . PMID 5538860 .
Аткинс, Гордон Л. (1973). «Простая цифровая компьютерная программа для оценки параметра уравнения Хилла» . Евро. J. Biochem . 33 (1): 175–180. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02667.x . PMID 4691349 .
Эндреньи, Ласло; Квонг, ФХФ; Файси, Чаба (1975). «Оценка уклонов Хилла и коэффициентов Хилла, когда привязка насыщения или скорость неизвестны» . Евро. J. Biochem . 51 (2): 317–328. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1975.tb03931.x . PMID 1149734 .
Воет, Дональд; Воет, Джудит Г. Биохимия .
Вайс, Дж. Н. (1997). «Уравнение Хилла пересмотрено: использование и злоупотребления» . Журнал FASEB . 11 (11): 835–841. DOI : 10.1096 / fasebj.11.11.9285481 . PMID 9285481 .
Курганов Б.И.; Лобанов, А.В. (2001). «Критерий справедливости уравнения Хилла для описания калибровочных кривых биосенсора». Анальный. Чим. Acta . 427 (1): 11–19. DOI : 10.1016 / S0003-2670 (00) 01167-3 .
Гутель, Сильвен; Маурин, Мишель; Ружье, Флоран; Барбо, Ксавье; Бургиньон, Лоран; Дюшер, Мишель; Мэр, Паскаль (2008). «Уравнение Хилла: обзор его возможностей в фармакологическом моделировании». Фонд. Клиника. Pharmac . 22 (6): 633–648. DOI : 10.1111 / j.1472-8206.2008.00633.x . PMID 19049668 .
Gesztelyi R; Zsuga J; Кемены-Беке А; Варга Б; Юхас Б; Тосаки А (2012). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–38. DOI : 10.1007 / s00407-012-0098-5 . S2CID 122929930 .
Колкухун Д. (2006). «Количественный анализ лекарственного взаимодействия с рецептором: краткая история». Trends Pharmacol Sci . 27 (3): 149–57. DOI : 10.1016 / j.tips.2006.01.008 . PMID 16483674 .
Позвонил в HP (2006). «Рецепторная концепция: большая идея фармакологии» . Br J Pharmacol . 147 : S9–16. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706457 . PMC 1760743 . PMID 16402126 .

Внешние ссылки [ править ]

Калькулятор уравнения Хилла

[3] Для ясности в этой статье будет использоватьсясоглашение Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии о различении уравнения Хилла-Ленгмюра (для насыщения рецепторов) и уравнения Хилла (для ответа ткани).

[10] См. Распространение неопределенности . Функцияраспространяет ошибки вas. Следовательно, ошибкам в значениях,близких кзначениюили, придается гораздо больший вес, чемошибкамдля $f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)$ $\theta$ $\delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}$ $\theta$ $0$ $1$ $\theta \approx 0.5$

[Terms-1] Нойбиг, Ричард Р. (2003). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств. XXXVIII. Обновление терминов и символов в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры .

[Gesztelyi2012-2] Гестей, Рудольф; Жсуга, Юдит; Кемены-Беке, Адам; Варга, Балаш; Юхас, Бела; Тосаки, Арпад (31 марта 2012 г.). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. DOI : 10.1007 / s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . S2CID 122929930 .

[Langmuir1918-4] Ленгмюр, Ирвинг (1918). «Адсорбция газов на плоских поверхностях из стекла, слюды и платины» . Журнал Американского химического общества . 40 (9): 1361–1403. DOI : 10.1021 / ja02242a004 .

[Hill1910-5] Hill, AV (1910-01-22). «Возможные эффекты агрегации молекул гемоглобина на его кривые диссоциации» . J. Physiol. 40 (Дополнение): iv – vii. DOI : 10.1113 / jphysiol.1910.sp001386 .

[UsesMisuses-6] Вайс, Дж. Н. (1 сентября 1997 г.). «Уравнение Хилла пересмотрено: использование и злоупотребления» . Журнал FASEB . 11 (11): 835–841. DOI : 10.1096 / fasebj.11.11.9285481 . ISSN 0892-6638 . PMID 9285481 .

[7] «Труды физиологического общества: 22 января 1910 г.». Журнал физиологии . 40 (доп.): I – vii. 1910. DOI : 10.1113 / jphysiol.1910.sp001386 . ISSN 1469-7793 .

[CoopBind2013-8] Стефан, Мелани I .; Новер, Николя Ле (27 июня 2013 г.). «Кооперативное связывание» . PLOS Вычислительная биология . 9 (6): e1003106. Bibcode : 2013PLSCB ... 9E3106S . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1003106 . ISSN 1553-7358 . PMC 3699289 . PMID 23843752 .

[:0-9] Нельсон, Дэвид Л .; Кокс, Майкл М. (2013). Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. С. 158–162. ISBN 978-1429234146.

[HamiltonRusso1977-11] Гамильтон, Массачусетс; Руссо, RC; Терстон, Р.В. (1977). «Метод усеченного Спирмена-Карбера для оценки средних летальных концентраций в биотестах токсичности». Наука об окружающей среде и технологии . 11 (7): 714–9. Bibcode : 1977EnST ... 11..714H . DOI : 10.1021 / es60130a004 .

[BatesWatts1988-12] Бейтс, Дуглас М .; Уоттс, Дональд Г. (1988). Нелинейный регрессионный анализ и его приложения . Вайли . п. 365 . ISBN 9780471816430.

[Alon2007-13] Алон, Ури (2007). Введение в системную биологию: принципы построения биологических цепей ([Nachdr.] Ed.). Бока-Ратон, Флорида: Чепмен и Холл. ISBN 978-1-58488-642-6.

[altszylerUltrasens2017-14] Altszyler, E; Вентура, AC; Colman-Lerner, A .; Черноморец, А. (2017). «Пересмотр сверхчувствительности в сигнальных каскадах: увязка локальных и глобальных оценок сверхчувствительности» . PLOS ONE . 12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Bibcode : 2017PLoSO..1280083A . DOI : 10.1371 / journal.pone.0180083 . PMC 5491127 . PMID 28662096 .

[15] Srinivasan, Бхарат (2020-10-08). «Явное лечение не Михаэлиса-Ментен и атипичной кинетики в раннем открытии лекарств» . dx.doi.org . Проверено 9 ноября 2020 .

[TextbookReceptorPharm-16] Форман, Джон (2003). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание . п. 14 .

[17] Дин, S; Сакс, Ф (1999). «Одноканальные свойства пуриноцепторов P2X2» . J. Gen. Physiol . Издательство Рокфеллерского университета. 113 (5): 695–720. DOI : 10,1085 / jgp.113.5.695 . PMC 2222910 . PMID 10228183 .

[18] Чу, Доминик; Забет, Николае Раду; Митавский, Борис (07.04.2009). «Модели связывания факторов транскрипции: чувствительность функций активации к допущениям модели» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 257 (3): 419–429. DOI : 10.1016 / j.jtbi.2008.11.026 . PMID 19121637 .

[Monod_1965-19] Моно, Жак; Вайман, Джеффрис; Changeux, Жан-Пьер (1 мая 1965 г.). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 (1): 88–118. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (65) 80285-6 . PMID 14343300 .

[Kholodenko1997-20] Холоденко, Борис Н .; и другие. (1997). «Количественная оценка передачи информации через клеточные пути передачи сигнала» . Письма FEBS . 414 (2): 430–434. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01018-1 . PMID 9315734 . S2CID 19466336 .

[1]