Теория иммунных сетей - это теория работы адаптивной иммунной системы , разработанная с 1974 г. в основном Нильсом Джерном [1] и Джеффри В. Хоффманном . [2] [3] Теория утверждает, что иммунная система представляет собой взаимодействующую сеть лимфоцитов и молекул, которые имеют вариабельные (V) области. Эти V-области связываются не только с вещами, чуждыми позвоночным, но и с другими V-областями внутри системы. Таким образом, иммунная система рассматривается как сеть, компоненты которой связаны друг с другом посредством VV-взаимодействий.
Было высказано предположение, что явления, которые теория описывает в терминах сетей, также объясняются теорией клонального отбора . [4] [5]
Объем симметричной сетевой теории , разработанный Гофман включает в себя явление низкой дозы и толерантности с высокой дозой, впервые сообщались для одного антигена Аврен Митчисоном , [6] и подтверждаются Джеффри Shellam и сэр Gustav Носсал , [7] хелпера [ 8] и роль супрессоров [9] Т-клеток, роль неспецифических вспомогательных клеток в иммунных ответах [10] и очень важный феномен, называемый IJ. Джерну была присуждена Нобелевская премия по медицине и физиологии в 1984 году отчасти за его работу над теорией клонального отбора, а также за его предложение концепции иммунной сети. [11]
Теория иммунных сетей также вдохновила на создание подполя алгоритмов оптимизации , подобных искусственным нейронным сетям . [12]
Теория симметричной иммунной сети
Хайнц Колер принимал участие в ранних исследованиях идиотипических сетей и был первым, кто предположил, что идиотипические сетевые взаимодействия являются симметричными. [13] [3] Он разработал детальную теорию иммунных сетей, основанную на симметричных стимулирующих, ингибирующих и убивающих взаимодействиях. Он предлагает основу для понимания большого количества иммунологических феноменов, основанную на небольшом количестве постулатов. Теория включает роли В-клеток, которые вырабатывают антитела, Т-клеток, которые регулируют выработку антител В-клетками, и неспецифических дополнительных клеток (А-клетки).
Антитела, называемые IgG, имеют две V-области и молекулярную массу 150 000. Центральную роль в теории играют специфические Т-клеточные факторы, которые имеют молекулярную массу приблизительно 50 000 и, как постулируется в теории, имеют только одну V-область. [14] [10] [15] Хоффманн предложил для краткости называть специфические Т-клеточные факторы вкладками. [3] Таблетки способны оказывать мощное подавляющее действие на выработку антител IgG в ответ на чужеродные вещества (антигены), как это строго продемонстрировали Такемори и Тада. [14] Хоффманн и Горчински воспроизвели эксперимент Такемори и Тада, подтвердив существование специфических Т-клеточных факторов. [16] В теории симметричной сети вкладки способны блокировать V-области, а также играть стимулирующую роль, когда они связаны с рецептором вкладки на A-клетках. Симметричные стимулирующие взаимодействия вытекают из постулата о том, что активация В-клеток, Т-клеток и А-клеток включает перекрестное связывание рецепторов.
Теория симметричных сетей разработана с помощью математического моделирования. Чтобы проявлять иммунную память к любой комбинации большого количества различных патогенов, система имеет большое количество стабильных устойчивых состояний. Система также может переключаться между установившимися состояниями, как это было экспериментально обнаружено. Например, низкие или высокие дозы антигена могут вызвать переключение системы в состояние подавления антигена, тогда как промежуточные дозы могут вызвать индукцию иммунитета.
IJ, парадокс IJ и разрешение парадокса IJ
Теория объясняет способность Т-клеток выполнять регуляторные функции, помогая и подавляя иммунные ответы. В 1976 году Мерфи и др. и Тада и др. независимо сообщили о феномене у мышей под названием IJ. [17] [18] С точки зрения теории симметричных сетей, IJ является одним из наиболее важных явлений в иммунологии, в то время как для многих иммунологов, не знакомых с деталями теории, IJ «не существует». На практике IJ определяется антителами против IJ, которые образуются, когда мышей определенных линий иммунизируют тканью некоторых других штаммов; см. Murphy et al. и Tada et al., цит. Эти авторы обнаружили, что IJ картируется в пределах главного комплекса гистосовместимости, но ни один ген не может быть обнаружен в том месте, где IJ был картирован в многочисленных экспериментах. [19] Отсутствие гена (ов) IJ в MHC в месте картирования IJ стало известно как «парадокс IJ». Этот парадокс привел к тому, что регуляторные Т-клетки и вкладки, которые выражают детерминанты IJ, вышли из употребления вместе с теорией симметричной сети, основанной на существовании вкладок. Тем временем, однако, было показано, что парадокс IJ может быть разрешен в контексте теории симметричных сетей. [20]
Разрешение парадокса IJ включает процесс взаимного отбора (или «совместного отбора») регуляторных Т-клеток и хелперных Т-клеток, что означает, что (а) отбираются те регуляторные Т-клетки, которые имеют V-области с комплементарностью как можно большему количеству хелперов. Т-клетки, насколько это возможно, и (б) хелперные Т-клетки отбираются не только на основе их V-областей, имеющих некоторое сродство к MHC класса II, но также на основе V-областей, имеющих некоторое сродство к выбранным регуляторным Т-клеткам V. регионы. В этом случае совместно отобранные хелперные Т-клетки и регуляторные Т-клетки представляют собой взаимно стабилизирующую конструкцию, и для данного генома мыши может существовать более одного такого взаимно стабилизирующего набора. Это разрешение парадокса IJ приводит к некоторым проверяемым предсказаниям.
Однако, учитывая важность (необнаруженного) детермината IJ для теории, решение парадокса IJ все еще подвергается сильной критике, например, фальсифицируемости .
Актуальность для понимания патогенеза ВИЧ
Модель иммунной сети для патогенеза ВИЧ была опубликована в 1994 году, постулируя, что ВИЧ-специфические Т-клетки преимущественно инфицированы (Hoffmann, 1994, цит. Выше). После публикации этой статьи в 2002 году была опубликована статья, озаглавленная «ВИЧ преимущественно инфицирует ВИЧ-специфические CD4 + Т-клетки». [21]
Согласно теории иммунных сетей, основная причина прогрессирования СПИДа после ВИЧ-инфекции - не прямое уничтожение вирусом инфицированных Т-хелперных клеток . После заражения ВИЧ, которому удается закрепиться, возникает сложное взаимодействие между вирусом ВИЧ, Т-хелперами, которые он заражает, и регуляторными Т-клетками . [22] Эти три квазивида оказывают селективное давление друг на друга и совместно эволюционируют таким образом, что вирусные эпитопы в конечном итоге начинают имитировать V-области основной популяции Т-регуляторных клеток. Как только это происходит, антитела против ВИЧ могут связываться и убивать большую часть популяции регуляторных Т-клеток хозяина. Это приводит к нарушению регуляции иммунной системы и, в конечном итоге, к другим дальнейшим реакциям против собственного «я», в том числе против популяции Т-хелперных клеток. В этот момент адаптивная иммунная система полностью нарушена, и наступает СПИД. Следовательно, в этой модели начало СПИДа - это в первую очередь аутоиммунная реакция, запускаемая перекрестной реакцией антител против ВИЧ с Т-регуляторными клетками. Как только этот индуцированный аутоиммунитет сработает, удаления самого вируса ВИЧ (например, с помощью ВААРТ ) будет недостаточно для восстановления надлежащей иммунной функции. Коэволюция квазивидов, упомянутых выше, будет происходить в разное время в зависимости от начальных условий во время заражения (т. Е. Эпитопов первой инфекции и устойчивого состояния популяции иммунных клеток хозяина), что могло бы объяснить, почему существует переменный период, который сильно различается между отдельными пациентами, между ВИЧ-инфекцией и началом СПИДа. Это также предполагает, что обычные вакцины вряд ли будут успешными, поскольку они не предотвратят аутоиммунную реакцию. Фактически, такие вакцины могут причинить больше вреда в определенных случаях, поскольку, если исходная инфекция исходит от источника со «зрелой» инфекцией, эти вирионы будут иметь высокое сродство к Т-хелперам против ВИЧ (см. Выше), и поэтому увеличиваются вакцинация населения, направленного против ВИЧ, служит только для того, чтобы предоставить вирусу более легкие мишени.
Концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунных сетей
Была описана гипотетическая концепция вакцины против ВИЧ, основанная на теории иммунных сетей. [23] Концепция вакцины была основана на разрешении сетевой теории парадокса Удена-Казенаве. [24] Это явление не имеет смысла в контексте клонального отбора без учета идиотипических сетевых взаимодействий. Концепция вакцины включала комплексы антител против ВИЧ и антигена ВИЧ и была разработана для индукции выработки широко нейтрализующих антител против ВИЧ. Подходящим антителом против ВИЧ, предназначенным для использования в этой вакцине, является моноклональное антитело 1F7, которое было обнаружено Сибиллой Мюллер и Хайнцем Колером и их коллегами. [25] Это моноклональное антитело связывается со всеми шестью хорошо охарактеризованными нейтрализующими антителами против ВИЧ. [26]
Более общая вакцина, основанная на теории иммунных сетей
Концепция вакцины, основанная на более позднем расширении теории иммунных сетей, а также на гораздо большем количестве данных, была описана Реджинальдом Горчински и Джеффри Хоффманном. [27] Вакцина обычно включает три иммунные системы, A, B и C, которые могут быть объединены для создания исключительно сильной иммунной системы у пролеченного позвоночного C. На моделях мышей было показано, что вакцина эффективна в предотвращении воспалительного процесса в кишечнике. болезнь; предотвращение роста опухоли и предотвращение метастазов при трансплантируемом раке груди; и при лечении аллергии. Иммунная система C стимулируется комбинацией A анти-B (антиген-специфических) и B анти-анти-B (антиидиотипических) антител. Первые стимулируют анти-анти-В-Т-клетки, а вторые - анти-В-Т-клетки внутри C. Взаимный отбор («совместный отбор») анти-В и анти-анти-В Т-клеток переводит систему на новый уровень. стабильное устойчивое состояние, в котором есть повышенные уровни этих двух популяций Т-клеток. Считается, что необработанное позвоночное C с аутоантигенами, обозначенными C, имеет одномерную ось лимфоцитов, которая определяется совместным отбором анти-C и анти-анти-C лимфоцитов. У пролеченного позвоночного С имеется двумерная система лимфоцитов, определяемая совместным отбором как анти-С, так и анти-анти-С лимфоцитов и совместным отбором анти-В и анти-анти-В лимфоцитов. Эксперименты показывают, что двумерная система более устойчива, чем одномерная.
Ограничение MHC взаимодействий VV в сыворотке IgG
IgG от мышей с данным набором генов MHC связывается быстро и специфично в анализе ELISA с IgG от мышей с тем же самым MHC, но не с IgG от мышей с разными генами MHC. [28] Идиотипическая сетевая модель, основанная на совместном выборе, дает объяснение этому феномену. В модели выбираются молекулы IgG, которые обладают как анти-анти- (собственный MHC класс II), так и анти-анти-анти- (собственный MHC класс II) специфичностью и, следовательно, имеют ограниченное по MHC самосвязывание.
Рекомендации
- ^ NK Jerne (1974) К сетевой теории иммунной системы. Аня. Иммунол. (Институт Пастера) , 125C, 373-389
- ^ Hoffmann GW (1975). «Сетевая теория иммунной системы». Евро. J. Immunol . 5 (638–647): 638–47. DOI : 10.1002 / eji.1830050912 . PMID 11993326 .
- ^ a b c Г. В. Хоффманн (2008) Теория иммунных сетей. Монография опубликована на сайте www.physics.ubc.ca/~hoffmann/ni.html.
- ^ Варела Ф.Дж., Коутиньо А. (май 1991 г.). «Иммунные сети второго поколения». Иммунология сегодня . 12 (5): 159–66. DOI : 10.1016 / S0167-5699 (05) 80046-5 . PMID 1878127 .
- ^ Коутиньо А. (июль 1995 г.). «Теория сети: 21 год спустя». Сканд. J. Immunol . 42 (1): 3–8. DOI : 10.1111 / j.1365-3083.1995.tb03619.x . PMID 7631141 .
- ^ Н. А. Митчисон (1964) Индукция иммунологического паралича в двух зонах дозирования. Proc. Royal Soc. Лондон. B161, 275-292
- ^ Shellam GR; Носал GJV (1968). «Механизм индукции иммунологического паралича. IV. Действие сверхмалых доз флагеллина» . Иммунология . 14 (2): 273–284. PMC 1409291 . PMID 5640947 .
- ^ HN Claman; EA Chaperon; Триплет РФ (1966). «Иммунокомпетентность перенесенных комбинаций клеток тимуса и костного мозга». J. Immunol . 97 (6): 828–832. PMID 5333748 .
- ^ Тада Т., Такемори Т. (1974). «Селективная роль лимфоцитов, происходящих из тимуса, в ответе антител. I. Дифференциальное подавляющее действие Т-клеток, примированных носителем, на гаптен-специфические ответы антител IgM и IgG» . J. Exp. Med . 140 (1): 239–52. DOI : 10,1084 / jem.140.1.239 . PMC 2139696 . PMID 4134784 .
- ^ а б Evans R .; Грант СК; Cox H .; Сталь К .; Александр П. (1972). «Лимфоциты, происходящие из тимуса, продуцируют иммунологически специфический фактор, активирующий макрофаги» . J. Exp. Med . 136 (5): 1318–1322. DOI : 10,1084 / jem.136.5.1318 . PMC 2139296 . PMID 4117192 .
- ↑ Нобелевская премия по физиологии и медицине 1984 г.
- ^ например Кампело Ф., Гимарайнш Ф.Г., Игараси Х., Рамирес Я.А., Ногучи С. (2006). «Модифицированный алгоритм иммунной сети для многомодальных электромагнитных проблем». IEEE Transactions on Magnetics . 42 (4): 1111–1114. Bibcode : 2006ITM .... 42.1111C . DOI : 10,1109 / TMAG.2006.871633 . ЛВП : 2115/8519 . ISSN 0018-9464 .
- Перейти ↑ Kohler, H. (1975) Transplant. Rev., 27, 24
- ^ а б Takemori T .; Тада Т. (1975). «Свойства антиген-специфического супрессивного фактора Т-клеток в регуляции реакции антител у мышей. I. Активность in vivo и иммунохимическая характеристика» . J. Exp. Med . 142 (5): 1241–1253. DOI : 10,1084 / jem.142.5.1241 . PMC 2189981 . PMID 1081576 .
- ^ Нельсон Д.С. (1970). «Исследования цитофильных антител.« Антитело »сыворотки мышей, имеющее сродство к макрофагам и быструю подвижность альфа-глобулина». Austral. J. Exp. Биол. Med. Sci . 48 (3): 329–341. DOI : 10.1038 / icb.1970.35 .
- ^ Хоффманн, Джеффри В .; Горчинский, Реджинальд М. (2017). «Существуют специфические Т-клеточные факторы» . DOI : 10.1101 / 100024 . Цитировать журнал требует
|journal=
( помощь ) - ^ Мерфи ДБ; Герценберг Л.А.; Герценберг Л.А.; Окумура К .; Макдевитт ХО (1976). «Новая субрегион I (IJ), отмеченная локусом (Ia-4), контролирующим поверхностные детерминанты регуляторных Т-лимфоцитов» . J. Exp. Med . 144 (3): 699–712. DOI : 10,1084 / jem.144.3.699 . PMC 2190409 . PMID 1085338 .
- ^ Тада Т .; Taniguchi M .; Дэвид С.С. (1976). «Свойства антиген-специфического супрессивного Т-клеточного фактора в регуляции антительного ответа у мышей. IV. Особое субрегиональное назначение гена, который кодирует супрессивный Т-клеточный фактор в комплексе гистосовместимости H-2» . J. Exp. Med . 144 (3): 713–725. DOI : 10,1084 / jem.144.3.713 . PMC 2190403 . PMID 1085339 .
- ^ Steinmetz M .; Minard K .; Horvath S .; McNicholas J .; Srelinger J .; Пробуждение C .; Long E .; Mach B .; Худ Л. (1982). «Молекулярная карта области иммунного ответа от комплекса гистосовместимости мыши». Природа . 300 (5887): 35–42. Bibcode : 1982Natur.300 ... 35С . DOI : 10.1038 / 300035a0 . PMID 6290895 .
- ^ Хоффманн, GW (1994). «Совместная селекция в теории иммунных сетей и патогенезе СПИДа». Иммунол. Cell Biol . 72 (4): 338–346. DOI : 10.1038 / icb.1994.51 . PMID 7806268 .
- ^ Douek постоянного тока, Дж.М. Brenchley, М. Р. Беттс, ДР Ambrozak, BJХилл, Ю. Окамото, JP Casazza, J. Kuruppu, К. Кунстман, С. Волинский, З. Гроссман, М. Дибул, А. Oxenius, Д.А. Цена, М. Коннорс и Р.А. Куп. (2002) Nature 417, 95-98
- ↑ GW Hoffmann, Теория иммунных сетей, глава 16
- ^ Hoffmann GW; Muller S .; Колер Х. (2012). «К вакцине против ВИЧ, основанной на теории иммунных сетей». Современные тенденции в иммунологии . 13 : 69–79.
- ^ Wang H .; Muller S .; Zolla-Pazna S .; Колер Х. (1992). «Человеческие моноклональные и поликлональные антитела против вируса иммунодефицита человека-1 обладают общей клонотипической специфичностью». Евро. J. Immunol . 22 (7): 1749–1755. DOI : 10.1002 / eji.1830220713 . PMID 1378015 .
- ^ Парсонс М.С.; Rouleau D .; Routy JP .; LeBlanc R .; Грант MD; Бернард Н.Ф. (2011). «Отбор широко нейтрализующих антител человека против ВИЧ происходит в контексте замороженного 1F7-идиотипического репертуара». СПИД . 25 (10): 1249–64. DOI : 10.1097 / qad.0b013e328347f9fa . PMID 21516028 .
- ^ Реджинальд Горчинский; Джеффри Хоффманн (2017). «К новому виду вакцины: логическое продолжение теории симметричной иммунной сети» . Интерактивный журнал медицинских исследований . 6 (2): e8. DOI : 10.2196 / ijmr.7612 . PMC 5517819 . PMID 28679488 .
- ^ Leung E .; Хоффманн GW (2014). «Ограничение MHC взаимодействий VV в сыворотке IgG» . ScienceOpen . arXiv : 1403.1551 . Bibcode : 2014arXiv1403.1551L .
дальнейшее чтение
- GW Hoffmann (2010). «Улучшенная версия теории симметричной иммунной сети». arXiv : 1004.5107 [ nlin.AO ].
- Паризи G (1990). «Простая модель иммунной сети» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 87 (1): 429–433. Bibcode : 1990PNAS ... 87..429P . DOI : 10.1073 / pnas.87.1.429 . PMC 53277 . PMID 2296597 .
- А. Остерхаус; F. Uytdehaag, ред. (1990). Сети идиотипов в биологии и медицине . Elsevier Science Publishers BV стр. 310. ISBN 978-0-444-81343-5.
- Коэн, И. Бернар; Атлан, Анри; Коэн, Ирун Р. (1989). Теории иммунных сетей . Берлин: Springer-Verlag. ISBN 978-0-387-51678-3.