Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Конформационная гибкость в белке SUMO-1 (PDB: 1a5r ). Центральная часть показывает относительно упорядоченную структуру. Напротив, N- и C-концевые области (левая и правая, соответственно) обнаруживают «внутреннее нарушение», хотя короткая спиральная область сохраняется в N-концевом хвосте. Были преобразованы десять альтернативных моделей ЯМР . Элементы вторичной структуры: α-спирали (красные), β-тяжи (синие стрелки). [1]

Внутренне неупорядоченные белки ( МВА ) представляют собой белка , который не имеет фиксированный или заказать трехмерный структуру , [2] [3] [4] , как правило , в отсутствии его взаимодействие макромолекулярных партнеров, такие как другие белки или РНК. IDP варьируются от полностью неструктурированных до частично структурированных и включают случайные клубки , агрегаты, подобные расплавленным глобулам , или гибкие линкеры в больших многодоменных белках. Иногда их рассматривают как отдельный класс белков наряду с глобулярными , волокнистыми и мембранными белками . [5]

Открытие IDP опровергло идею о том, что трехмерные структуры белков должны быть зафиксированы для выполнения своих биологических функций . От догмы о жесткой структуре белка отказались из-за растущего числа свидетельств того, что для белковых машин необходима динамика . Несмотря на отсутствие стабильной структуры, IDP представляют собой очень большой и функционально важный класс белков. Многие IDP могут принять фиксированную трехмерную структуру после связывания с другими макромолекулами. В целом, IDP во многом отличаются от структурированных белков и, как правило, имеют отличительные функции, структуру, последовательность, взаимодействия, эволюцию и регуляцию. [6]

История [ править ]

Ансамбль ЯМР - структуры тилакоидных растворимы фосфопротеинкиназы TSP9, который показывает , в значительной степени гибкой цепи белка. [7]

В 1930-1950-х годах первые структуры белка были решены с помощью кристаллографии белков . Эти ранние структуры предполагали, что фиксированная трехмерная структура может обычно требоваться для обеспечения биологических функций белков. Эти публикации закрепили центральную догму молекулярной биологии в том, что аминокислотная последовательность белка определяет его структуру, которая, в свою очередь, определяет его функцию. В 1950 году Каруш писал о «конфигурационной адаптивности», что противоречит этому предположению. Он был убежден, что белки имеют более одной конфигурации на одном уровне энергии и могут выбирать одну при связывании с другими субстратами. В 1960- е годы парадокс Левинталяпредположили, что систематический конформационный поиск длинного полипептида вряд ли приведет к единой свернутой структуре белка в биологически релевантных временных масштабах (то есть от микросекунд до минут). Любопытно, что для многих (небольших) белков или белковых доменов относительно быстрая и эффективная рефолдинг может наблюдаться in vitro. Как указано в «Догме Анфинсена» 1973 г., фиксированная трехмерная структура этих белков уникально кодируется в их первичной структуре (аминокислотной последовательности), является кинетически доступной и стабильной в ряде (близких) физиологических условий и, следовательно, может рассматриваться как нативное состояние таких «упорядоченных» белков. [ необходима цитата ]

Однако в последующие десятилетия многие крупные белковые области не могли быть отнесены к наборам рентгеновских данных, что указывает на то, что они занимают несколько позиций, которые усредняются на картах электронной плотности . Отсутствие фиксированных уникальных положений относительно кристаллической решетки предполагало, что эти области были «неупорядоченными». Спектроскопия ядерного магнитного резонанса белков также продемонстрировала наличие больших гибких линкеров и концов во многих решенных структурных ансамблях.

В 2001 году Дункер задался вопросом, игнорировалась ли недавно обнаруженная информация в течение 50 лет [8], и в 2000-х годах стали доступны новые количественные анализы. [9] В 2010-х годах стало ясно, что IDP распространены среди белков, связанных с заболеванием, таких как альфа-синуклеин и тау . [10]

Изобилие [ править ]

Сейчас общепринято, что белки существуют как ансамбль подобных структур с некоторыми областями более ограниченными, чем другие. IDP занимают крайний конец этого спектра гибкости и включают белки со значительной тенденцией к локальной структуре или гибкие многодоменные сборки. [11] [12]

Биоинформатические прогнозы показали, что внутреннее нарушение чаще встречается в геномах и протеомах, чем в известных структурах в базе данных белков . Основываясь на предсказании DISOPRED2, длинные (> 30 остатков) неупорядоченные сегменты встречаются в 2,0% архей, 4,2% эубактериальных и 33,0% эукариотических белков [9], включая некоторые белки, связанные с заболеванием. [10]

Биологические роли [ править ]

Высокодинамичные неупорядоченные области белков связаны с функционально важными явлениями, такими как аллостерическая регуляция и ферментный катализ . [11] [12] Многие неупорядоченные белки обладают аффинностью связывания со своими рецепторами, регулируемыми посттрансляционной модификацией , поэтому было высказано предположение, что гибкость неупорядоченных белков способствует различным конформационным требованиям для связывания модифицирующих ферментов, а также их рецепторов. [13] Внутреннее заболевание особенно обогащено белками, участвующими в передаче клеточных сигналов, транскрипции и ремоделировании хроматина . [14] [15]Гены, которые недавно родились de novo, как правило, имеют более высокий уровень расстройства. [16] [17]

Гибкие линкеры [ править ]

Неупорядоченные области часто встречаются в виде гибких линкеров или петель, соединяющих домены. Линкерные последовательности сильно различаются по длине, но обычно богаты полярными незаряженными аминокислотами . Гибкие линкеры позволяют соединяющим доменам свободно скручиваться и вращаться, чтобы рекрутировать своих связывающих партнеров через динамику белковых доменов . Они также позволяют своим партнерам по связыванию вызывать более крупномасштабные конформационные изменения с помощью аллостерии на большие расстояния . [11] [2]

Линейные мотивы [ править ]

Линейные мотивы - это короткие неупорядоченные сегменты белков, которые опосредуют функциональные взаимодействия с другими белками или другими биомолекулами (РНК, ДНК, сахара и т. Д.). Многие роли линейных мотивов связаны с клеточной регуляцией, например, с контролем формы клеток, субклеточной локализацией отдельных белков и регулируемым обменом белков. Часто посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование, настраивают сродство (не редко на несколько порядков величины) отдельных линейных мотивов к специфическим взаимодействиям.Относительно быстрая эволюция и относительно небольшое количество структурных ограничений для создания новых (низкоаффинных) интерфейсов делают особенно сложным обнаружение линейных мотивов, но их широко распространенная биологическая роль и тот факт, что многие вирусы имитируют / захватывают линейные мотивы для эффективного перекодирования инфицированных клеток, подчеркивает своевременная актуальность исследований по этой очень сложной и увлекательной теме. В отличие от глобулярных белков IDP не имеют пространственно расположенных активных карманов. Тем не менее, в 80% IDP (~ 3 дюжины), подвергнутых детальной структурной характеристике с помощью ЯМР, присутствуют линейные мотивы, называемые PreSMos (предварительно структурированные мотивы), которые являются временными вторичными структурными элементами, примированными для распознавания мишени. В нескольких случаях было продемонстрировано, что эти переходные структуры становятся полными и стабильными вторичными структурами, например,спирали при связывании мишени. Следовательно, PreSMos являются предполагаемыми активными сайтами IDP.[18]

Совместное складывание и переплет [ править ]

Многие неструктурированные белки претерпевают переходы в более упорядоченные состояния при связывании со своими мишенями (например, Molecular Recognition Features (MoRFs) [19] ). Спаренная укладка и связывание могут быть локальными, с участием только нескольких взаимодействующих остатков, или с участием всего белкового домена. Недавно было показано, что спаренная укладка и связывание позволяют захоронить большую площадь поверхности, что было бы возможно только для полностью структурированных белков, если бы они были намного больше. [20] Более того, определенные неупорядоченные области могут служить «молекулярными переключателями» в регулировании определенных биологических функций путем переключения на упорядоченную конформацию при распознавании молекул, например, связывание малых молекул, связывание ДНК / РНК, ионные взаимодействия и т. Д. [21]

Способность неупорядоченных белков связываться и, таким образом, выполнять функцию, показывает, что стабильность не является обязательным условием. Многие короткие функциональные сайты, например короткие линейные мотивы , чрезмерно представлены в неупорядоченных белках. Неупорядоченные белки и короткие линейные мотивы особенно распространены во многих РНК-вирусах, таких как вирус Хендры , HCV , ВИЧ-1 и вирусы папилломы человека . Это позволяет таким вирусам преодолевать свои информационно ограниченные геномы, облегчая связывание и манипулирование большим количеством белков клетки-хозяина . [22] [23]

Нарушение в связанном состоянии (нечеткие комплексы) [ править ]

Внутренне неупорядоченные белки могут сохранять свою конформационную свободу, даже если они специфически связываются с другими белками. Структурный беспорядок в связанном состоянии может быть статическим или динамическим. В нечетких комплексах для функционирования требуется структурная множественность, и манипулирование связанной неупорядоченной областью изменяет активность. Конформационный ансамбль из комплекса модулируется с помощью посттрансляционных модификаций или белковых взаимодействий. [24] Специфичность ДНК-связывающих белков часто зависит от длины нечетких областей, которая варьируется с помощью альтернативного сплайсинга. [25] Некоторые нечеткие комплексы могут проявлять высокую аффинность связывания, [26]хотя другие исследования показали разные значения сродства для той же системы в другом режиме концентрации. [27]

Структурные аспекты [ править ]

Внутренне неупорядоченные белки адаптируют множество различных структур in vivo в соответствии с условиями клетки, создавая структурный или конформационный ансамбль. [28] [29]

Следовательно, их структуры сильно функционально связаны. Однако только несколько белков полностью неупорядочены в своем естественном состоянии. Нарушение в основном обнаруживается в изначально неупорядоченных областях (IDR) внутри хорошо структурированного белка. Термин «внутренне неупорядоченный белок» (IDP), следовательно, включает белки, которые содержат IDR, а также полностью неупорядоченные белки.

Существование и вид белкового нарушения кодируется его аминокислотной последовательностью. [2] В общем, IDP характеризуются низким содержанием объемных гидрофобных аминокислот и высокой долей полярных и заряженных аминокислот, обычно называемой низкой гидрофобностью. [28] Это свойство способствует хорошему взаимодействию с водой. Кроме того, высокие чистые заряды способствуют беспорядку из-за электростатического отталкивания, возникающего от одинаково заряженных остатков. [29] Таким образом, неупорядоченные последовательности не могут в достаточной мере скрыть гидрофобное ядро, чтобы сложиться в стабильные глобулярные белки. В некоторых случаях гидрофобные кластеры в неупорядоченных последовательностях дают ключи для идентификации областей, которые подвергаются парному сворачиванию и связыванию (см.биологические роли ). Многие неупорядоченные белки обнаруживают области без какой-либо регулярной вторичной структуры. Эти области можно назвать гибкими по сравнению со структурированными петлями. В то время как последние являются жесткими и содержат только один набор углов Рамачандрана, IDP включают несколько наборов углов. [29] Термин гибкость также используется для хорошо структурированных белков, но описывает другое явление в контексте неупорядоченных белков. Гибкость структурированных белков связана с равновесным состоянием, в то время как у ВПЛ это не так. [29] Многие неупорядоченные белки также обнаруживают последовательности низкой сложности , то есть последовательности с избыточным представлением нескольких остатков.. В то время как последовательности низкой сложности являются сильным признаком нарушения, обратное не обязательно верно, то есть не все неупорядоченные белки имеют последовательности низкой сложности. Неупорядоченные белки имеют низкое содержание предсказанной вторичной структуры .

Экспериментальная проверка [ править ]

IDP могут быть проверены в нескольких контекстах. Большинство подходов к экспериментальной проверке IDP ограничиваются экстрагированными или очищенными белками, в то время как некоторые новые экспериментальные стратегии направлены на изучение конформации in vivo и структурных вариаций IDP внутри интактных живых клеток и систематическое сравнение их динамики in vivo и in vitro .

Подходы in vivo [ править ]

Первое прямое доказательство сохранения врожденного нарушения in vivo было получено с помощью внутриклеточного ЯМР после электропорации очищенного IDP и восстановления клеток до интактного состояния. [30]

Более крупномасштабная проверка прогнозов IDR in vivo теперь возможна с использованием биотиновой «окраски». [31] [32]

Подходы in vitro [ править ]

Внутренне развернутые белки после очистки можно идентифицировать различными экспериментальными методами. Первичный метод получения информации о неупорядоченных областях белка - это ЯМР-спектроскопия . Отсутствие электронной плотности при рентгеноструктурных исследованиях также может быть признаком беспорядка.

Сложенные белки имеют высокую плотность (парциальный удельный объем 0,72-0,74 мл / г) и соизмеримо малый радиус инерции . Следовательно, развернутые белки могут быть обнаружены методами, которые чувствительны к размеру молекулы, плотности или гидродинамическому сопротивлению , таким как эксклюзионная хроматография , аналитическое ультрацентрифугирование , малоугловое рассеяние рентгеновских лучей (SAXS) и измерения постоянной диффузии . Развернутые белки также характеризуются отсутствием вторичной структуры , что оценивается с помощью кругового дихроизма в дальнем УФ (170-250 нм) (особенно ярко выраженный минимум на ~ 200 нм) или инфракрасногоспектроскопия. Развернутые белки также имеют открытые пептидные группы основной цепи, подвергнутые воздействию растворителя, так что они легко расщепляются протеазами , подвергаются быстрому водородно-дейтериевому обмену и демонстрируют небольшую дисперсию (<1 ppm) в своих химических сдвигах амида 1H, как измерено с помощью ЯМР . (Свернутые белки обычно демонстрируют дисперсию до 5 ppm для амидных протонов.) Недавно были введены новые методы, включая быстрый параллельный протеолиз (FASTpp) , которые позволяют определять свернутую / неупорядоченную фракцию без необходимости очистки. [33] [34]Даже тонкие различия в стабильности миссенс-мутаций, связывания белкового партнера и (сам) полимеризации индуцированного сворачивания (например) спиральных спиралей могут быть обнаружены с помощью FASTpp, как недавно было продемонстрировано с использованием взаимодействия тропомиозин-тропонин-белок. [35] Полностью неструктурированные белковые области могут быть экспериментально подтверждены по их повышенной чувствительности к протеолизу с использованием короткого времени переваривания и низких концентраций протеаз. [36]

Массовые методы изучения структуры и динамики IDP включают SAXS для получения информации о форме ансамбля, ЯМР для уточнения атомистического ансамбля, флуоресценцию для визуализации молекулярных взаимодействий и конформационных переходов, рентгеновскую кристаллографию для выделения более подвижных областей в жестких кристаллах белка, крио-ЭМ для выявления менее фиксированные части белков, рассеяние света для мониторинга распределения IDP по размерам или кинетики их агрегации, химический сдвиг ЯМР и круговой дихроизм для мониторинга вторичной структуры IDP.

Одномолекулярные методы исследования IDP включают spFRET [37] для изучения конформационной гибкости IDP и кинетики структурных переходов, оптический пинцет [38] для анализа с высоким разрешением ансамблей IDP и их олигомеров или агрегатов, нанопор [39] для выявления глобального распределения форм IDP, магнитный пинцет [40] для изучения структурных переходов в течение длительного времени при малых усилиях, высокоскоростной AFM [41] для непосредственной визуализации пространственно-временной гибкости IDP.

Аннотация расстройства [ править ]

REMARK465 - отсутствующие плотности электронов в рентгеновской структуре, представляющие нарушение белка ( PDB : 1a22 , гормон роста человека, связанный с рецептором). Составление скриншотов из базы данных PDB и представление молекулы через VMD . Синие и красные стрелки указывают на отсутствующие остатки рецептора и гормона роста соответственно.

Внутреннее расстройство можно либо аннотировать на основе экспериментальной информации, либо спрогнозировать с помощью специального программного обеспечения. Алгоритмы прогнозирования нарушений могут прогнозировать предрасположенность к внутренним нарушениям (ID) с высокой точностью (около 80%) на основе состава первичной последовательности, сходства с неназначенными сегментами в наборах данных рентгеновского исследования белков, гибких областей в исследованиях ЯМР и физико-химических свойств аминокислот. .

Базы данных о нарушениях [ править ]

Базы данных были созданы для аннотирования белковых последовательностей с информацией о внутреннем заболевании. DisProt база данных содержит набор вручную куратором сегментов белка , которые были экспериментально определены как неупорядоченный. MobiDB - это база данных, объединяющая экспериментально контролируемые аннотации беспорядка (например, из DisProt) с данными, полученными из недостающих остатков в рентгеновских кристаллографических структурах и гибких областях в структурах ЯМР.

Прогнозирование IDP по последовательности [ править ]

Отделение неупорядоченных белков от упорядоченных необходимо для прогнозирования нарушений. Одним из первых шагов к поиску фактора, который отличает IDP от non-IDP, является определение систематических ошибок в аминокислотном составе. Следующие гидрофильные заряженные аминокислоты A, R, G, Q, S, P, E и K были охарактеризованы как аминокислоты, способствующие нарушению порядка, в то время как аминокислоты, способствующие порядку, W, C, F, I, Y, V, L и N гидрофобны и не заряжены. Остальные аминокислоты H, M, T и D неоднозначны и обнаруживаются как в упорядоченных, так и в неструктурированных областях. [2] Более поздний анализ ранжировал аминокислоты по их склонности к образованию неупорядоченных областей следующим образом (от порядка, способствующего развитию нарушения): W, F, Y, I, M, L, V, N, C, T, A, G , R, D, H, Q, K, S, E, P). [42]

Эта информация является основой большинства предсказателей, основанных на последовательностях. Области с небольшой вторичной структурой или без нее, также известные как области NORS (NO Regular Secondary Structure) [43], и области с низкой сложностью могут быть легко обнаружены. Однако не все неупорядоченные белки содержат последовательности такой низкой сложности.

Методы прогнозирования [ править ]

Основная статья: Список программного обеспечения для прогнозирования расстройств

Определение неупорядоченных участков биохимическими методами очень затратно и требует много времени. Из-за изменчивой природы ВПЛ могут быть обнаружены только определенные аспекты их структуры, поэтому для полной характеристики требуется большое количество различных методов и экспериментов. Это еще больше увеличивает стоимость определения IDP. Чтобы преодолеть это препятствие, создаются компьютерные методы прогнозирования структуры и функции белков. Одна из основных целей биоинформатики - получать знания путем прогнозирования. Предикторы для функции IDP также разрабатываются, но в основном используют структурную информацию, такую ​​как сайты с линейными мотивами . [4] [44] Существуют разные подходы к прогнозированию структуры IDP, например нейронные сети. или матричные вычисления, основанные на различных структурных и / или биофизических свойствах.

Многие вычислительные методы используют информацию о последовательности, чтобы предсказать, не нарушен ли белок. [45] Известные примеры такого программного обеспечения включают IUPRED и Disopred. В разных методах могут использоваться разные определения расстройства. Мета-предикторы демонстрируют новую концепцию, комбинируя различные первичные предикторы для создания более компетентного и точного предиктора.

Из-за различных подходов к предсказанию неупорядоченных белков оценка их относительной точности довольно сложна. Например, нейронные сети часто обучаются на разных наборах данных. Категория предсказания беспорядка является частью проводимого раз в два года эксперимента CASP, который предназначен для проверки методов в соответствии с точностью обнаружения областей с отсутствующей трехмерной структурой (отмеченной в файлах PDB как REMARK465, отсутствующие плотности электронов в рентгеновских структурах).

Беспорядок и болезнь [ править ]

Внутренне неструктурированные белки участвуют в ряде заболеваний. [46] Агрегация неправильно свернутых белков является причиной многих синуклеинопатий и токсичности, поскольку эти белки начинают связываться друг с другом случайным образом и могут привести к раку или сердечно-сосудистым заболеваниям. Таким образом, неправильная укладка может происходить спонтанно, потому что миллионы копий белков создаются в течение жизни организма. Агрегация изначально неструктурированного белка α-синуклеинасчитается ответственным. Структурная гибкость этого белка вместе с его восприимчивостью к модификации в клетке приводит к неправильной укладке и агрегации. Генетика, окислительный и нитрационный стресс, а также нарушение митохондрий влияют на структурную гибкость неструктурированного белка α-синуклеина и связанные с ним механизмы заболевания. [47] Многие ключевые опухолевые супрессоры имеют большие по своей природе неструктурированные области, например p53 и BRCA1. Эти области белков ответственны за многие из своих взаимодействий. Взяв в качестве модели естественные защитные механизмы клетки, можно разработать лекарство, пытаясь заблокировать место вредных субстратов и ингибируя их, и тем самым противодействуя болезни. [48]

Компьютерное моделирование [ править ]

Из-за высокой структурной неоднородности полученные экспериментальные параметры ЯМР / МУРР будут средними по большому количеству очень разнообразных и неупорядоченных состояний (ансамбль неупорядоченных состояний). Следовательно, чтобы понять структурные последствия этих экспериментальных параметров, необходимо точное представление этих ансамблей с помощью компьютерного моделирования. Для этой цели можно использовать всеатомное молекулярно-динамическое моделирование, но их использование ограничено точностью текущих силовых полей при представлении неупорядоченных белков. Тем не менее, некоторые силовые поля были специально разработаны для изучения неупорядоченных белков путем оптимизации параметров силового поля с использованием имеющихся данных ЯМР для неупорядоченных белков. (примеры: CHARMM 22 *, CHARMM 32, [49] Amber ff03 * и т. д.)

Моделирование МД, ограниченное экспериментальными параметрами (сдержанная МД), также использовалось для характеристики неупорядоченных белков. [50] [51] [52] В принципе, можно выполнить выборку всего конформационного пространства, если МД-моделирование (с точным силовым полем) выполняется достаточно долго. Из-за очень высокой структурной неоднородности временные рамки, которые необходимо использовать для этой цели, очень велики и ограничены вычислительной мощностью. Однако другие вычислительные методы, такие как ускоренное моделирование МД, [53] моделирование обмена репликами , [54] [55] метадинамика , [56] [57] многоканоническое моделирование МД, [58] или методы, использующиекрупнозернистое представление [59] [60] использовалось для выборки более широкого конформационного пространства в меньших временных масштабах.

Более того, для понимания функциональных сегментов IDP использовались различные протоколы и методы анализа IDP, такие как исследования, основанные на количественном анализе содержания GC в генах и их соответствующих хромосомных полосах. [61] [62]

См. Также [ править ]

  • IDPbyNMR
  • База данных DisProt
  • База данных MobiDB
  • Расплавленная глобула
  • Случайный катушки

Ссылки [ править ]

  1. ^ Majorek K, L Козловский, Jakalski M, Буйницкого JM (18 декабря 2008). «Глава 2: Первые шаги предсказания структуры белка» (PDF) . В Bujnicki J (ред.). Прогнозирование белковых структур, функций и взаимодействий . John Wiley & Sons, Ltd., стр. 39–62. DOI : 10.1002 / 9780470741894.ch2 . ISBN 9780470517673.
  2. ^ a b c d Дункер А. К., Лоусон Дж. Д., Браун Си Джей, Уильямс Р. М., Ромеро П., О Дж. С., Олдфилд Си Джей, Кэмпен А. М., Рэтлифф К. М., Хиппс К. В., Аусио Дж., Ниссен М. С., Ривз Р., Канг К., Киссинджер К. Р., Бейли Р. У., Гризволд, доктор медицины, Чиу В., Гарнер Э. К., Обрадович З. (2001). «Внутренне неупорядоченный белок». Журнал молекулярной графики и моделирования . 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556 . DOI : 10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8 . PMID 11381529 .  
  3. ^ Dyson HJ , Райт PE (март 2005). «Внутренне неструктурированные белки и их функции». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 6 (3): 197–208. DOI : 10.1038 / nrm1589 . PMID 15738986 . S2CID 18068406 .  
  4. ^ a b Дункер А. К., Силман I, Уверский В. Н., Сассман Дж. Л. (декабрь 2008 г.). «Функция и структура изначально неупорядоченных белков». Текущее мнение в структурной биологии . 18 (6): 756–64. DOI : 10.1016 / j.sbi.2008.10.002 . PMID 18952168 . 
  5. ↑ Андреева А., Ховорт Д., Чотия С., Кулеша Е., Мурзин А.Г. (январь 2014 г.). «Прототип SCOP2: новый подход к изучению структуры белков» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (выпуск базы данных): D310–4. DOI : 10.1093 / NAR / gkt1242 . PMC 3964979 . PMID 24293656 .  
  6. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK, Fuxreiter M, Gough J, Gsponer J, Jones DT, Kim PM, Kriwacki RW, Oldfield CJ, Pappu RV, Tompa P, Uversky VN , Райт П.Е., Бабу М.М. (2014). «Классификация внутренне неупорядоченных регионов и белков» . Химические обзоры . 114 (13): 6589–631. DOI : 10.1021 / cr400525m . PMC 4095912 . PMID 24773235 .  
  7. ^ Песня J, Lee MS, Carlberg I, Венер А.В., Markley JL (декабрь 2006). «Индуцированная мицеллами сворачивание растворимого фосфопротеина в тилакоиде шпината 9 кДа и его функциональные последствия» . Биохимия . 45 (51): 15633–43. DOI : 10.1021 / bi062148m . PMC 2533273 . PMID 17176085 .  
  8. ^ Дункер А.К., Лоусон Дж.Д., Браун СиДжей, Уильямс Р.М., Ромеро П., О Дж.С., Олдфилд СиДжей, Кампен А.М., Рэтлифф К.М., Хиппс К.В., Аусио Дж., Ниссен М.С., Ривз Р., Канг К. Доктор медицины, Чиу В., Гарнер Э. К., Обрадович З. (01.01.2001). «Внутренне неупорядоченный белок». Журнал молекулярной графики и моделирования . 19 (1): 26–59. CiteSeerX 10.1.1.113.556 . DOI : 10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8 . PMID 11381529 .  
  9. ^ a b Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT (март 2004 г.). «Прогнозирование и функциональный анализ нативных нарушений в белках трех царств жизни». Журнал молекулярной биологии . 337 (3): 635–45. CiteSeerX 10.1.1.120.5605 . DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.02.002 . PMID 15019783 .  
  10. ^ a b Уверский В.Н., Олдфилд С.Дж., Дункер АК (2008). «Внутренне неупорядоченные белки при заболеваниях человека: введение концепции D2». Ежегодный обзор биофизики . 37 : 215–46. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125924 . PMID 18573080 . 
  11. ^ a b c Bu Z, Callaway DJ (2011). «Белки движутся! Белковая динамика и дальнодействующая аллостерия в передаче сигналов в клетке». Структура белка и заболевания . Достижения в химии белков и структурной биологии. 83 . С. 163–221. DOI : 10.1016 / B978-0-12-381262-9.00005-7 . ISBN 9780123812629. PMID  21570668 .
  12. ^ a b Kamerlin SC, Warshel A (май 2010 г.). «На заре 21 века: является ли динамика недостающим звеном для понимания ферментного катализа?» . Белки . 78 (6): 1339–75. DOI : 10.1002 / prot.22654 . PMC 2841229 . PMID 20099310 .  
  13. Перейти ↑ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (июль 2008 г.). «Фосфопротеомный анализ цитозоля мозга мышей показывает преобладание фосфорилирования белков в областях нарушения внутренней последовательности» (PDF) . Молекулярная и клеточная протеомика . 7 (7): 1331–48. DOI : 10.1074 / mcp.M700564-MCP200 . PMID 18388127 . S2CID 22193414 .   
  14. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Обрадович Z, Дункер К. (октябрь 2002). «Внутреннее нарушение клеточной сигнализации и белков, связанных с раком». Журнал молекулярной биологии . 323 (3): 573–84. CiteSeerX 10.1.1.132.682 . DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00969-5 . PMID 12381310 .  
  15. ^ Санда KS (2009). «Внутреннее нарушение объясняет различные ядерные роли белков ремоделирования хроматина». Журнал молекулярного распознавания . 22 (1): 1–8. DOI : 10.1002 / jmr.915 . PMID 18802931 . S2CID 33010897 .  
  16. ^ Уилсон, Бенджамин А .; Фой, Скотт Дж .; Неме, Рафик; Масел, Джоанна (24 апреля 2017 г.). «Молодые гены сильно неупорядочены, как предсказывает преадаптационная гипотеза рождения гена de novo» . Природа, экология и эволюция . 1 (6): 0146–146. DOI : 10.1038 / s41559-017-0146 . PMC 5476217 . PMID 28642936 .  
  17. ^ Уиллис, Сара; Масел, Джоанна (сентябрь 2018 г.). «Рождение гена способствует структурному нарушению, кодируемому перекрывающимися генами» . Генетика . 210 (1): 303–313. DOI : 10.1534 / genetics.118.301249 . PMC 6116962 . PMID 30026186 .  
  18. ↑ Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (февраль 2012 г.). «Понимание предварительно структурированных мотивов (PreSMos) во внутренне развернутых белках». Современная наука о белках и пептидах . 13 (1): 34–54. DOI : 10.2174 / 138920312799277974 . PMID 22044148 . 
  19. ^ Mohan A, Олдфилд CJ, Radivojac P, Вацич V, Кортезе MS, Дункер А.К., Uversky В.Н. (октябрь 2006). «Анализ особенностей молекулярного распознавания (MoRF)». Журнал молекулярной биологии . 362 (5): 1043–59. DOI : 10.1016 / j.jmb.2006.07.087 . PMID 16935303 . 
  20. ^ Gunasekaran K, Tsai CJ, Kumar S, Zanuy D, Нуссинова R (февраль 2003). «Расширенные неупорядоченные белки: функция нацеливания с меньшим количеством каркаса». Направления биохимических наук . 28 (2): 81–5. DOI : 10.1016 / S0968-0004 (03) 00003-3 . PMID 12575995 . 
  21. ^ Санда KS черточка D (июль 2007). «Динамические альфа-спирали: несоответствующие конформации». Белки . 68 (1): 109–22. DOI : 10.1002 / prot.21328 . PMID 17407165 . S2CID 96719019 .  
  22. ^ Тараховский А, Prinjha РК (июль 2018). «Рисование на беспорядке: как вирусы используют мимикрию гистонов в своих интересах» . Журнал экспериментальной медицины . 215 (7): 1777–1787. DOI : 10,1084 / jem.20180099 . PMC 6028506 . PMID 29934321 .  
  23. ^ Аткинсон SC, Audsley MD, Лью KG, Marsh GA, Thomas DR, Хитон С.М., Paxman JJ, Вагстафф К.М., пряжка AM, Мозли GW, Янс Д.А., Borg Н.А. (январь 2018). «Распознавание ядерных транспортных белков хозяина приводит в движение беспорядок к порядку в вирусе Хендры V» . Научные отчеты . 8 (1): 358. Bibcode : 2018NatSR ... 8..358A . DOI : 10.1038 / s41598-017-18742-8 . PMC 5762688 . PMID 29321677 .  
  24. ^ Fuxreiter M (январь 2012). «Нечеткость: связь регулирования с динамикой белка». Молекулярные биосистемы . 8 (1): 168–77. DOI : 10.1039 / c1mb05234a . PMID 21927770 . 
  25. ^ Fuxreiter МЫ, Симон I, Bondos S (август 2011). «Динамическое распознавание ДНК-белка: за гранью того, что можно увидеть». Направления биохимических наук . 36 (8): 415–23. DOI : 10.1016 / j.tibs.2011.04.006 . PMID 21620710 . 
  26. ^ Борджиа А, Борджиа МБ, Багге К., Кисслинг В.М., Хейдарссон П.О., Фернандес С.Б., Соттини А, Соранно А, Бухольцер К.Дж., Неттелс Д., Крагелунд ВВ, Лучший РБ, Шулер Б. (март 2018). «Крайнее нарушение в белковом комплексе сверхвысокого сродства» . Природа . 555 (7694): 61–66. Bibcode : 2018Natur.555 ... 61В . DOI : 10.1038 / nature25762 . PMC 6264893 . PMID 29466338 .  
  27. ↑ Feng H, Zhou BR, Bai Y (ноябрь 2018 г.). «Сродство связывания и функция крайне неупорядоченного белкового комплекса, содержащего гистон-линкер человека H1.0 и его шаперон ProTα» . Биохимия . 57 (48): 6645–6648. DOI : 10.1021 / acs.biochem.8b01075 . PMC 7984725 . PMID 30430826 .  
  28. ^ а б Уверский В.Н. (август 2011). «Внутренне неупорядоченные белки от А до Я» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 43 (8): 1090–103. DOI : 10.1016 / j.biocel.2011.04.001 . PMID 21501695 . 
  29. ^ а б в г Олдфилд, К. (2014). «Внутренне нарушенные белки и внутренне нарушенные белковые области». Ежегодный обзор биохимии . 83 : 553–584. DOI : 10.1146 / annurev-biochem-072711-164947 . PMID 24606139 . 
  30. ^ Theillet FX, Binolfi А, Bekei В, Martorana А, Роза НМ, Stuiver М, Verzini S, D Лоренц, ван Россум М, D Гольдфарб, Selenko P (2016). «Структурное нарушение мономерного α-синуклеина сохраняется в клетках млекопитающих» . Природа . 530 (7588): 45–50. Bibcode : 2016Natur.530 ... 45T . DOI : 10,1038 / природа16531 . PMID 26808899 . S2CID 4461465 .  
  31. ^ Minde DP, Рамакришна M, Лилли KS (2018). «Биотинилирование с помощью метки близости способствует развёртыванию белков» . bioRxiv . DOI : 10.1101 / 274761 .
  32. ^ Minde DP, Рамакришна M, Лилли KS (2020). «Биотиновая бесконтактная метка благоприятствует развернутым белкам и позволяет изучать внутренне неупорядоченные области» . Биология коммуникации . 3 (1): 38. DOI : 10.1038 / s42003-020-0758-у . PMC 6976632 . PMID 31969649 .  
  33. ^ Minde DP, Maurice MM, Рюдигер SG (2012). Уверский В.Н. (ред.). «Определение биофизической стабильности белков в лизатах с помощью анализа быстрого протеолиза, FASTpp» . PLOS ONE . 7 (10): e46147. Bibcode : 2012PLoSO ... 746147M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0046147 . PMC 3463568 . PMID 23056252 .  
  34. ^ Парк C, Marqusee S (март 2005). «Импульсный протеолиз: простой метод количественного определения стабильности белка и связывания лиганда». Методы природы . 2 (3): 207–12. DOI : 10.1038 / nmeth740 . PMID 15782190 . S2CID 21364478 .  
  35. ^ Robaszkiewicz К, Ostrowska Z, Cyranka-Czaja А, Moraczewska J (май 2015 г.). «Нарушение взаимодействия тропомиозин-тропонин снижает активацию тонкой нити актина». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1854 (5): 381–90. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2015.01.004 . PMID 25603119 . 
  36. ^ Minde DP, Radli M, Форнерис F, Maurice MM, Рюдигер SG (2013). Пряжка AM (ред.). «Большая степень нарушения при аденоматозном полипозе кишечной палочки предлагает стратегию защиты передачи сигналов Wnt от точечных мутаций» . PLOS ONE . 8 (10): e77257. Bibcode : 2013PLoSO ... 877257M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID 24130866 .  
  37. ^ Brucale M, Шулер B, Samori B (март 2014). «Одномолекулярные исследования внутренне неупорядоченных белков». Химические обзоры . 114 (6): 3281–317. DOI : 10.1021 / cr400297g . PMID 24432838 . 
  38. ^ Неупане К, Solanki А, Sosova Я, Белов М, Вудсайд МТ (2014). «Разнообразные метастабильные структуры, образованные небольшими олигомерами α-синуклеина, исследованные методом силовой спектроскопии» . PLOS ONE . 9 (1): e86495. Bibcode : 2014PLoSO ... 986495N . DOI : 10.1371 / journal.pone.0086495 . PMC 3901707 . PMID 24475132 .  
  39. ^ Japrung D, Доган Дж, Фридман КДж, Nadzeyka А, Bauerdick S, Т Альбрехт, Ким МДж, Jemth Р, Эдель JB (февраль 2013 г. ). «Одномолекулярные исследования внутренне неупорядоченных белков с использованием твердотельных нанопор». Аналитическая химия . 85 (4): 2449–56. DOI : 10.1021 / ac3035025 . PMID 23327569 . 
  40. ↑ Мин Д., Ким К., Хён Си, Чо Ы, Шин Ё., Юн Т. (2013). «Механическое разархивирование и повторное разархивирование единого комплекса SNARE обнаруживает гистерезис как механизм создания силы» . Nature Communications . 4 (4): 1705. Bibcode : 2013NatCo ... 4.1705M . DOI : 10.1038 / ncomms2692 . PMC 3644077 . PMID 23591872 .  
  41. ^ Мияги A, Tsunaka Y, Uchihashi T, Mayanagi K, S Hirose, Морикава K, Ando T (сентябрь 2008). «Визуализация внутренне неупорядоченных областей белков с помощью высокоскоростной атомно-силовой микроскопии». ХимФисХим . 9 (13): 1859–66. DOI : 10.1002 / cphc.200800210 . PMID 18698566 . 
  42. ^ Кампен, Эндрю; Уильямс, Райан М .; Браун, Селеста Дж .; Мэн, Цзинвэй; Уверский, Владимир Н .; Дункер, А. Кейт (2008). «Шкала TOP-IDP: новая шкала аминокислот, измеряющая предрасположенность к внутренним нарушениям» . Буквы о белках и пептидах . 15 (9): 956–963. DOI : 10.2174 / 092986608785849164 . ISSN 0929-8665 . PMC 2676888 . PMID 18991772 .   
  43. ^ Шлезингер А, Шефер С, Vicedo Е, Шмидбергер М, Пунта М, Рост Б (июнь 2011 г.). «Белковый беспорядок - прорывное изобретение эволюции?». Текущее мнение в структурной биологии . 21 (3): 412–8. DOI : 10.1016 / j.sbi.2011.03.014 . PMID 21514145 . 
  44. ^ Tompa, P. (2011). «Неструктурная биология в зрелом возрасте». Текущее мнение в структурной биологии . 21 (3): 419–425. DOI : 10.1016 / j.sbi.2011.03.012 . PMID 21514142 . 
  45. ^ Ferron F, Лонги S, Утка B, D Карлин (октябрь 2006). «Практический обзор методов прогнозирования белковых расстройств». Белки . 65 (1): 1–14. DOI : 10.1002 / prot.21075 . PMID 16856179 . S2CID 30231497 .  
  46. ^ Uversky В.Н., Олдфилд CJ, Дункер К. (2008). «Внутренне неупорядоченные белки при заболеваниях человека: введение концепции D2». Ежегодный обзор биофизики . 37 : 215–46. DOI : 10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125924 . PMID 18573080 . 
  47. ^ Wise-Scira O, Dunn A, Aloglu А.К., Sakallioglu IT, Coskuner O (март 2013). «Структуры белка α-синуклеина мутантного типа E46K и влияние мутации E46K на структуры белка α-синуклеина дикого типа» . ACS Chemical Neuroscience . 4 (3): 498–508. DOI : 10.1021 / cn3002027 . PMC 3605821 . PMID 23374074 .  
  48. ^ Добсон CM (декабрь 2003 г.). «Сворачивание и неправильная укладка белков». Природа . 426 (6968): 884–90. Bibcode : 2003Natur.426..884D . DOI : 10,1038 / природа02261 . PMID 14685248 . S2CID 1036192 .  
  49. ↑ Best RB, Zhu X, Shim J, Lopes PE, Mittal J, Feig M, Mackerell AD (сентябрь 2012 г.). «Оптимизация аддитивного силового поля всеатомного белка CHARMM, направленная на улучшение выборки двугранных углов χ (1) и χ (2) основной цепи ψ, ψ и боковой цепи» . Журнал химической теории и вычислений . 8 (9): 3257–3273. DOI : 10.1021 / ct300400x . PMC 3549273 . PMID 23341755 .  
  50. ^ Best RB (февраль 2017). «Вычислительные и теоретические достижения в изучении белков с внутренней неупорядоченностью». Текущее мнение в структурной биологии . 42 : 147–154. DOI : 10.1016 / j.sbi.2017.01.006 . PMID 28259050 . 
  51. ↑ Chong SH, Chatterjee P, Ham S (май 2017 г.). «Компьютерное моделирование внутренне нарушенных белков». Ежегодный обзор физической химии . 68 : 117–134. Bibcode : 2017ARPC ... 68..117C . DOI : 10,1146 / annurev-physchem-052516-050843 . PMID 28226222 . 
  52. ↑ Fox SJ, Kannan S (сентябрь 2017 г.). «Исследование динамики беспорядка». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии . 128 : 57–62. DOI : 10.1016 / j.pbiomolbio.2017.05.008 . PMID 28554553 . 
  53. ^ Теракав T, Такада S (сентябрь 2011). «Мультимасштабное моделирование ансамбля внутренне неупорядоченных белков: N-концевой домен p53» . Биофизический журнал . 101 (6): 1450–8. Bibcode : 2011BpJ ... 101.1450T . DOI : 10.1016 / j.bpj.2011.08.003 . PMC 3177054 . PMID 21943426 .  
  54. ↑ Fisher CK, Stultz CM (июнь 2011 г.). «Построение ансамблей для внутренне неупорядоченных белков» . Текущее мнение в структурной биологии . 21 (3): 426–31. DOI : 10.1016 / j.sbi.2011.04.001 . PMC 3112268 . PMID 21530234 .  
  55. ^ Apicella А, Marascio М, Колангело В, Сончини М, Gautieri А, Пламмер CJ (июнь 2017 г.). «Моделирование молекулярной динамики изначально неупорядоченного белка амелогенина». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (8): 1813–1823. DOI : 10.1080 / 07391102.2016.1196151 . PMID 27366858 . S2CID 205576649 .  
  56. ^ Zerze ГР, Миллер СМ, Граната D, J Миттал (июнь 2015). «Поверхность свободной энергии внутренне неупорядоченного белка: сравнение температурной молекулярной динамики обмена репликами и метадинамики обмена смещением». Журнал химической теории и вычислений . 11 (6): 2776–82. DOI : 10.1021 / acs.jctc.5b00047 . PMID 26575570 . 
  57. ^ Граната Д, Baftizadeh Ж, Habchi Дж, Galvagnion С, Де Симоне А, Camilloni С, Laio А, М Vendruscolo (октябрь 2015). «Инвертированный ландшафт свободной энергии внутренне неупорядоченного пептида путем моделирования и экспериментов» . Научные отчеты . 5 : 15449. Bibcode : 2015NatSR ... 515449G . DOI : 10.1038 / srep15449 . PMC 4620491 . PMID 26498066 .  
  58. ^ Иида, Синдзи; Кавабата, Такеши; Касахара, Кота; Накамура, Харуки; Хиго, Дзюнъити (22.03.2019). «Мультимодальное структурное распределение С-концевого домена р53 при связывании с S100B с помощью метода обобщенного ансамбля: от беспорядка к экстрапорядку». Журнал химической теории и вычислений . 15 (4): 2597–2607. DOI : 10.1021 / acs.jctc.8b01042 . ISSN 1549-9618 . PMID 30855964 .  
  59. ^ Kurcinski M, Kolinski A, Kmiecik S (июнь 2014). «Механизм сворачивания и связывания внутренне нарушенного белка, выявленный с помощью моделирования ab Initio». Журнал химической теории и вычислений . 10 (6): 2224–31. DOI : 10.1021 / ct500287c . PMID 26580746 . 
  60. ^ Ciemny, Maciej Pawel; Бадачевска-Давид, Александра Эльжбета; Пикузинская, Моника; Колинский, Анджей; Кмечик, Себастьян (2019). «Моделирование неупорядоченных белковых структур с использованием моделирования методом Монте-Карло и статистических силовых полей на основе знаний» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (3): 606. DOI : 10,3390 / ijms20030606 . PMC 6386871 . PMID 30708941 .  
  61. ^ Uversky В.Н. (2013). «Расстройство пищеварения: ежеквартальный анализ внутреннего расстройства пищеварения (январь / февраль / март 2013 г.)» . Внутренне нарушенные белки . 1 (1): e25496. DOI : 10.4161 / idp.25496 . PMC 5424799 . PMID 28516015 .  
  62. ↑ Costantini S, Sharma A, Raucci R, Costantini M, Autiero I, Colonna G (март 2013 г.). «Генеалогия древней белковой семьи: сиртуины, семья беспорядочных членов» . BMC Evolutionary Biology . 13 : 60. DOI : 10.1186 / 1471-2148-13-60 . PMC 3599600 . PMID 23497088 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Внутренне неупорядоченный белок в Proteopedia
  • MobiDB: обширная база данных аннотаций внутренних белковых нарушений
  • ИДЕАЛ - я ntrinsically D isordered белки с E xtensive A nnotations и L iterature
  • D 2 P 2 База данных прогнозов неупорядоченных белков
  • Галерея изображений внутренне неупорядоченных белков
  • Первый журнал IDP, охватывающий все темы исследований IDP
  • Журнал IDP
  • База данных экспериментально подтвержденных IDP
  • База данных ансамбля IDP