Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Ипрониазид
Iproniazid.svg
Клинические данные
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
Код УВД
Фармакокинетические данные
Биодоступность1
Идентификаторы
  • N -изопропилизоникотиногидразид
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.000.199 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 9 H 13 N 3 O
Молярная масса179,223  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Плотность1,084 г / см 3
Точка кипения265,9 ° C (510,6 ° F)
  • O = C (NNC (C) C) c1ccncc1
  • InChI = 1S / C9H13N3O / c1-7 (2) 11-12-9 (13) 8-3-5-10-6-4-8 / h3-7,11H, 1-2H3, (H, 12,13 ) проверятьY
  • Ключ: NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N проверятьY
  (проверять)

Ипрониазид ( Марсилид , Рививол , Эуфозид , Ипразид , Ипронид , Ипронин ) - это неселективный необратимый ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) из класса гидразинов . [1] [2] Это ксенобиотик, который изначально был разработан для лечения туберкулеза , но позже наиболее широко использовался в качестве антидепрессанта . Однако он был снят с продажи из-за его гепатотоксичности . [3] [4]Медицинское использование ипрониазида было прекращено в большинстве стран мира в 1960-х годах, но продолжало применяться во Франции .

История [ править ]

Ипрониазид был первоначально разработан для лечения туберкулеза , [1] , но в 1952 году, его антидепрессант свойство было обнаружено , когда исследователи отметили , что пациенты стали ненадо счастливы , когда данный изониазид , а структурный аналог из Ипрониазида. [1] [5] Впоследствии N-изопропил добавление приводило к развитию в качестве антидепрессанта , и был одобрен для использования в 1958 году [1] Он был снят в большинстве стран мира через несколько лет в 1961 году из - за высокой заболеваемости гепатитом , и был заменен менее гепатотоксичными препаратами, такими как фенелзин и изокарбоксазид. [1] Канада неожиданно отозвала ипрониазид в июле 1964 года из-за взаимодействия с пищевыми продуктами, содержащими тирамин. [6] [7] Тем не менее, ипрониазид имеет историческую ценность, поскольку он помог установить связь между психическими расстройствами и метаболизмом нейромедиаторов. [4]

Хотя ипрониазид был одним из первых антидепрессантов, когда-либо появившихся на рынке, амфетамин (продаваемый как бензедрин с 1935 г. для «легкой депрессии» среди других показаний) [8] предшествует ему; а ладан традиционно продавался на протяжении тысячелетий, помимо прочего, для изменения настроения, хотя только в 2012 году было обнаружено, что один из компонентов его дыма оказывает антидепрессивное действие на мышей. [9] [10] [11]

Структура и реакционная способность [ править ]

Структура ипрониазида химически, как по структуре, так и по реакционной способности, аналогична изониазиду. Ипрониазид представляет собой замещенный гидразин, изопропилгидразиновая составляющая которого важна для ингибирования активности моноаминоксидазы. [12]

Синтез [ править ]

На этом рисунке показаны множественные пути синтеза ипрониазида.

Есть несколько способов синтеза ипрониазида. Наиболее распространенным предшественником является метилизоникотинат, который при взаимодействии с гидразином образует изоникотиногидразид . [13] Изоникотиногидразид может превращаться в ипрониазид разными путями.

Один путь синтеза включает AcMe, который приводит к образованию N '- (пропан-2-илиден) изоникотиногидразида. Затем связь C = N селективно гидрируется в присутствии платинового катализатора и с водой, спиртом или уксусной кислотой в качестве растворителя. [14] [15]

По другому пути изоникотиногидразид реагирует либо с 2-бромпропаном, либо с 2-хлорпропаном в реакции присоединения N-изопропила к гидразиновой части. Это напрямую приводит к образованию ипрониазида. [16] [17]

Реакции и механизм действия [ править ]

Ипрониазид - известный ингибитор моноаминоксидазы , он подавляет активность моноаминоксидаз (МАО) как сам по себе, так и через активный метаболит, изопропилгидразин . Образование изопропилгидразина из ипрониазида наблюдалось без присутствия МАО. [12] И ипрониазид, и изопропилгидразин реагируют вблизи активного центра МАО. Реакция является прогрессирующей реакцией первого порядка с высокой энергией активации . В присутствии кислорода это необратимая реакция , так как дегидрированиеипрониазида в активном центре фермента. Это дегидрирование напоминает первую стадию окисления амина . После дегидрирования ипрониазид далее вступает в реакцию с ферментом. [18]

Ингибирование МАО ипрониазидом является конкурентным и чувствительным к изменениям pH и температуры, подобно окислению моноаминового субстрата. Ингибирование не может быть отменено добавлением субстрата. [18] Ипрониазид способен вытеснять негидразиновые ингибиторы, но не другие ингибиторы гидразина, из активного центра фермента. [12]

Для усиления ингибирования моноаминоксидазы можно использовать цианид . Однако реакция остается кислородно-зависимой. [18] Ингибирование МАО может быть уменьшено путем добавления глутатиона , что свидетельствует о неферментативной конъюгации ипрониазида или изопропилгидразина с глутатионом. [18]

Метаболизм и токсичность [ править ]

На этом рисунке показан метаболизм ипрониазида. Наиболее важным (предполагаемым) метаболитом является изопропиловый радикал, который считается ответственным за гептатоксичность ипрониазида. [3] [19]

Ипрониазид метаболизируется в организме. Ипрониазид превращается в изопропилгидразин и изоникотиновую кислоту в начальной реакции гидролиза . Изопропилгидразин может либо выделяться в кровь, либо метаболически активироваться микросомальными ферментами CYP450 . [19] Это окисление изопропилгидразина является реакцией отравления, которая в конечном итоге может привести к образованию алкилирующего агента: изопропилового радикала. [3] Некроз печени был обнаружен у крыс при дозах до 10 мг / кг. [19]

Изопропиловый радикал [ править ]

На присутствие изопропильного радикала указывает другой наблюдаемый продукт метаболизма ипрониазида: газ пропан. [3]

Алкилирующие агенты обладают способностью связываться с химическими группами, такими как амино , фосфатгидроксильная , имидазольная и сульфгидрильная группы. Образующийся изопропиловый радикал способен образовывать конъюгаты S-изопропил in vitro . Это снижает ковалентное связывание с другими белками, однако это наблюдалось только in vitro . In vivo гепатотоксические дозы изопропилгидразина, предшественника изопропильного радикала, не истощают соединения, содержащие сульфгидрильную группу. [3]

Некроз печени [ править ]

Изопропиловый радикал, образующийся в результате метаболизма ипрониазида, способен ковалентно связываться с белками и другими макромолекулами в печени. Эти взаимодействия являются причиной гепатотоксичности ипрониазида. Ковалентное связывание приводит к некрозу печени , предположительно изменяя функцию белка, что приводит к стрессу органелл и острой токсичности. [20] [21] Однако точный механизм того, как связывание производных ипрониазида с белками печени может вызывать некроз печени, остается неясным. [3]

Ферменты цитохрома P450 присутствуют в самых высоких концентрациях в печени, вызывая выработку в печени большинства алкилирующих агентов. Это объясняет, почему печень в основном повреждается ковалентным связыванием алкилирующих агентов, таких как изопропиловый радикал. [19] Модели на крысах и другие модели на животных показали, что ферменты цитохрома P450 превращают изопропилгидразин в алкилирующие соединения, которые вызывают некроз печени. Фенобарбитал , индуктор класса микросомальных ферментов цитохрома P450 в печени , значительно увеличивает вероятность некроза. Напротив, соединения хлорид кобальта , пиперонилбутоксид и альфа-нафтилизотиоцианатингибируют микросомальные ферменты, что снижает вероятность некроза из-за изопропилгидразина. [19]

Метаболизм в другие формы [ править ]

Ипрониазид также может метаболизироваться путем O- деалкилирования от ипрониазида до ацетона и изониазида . Изониазид может подвергаться дальнейшему метаболизму через несколько метаболических путей, один из которых в конечном итоге также приводит к алкилирующим агентам. Этот токсический метаболический путь включает N- ацетилирование . На реакции, связанные с ацетилированием, влияет генетическая изменчивость : фенотип ацетилирования . Таким образом, токсикологический ответ на изониазид (и, следовательно, ипрониазид) может различаться у разных людей.

Ацетон также может производиться альтернативным путем в виде метаболита изопропилгидразина. В конечном итоге он превращается в CO 2 и выдыхается. [3]

Изоникотиновая кислота [ править ]

Изоникотиновая кислота , образующаяся при гидролизе ипрониазида, описывается как умеренно токсичное соединение и аллерген с кумулятивным действием. [22] Изоникотиновая кислота далее метаболизируется путем конъюгации с глицином или с глюкуроновой кислотой. [19] [23]

Другие токсические эффекты [ править ]

Ипрониазид также может взаимодействовать с пищевыми продуктами, содержащими тирозин, что может оказывать токсическое действие. [6] [7]

Экскреция [ править ]

Выведение может происходить разными путями: через легкие , мочу , желчь, а иногда и через кожу или грудное молоко . Ипрониазид имеет молекулярную массу 179,219 г / моль, что намного ниже 500 г / моль, и он гидрофильный (из-за, например, групп NH в молекуле). Эти два свойства вместе указывают на то, что ипрониазид, вероятно, выводится с мочой через почки. [24]

Ипрониазид также может метаболизироваться и выводиться из организма в виде одного из его метаболитов, который можно найти на рисунке выше. Изониазид гидрофилен [24] и имеет молекулярную массу 137,139 г / моль. Таким образом, предполагается, что изониазид выводится с мочой, если он не подвергается дальнейшему метаболизму в организме. То же самое касается изоникотиновой кислоты и изоникотиноилглицина . Двуокись углерода и пропан представляют собой газообразные вещества, которые предположительно выводятся из организма путем выдоха через легкие.

Индикация [ править ]

Изначально ипрониазид производился как противотуберкулезное средство, но оказалось, что он более эффективен как антидепрессант . Когда было обнаружено, что ипрониазид гепатотоксичен , его заменили лекарственными ксенобиотиками , которые менее вредны для печени . Примерами антидепрессантов, которые в настоящее время используются вместо ипрониазида, являются изокарбоксазид , фенелзин и транилципромин . [3]

Более эффективными препаратами для лечения туберкулеза являются изониазид , пиразинамид , этамбутол и рифампицин . [25]

Эффективность и побочные эффекты [ править ]

Эффективность [ править ]

Ипрониазид был разработан для лечения туберкулеза , но его наиболее значительный положительный эффект заключается в том, что он обладает свойством стимулировать настроение. Поэтому его использовали как антидепрессант . [7]

Побочные эффекты [ править ]

Наиболее значительным побочным эффектом использования ипрониазида является гепатотоксичность, вызванная его метаболитами . Кроме того, использование ипрониазида приводит к ряду побочных эффектов, таких как головокружение (в положении лежа), сонливость , головные боли , атаксия , онемение стоп и рук и мышечные подергивания . Однако эти побочные эффекты исчезают примерно через 10 недель. [26] [27]

Воздействие на животных [ править ]

Модели на животных крысах использовались для исследования гепатотоксического (био) химического механизма действия ипрониазида. Метаболит из ипрониазида, изопропилового гидразина , был установлен, что мощный гепатотоксин у крыс. [3] [19] Некроз печени был обнаружен у крыс при дозах всего 10 мг / кг. [19] С помощью admetSAR [28] было предсказано, что LD50 ипрониазида у крыс составляет 2,6600 моль / кг. [7]

Летальность [ править ]

В таблице приведены экспериментально определенные значения LD50, TDLo и LDLo для различных организмов. [29]

ОрганизмТип тестаМаршрутЗаявленная доза (мг / кг)Справка
СобакаLD50устный95Летопись Нью-Йоркской академии наук. Vol. 80, стр. 626, 1959.
ЧеловекTDLoустный2.143 / DActa Neurologia et Psychiatrica Belgica. Vol. 59, стр. 977, 1959.
ЧеловекLDLoустный14 / 2W-IЖурнал Канадской медицинской ассоциации. Vol. 78, стр. 131, 1958.
ОбезьянаLD50устный640Летопись Нью-Йоркской академии наук. Vol. 80, стр. 626, 1959.
МышьLD50Внутримышечный615Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
МышьLD50внутрибрюшинный475Японский журнал фармакологии. Vol. 13, стр. 186, 1963.
МышьLD50внутривенный719Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
МышьLD50устный440Pharmaceutical Chemistry Journal Vol. 30, стр. 750, 1996.
МышьLD50подкожный730Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLD50внутривенный117Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLD50устный125Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLDLoкожа2000 г.Отчеты исследовательского центра Хантингдона. Vol. -, Стр. -, 1972.
КрысаLD50подкожный538Японский журнал фармакологии. Vol. 13, стр. 186, 1963.
КрысаLD50незарегистрированный350Природа. Vol. 185, стр. 532, 1960.
КрысаLD50устный365Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. Vol. 119, стр. 444, 1957.
КрысаLD50внутрибрюшинный375Arzneimittel-Forschung. Исследования наркотиков. Vol. 20, стр. 363, 1970.

См. Также [ править ]

  • Гидразин (антидепрессант)
  • Изониазид

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Роберт А. Максвелл; Шоре Б. Экхардт (1990). Открытие лекарств . Humana Press. С.  143–154 . ISBN 9780896031807.
  2. ^ Fagervall I, Росс С. Б. (апрель 1986). «Ингибирование моноаминоксидазы в моноаминергических нейронах головного мозга крысы необратимыми ингибиторами». Биохимическая фармакология . 35 (8): 1381–7. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (86) 90285-6 . PMID 2870717 . 
  3. ^ a b c d e f g h i Тимбрелл, Джон (2008). Группа Тейлор и Фрэнсис . С. 324–326. DOI : 10.3109 / 9781420007084 . ISBN 978-0-8493-7302-2.
  4. ^ а б Хенн, Фриц; Сарториус, Норманн; Хельмхен, Ханфрид; Лаутер, Ганс (11 ноября 2013 г.). Современная психиатрия . Springer Science & Business Media. п. 109. ISBN 9783642595196.
  5. ^ Ramachandraih, Chaitra T .; Субраманьям, Нараяна; Бар, Краль Юрген; Бейкер, Глен; Ерагани, Викрам К. (2011). «Антидепрессанты: от ИМАО до СИОЗС и др.» . Индийский журнал психиатрии . 53 (2): 180–182. DOI : 10.4103 / 0019-5545.82567 . ISSN 0019-5545 . PMC 3136031 . PMID 21772661 .   
  6. ^ a b Алексей, Александр; Харрис, К. Джон; Смит, Деннис А. (26 октября 2015 г.). Убыток в фармацевтической промышленности: причины, последствия и пути продвижения вперед . Джон Вили и сыновья. ISBN 9781118819449.
  7. ^ а б в г «Ипрониазид» . www.drugbank.ca . Проверено 27 марта 2018 .
  8. ↑ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее - фармакологическая и клиническая перспектива» . J. Psychopharmacol . 27 (6): 479–96. DOI : 10.1177 / 0269881113482532 . PMC 3666194 . PMID 23539642 .  
  9. ^ Moussaieff, Арье; Риммерман, Нета; Брегман, Татьяна; Страйкер, Алекс; Felder, Christian C .; Шохам, Шай; Кашман, Йоэль; Хуанг, Сьюзан М .; Ли, Хёсанг; Шохами, Эстер; Маки, Кен; Катерина, Майкл Дж .; Уокер, Дж. Майкл; Фридэ, Эстер; Мехулам, Рафаэль (август 2008 г.). «Инсенсол ацетат, компонент ладана, вызывает психоактивность, активируя каналы TRPV3 в мозгу» . Журнал FASEB . 22 (8): 3024–3034. DOI : 10.1096 / fj.07-101865 . PMC 2493463 . PMID 18492727 .  
  10. ^ Moussaieff, A; Брутто, М; Нешер, Э; Тихонов, Т; Ядид, G; Пинхасов, А (2012). «Ацетат инсенсола снижает депрессивное поведение и модулирует экспрессию BDNF и CRF в гиппокампе у покорных животных». J. Psychopharmacol . 26 (12): 1584–93. DOI : 10.1177 / 0269881112458729 . PMID 23015543 . S2CID 1675621 .  
  11. ^ Drahl, Кармен (22 декабря 2008). «Ладан и мирра» . Новости химии и машиностроения . 86 (51): 38. DOI : 10.1021 / Сеп-v086n051.p038 . ISSN 0009-2347 . 
  12. ^ a b c Смит, Томас Э .; Вайсбах, Герберт; Уденфренд, Сидней (1963). «Исследования моноаминоксидазы: механизм ингибирования моноаминоксидазы ипрониазидом». Биохимия . 2 (4): 746–751. DOI : 10.1021 / bi00904a021 . PMID 14075108 . 
  13. ^ Позгай, Винс; Дженнингс, Гарольд Дж. (1987). «Синтез азидов со стабильными нитрозильными солями». Буквы тетраэдра . 28 (43): 5091–5092. DOI : 10.1016 / s0040-4039 (00) 95598-9 .
  14. ^ Йель, Гарри L .; Лоси, Кэтрин; Мартинс, Джозеф; Холсинг, Мэри; Перри, Фрэнсис М .; Бернштейн, Джек (1953). «Химиотерапия экспериментального туберкулеза. VIII. Синтез кислых гидразидов, их производных и родственных соединений1,2». Журнал Американского химического общества . 75 (8): 1933–1942. DOI : 10.1021 / ja01104a046 .
  15. ^ Вигорита; Оттана; Маккари; Монфорте; Бисиньяно; Pizzimenti Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, т. 137, №7 с. 267 - 276
  16. ^ Журнал Американской фармацевтической ассоциации (1912-1977), 42: 457,463
  17. ^ Società chimica italiana ([1871?] - 1997). "Gazzetta chimica Italiana" . Европейский журнал органической химии . 88 : v.393, 398. ISSN 0016-5603 .  Проверить значения даты в: |date=( помощь )
  18. ^ a b c d Дэвинсон, АН (21 ноября 1956 г.). «Механизм необратимого ингибирования моноаминоксидазы печени крысы ипрониазидом (марсилидом)» . Биохим. Дж . 67 (2): 316–322. DOI : 10.1042 / bj0670316 . PMC 1200154 . PMID 13471553 .  
  19. ^ a b c d e f g h Нельсон, SD; Митчелл-младший; Снодграсс, WR; Тимбрелл, Дж. А. (1978-09-01). «Гепатотоксичность и метаболизм ипрониазида и изопропилгидразина» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 206 (3): 574–585. ISSN 0022-3565 . PMID 702322 .  
  20. ^ Йорг, Андреа; Дара, Лили; Капловиц, Нил (2017-05-09). «Травма печени, вызванная лекарственными средствами: каскад событий, ведущих к гибели клеток, апоптозу или некрозу» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (5): 1018. DOI : 10,3390 / ijms18051018 . PMC 5454931 . PMID 28486401 .  
  21. ^ Митчелл, младший; Джоллоу, диджей; Поттер, WZ; Дэвис, округ Колумбия; Gillette, JR; Броди, BB (октябрь 1973 г.). «Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 187 (1): 185–194. ISSN 0022-3565 . PMID 4746326 .  
  22. ^ Tsarichenko, GV; Бобров В.И.; Смарков, М.В. (1977-04-01). «Токсичность изоникотиновой кислоты». Журнал фармацевтической химии . 11 (4): 481–483. DOI : 10.1007 / BF01156485 . ISSN 0091-150X . S2CID 9309017 .  
  23. ^ Махапатра, Себабрата; Вулхайзер, Лиза; Дж. Ленертс, Энн; Л. Джонсон, Джон; Эйзенах, Кэтлин; Иолоба, Моисей; Стрела, Вт; Т. Белисл, Джон (01.01.2012). «Новый метаболит противотуберкулезной терапии демонстрирует активацию изониазида хозяином и образование аддукта изониазид-НАД +» . Противомикробные препараты и химиотерапия . 56 (1): 28–35. DOI : 10,1128 / AAC.05486-11 . PMC 3256082 . PMID 22037847 .  
  24. ^ а б Де Сагер, РМ; Leenheer, AP De; Клэйс, AE (1976-06-01). «Идентификация и количественное определение ипрониазида в моче человека методом ГЖХ» . Журнал фармацевтических наук . 65 (6): 878–882. DOI : 10.1002 / jps.2600650619 . ISSN 0022-3549 . PMID 932974 .  
  25. ^ Тормоз, Линдси Х.М. te; Knegt, Gerjo J. de; Steenwinkel, Jurriaan E. de; Dam, Teunis JP van; Бургер, Дэвид М .; Рассел, Франс GM; Кревель, фургон Рейноута; Кендеринк, Ян Б .; Аарнуус, Роб Э. (2018). «Роль оттокных насосов в лечении туберкулеза и их перспективы в качестве цели в разработке лекарств: распутывая черный ящик». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 58 (1): 271–291. DOI : 10,1146 / annurev-pharmtox-010617-052438 . PMID 28715978 . 
  26. ^ Лихтенштейн, MR; Мизенберг, Эдвард (1954-05-01). «Контролируемое исследование изониазида и ипрониазида». Заболевания груди . 25 (5): 573–579. DOI : 10,1378 / chest.25.5.573 . ISSN 0096-0217 . PMID 13151011 .  
  27. ^ edu.drugs. «Побочные эффекты Ипрониазида» . edudrugs.com . Проверено 27 марта 2018 .
  28. ^ Cheng, Feixiong; Ли, Вэйхуа; Чжоу, Яди; Шен, Цзе; Ву, Цзэнжуй; Лю, Гуйся; Ли, Филип В .; Тан, Юнь (26 ноября 2012 г.). «admetSAR: исчерпывающий источник и бесплатный инструмент для оценки химических свойств ADMET». Журнал химической информации и моделирования . 52 (11): 3099–3105. DOI : 10.1021 / ci300367a . ISSN 1549-960X . PMID 23092397 .  
  29. ^ lookchem.com/Iproniazid