Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из микросреды (биология) )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Множество факторов определяют, будут ли опухолевые клетки устранены иммунной системой или не будут обнаружены.

Микроокружение опухоли (TME) является средой вокруг опухоли , в том числе окружающих кровеносных сосудов , иммунные клетки , фибробласты , сигнальных молекул и внеклеточным матриксом (ECM). [1] [2] [3] [4] Опухоль и окружающая среда тесно связаны и постоянно взаимодействуют. Опухоли могут влиять на микросреду, высвобождая внеклеточные сигналы, способствуя ангиогенезу опухоли и вызывая периферическую иммунную толерантность , в то время как иммунные клетки в микросреде могут влиять на рост и эволюциюраковые клетки. [1] [5]

История [ править ]

Важность стромального микроокружения, особенно «раны» или регенерирующей ткани, была признана с конца 1800-х годов. Взаимодействие между опухолью и ее микросредой было частью теории Стивена Педжета 1889 года «семя и почва», в которой он постулировал, что метастазы определенного типа рака («семя») часто метастазируют в определенные места («почва» ") на основании сходства исходного и вторичного участков опухоли. [6]

Его [ необходимо пояснение ] роль в сдерживании иммунной атаки требовала открытия адаптивного клеточного иммунитета. В 1960 году Кляйн и его коллеги обнаружили, что у мышей первичные саркомы, вызванные метилхолантреном, проявляют противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный клетками лимфатических узлов, на раковые клетки, полученные из первичной опухоли. Однако этот иммунный ответ не повлиял на первичную опухоль. Вместо этого первичная опухоль создала микросреду, которая функционально аналогична микроокружению некоторых нормальных тканей, таких как глаз. [3]

Позже эксперименты на мышах, проведенные Халахми и Витцем, показали, что для той же линии раковых клеток in vivo была очевидна более высокая туморогенность, чем для того же штамма, инокулированного in vitro . [7] [8]

Однозначные доказательства неспособности системного иммунного ответа у людей устранять иммуногенные раковые клетки были предоставлены Бун в 1991 году исследованиями антигенов, которые вызывают специфические CD8 + Т-клеточные ответы у пациентов с меланомой . Одним из таких антигенов был MAGE-A1 . Сосуществование прогрессирующей меланомы со специфическими для меланомы Т-клетками неявно не подразумевает иммуноредактирования , но не исключает возможности иммуносупрессии TME. [3]

Открытие меланомы-специфических Т - клетки у пациентов , привели к стратегии адоптивно переноса большого числа в vitro- расширенных опухолевых инфильтрующих лимфоцитов (Tīls) , который доказал , что система иммунитета имеет потенциал к раке управления. Однако адоптивная Т-клеточная терапия (ACT) с TIL не привела к драматическому успеху, чем ACT с вирус-специфическими CD8 + Т-клетками. TME солидного рака, по-видимому, принципиально отличается от TME при лейкозах , эффективность которых продемонстрировали клинические испытания ACT с Т-клетками химерного антигенного рецептора . [3]

Сосудистая сеть [ править ]

80–90% случаев рака - это карциномы или рак, который формируется из эпителиальной ткани. [9] Эта ткань не васкуляризована, что предотвращает рост опухолей более 2 мм в диаметре без образования новых кровеносных сосудов. [10] Ангиогенез активируется для питания раковых клеток, и в результате сформированная сосудистая сеть отличается от нормальной ткани.

Повышенная проницаемость и удерживающий эффект [ править ]

Эффект повышенной проницаемости и удерживания (EPR) - это наблюдение, что сосудистая сеть опухолей часто протекает и накапливает молекулы в кровотоке в большей степени, чем в нормальной ткани. Этот воспалительный эффект наблюдается не только в опухолях, но и в гипоксических областях сердечных мышц после инфаркта миокарда . [11] [12] Считается, что эта проницаемая сосудистая сеть имеет несколько причин, в том числе недостаточное количество перицитов и деформированную базальную мембрану . [12]

Гипоксия [ править ]

Основная статья: Гипоксия опухоли
Строма и внеклеточный матрикс опухоли при гипоксии

Микроокружение опухоли часто бывает гипоксическим . По мере увеличения массы опухоли внутренняя часть опухоли становится все дальше от существующего кровоснабжения. Хотя ангиогенез может снизить этот эффект, парциальное давление кислорода ниже 5 мм рт. Ст. (В венозной крови парциальное давление кислорода составляет 40 мм рт. Ст.) Более чем в 50% местнораспространенных солидных опухолей. [13] [14] Гипоксическая среда приводит к генетической нестабильности , которая связана с прогрессированием рака, за счет подавления механизмов репарации ДНК, таких как пути эксцизионной репарации нуклеотидов (NER) и репарации ошибочного спаривания (MMR). [15]Гипоксия также вызывает активацию индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа (HIF1-α), который индуцирует ангиогенез и связан с худшим прогнозом и активацией генов, связанных с метастазами, [14] приводя, например, к увеличению миграции клеток, а также Ремоделирование ECM. [4]

В то время как недостаток кислорода может вызывать гликолитическое поведение в клетках, некоторые опухолевые клетки также подвергаются аэробному гликолизу , при котором они предпочтительно производят лактат из глюкозы даже при наличии большого количества кислорода, что называется эффектом Варбурга . [16] Независимо от причины, это оставляет кислотное внеклеточное микроокружение (pH 6,5–6,9), в то время как сами раковые клетки могут оставаться нейтральными (pH 7,2–7,4). [17] Было показано, что это вызывает большую миграцию клеток in vivo и in vitro , возможно, за счет стимуляции деградации ECM. [18] [19]

Стромальные клетки [ править ]

В биологии рака строма определяется как незлокачественные клетки, которые присутствуют в микроокружении опухоли. Строма включает вариабельную часть всей опухоли; до 90% опухоли может быть стромой, а оставшиеся 10% - раковыми клетками. В строме присутствуют многие типы клеток, но четыре распространенных типа - это фибробласты , Т-клетки , макрофаги и эндотелиальные клетки . [20] Строма, окружающая опухоль, часто реагирует на вторжение через воспаление, подобно тому, как она может реагировать на рану . [21] Воспаление может стимулировать ангиогенез, ускорять клеточный цикл и предотвращать гибель клеток, что способствует росту опухоли. [22]

Фибробласты, связанные с карциномой [ править ]

Фибробласты, ассоциированные с карциномой (CAF), представляют собой гетерогенную группу фибробластов, функция которых нарушается раковыми клетками и перенаправляется в сторону канцерогенеза. [23] Эти клетки обычно происходят из нормальных фибробластов в окружающей строме, но также могут происходить из перицитов , гладкомышечных клеток, фиброцитов , мезенхимальных стволовых клеток (МСК, часто получаемых из костного мозга) или через эпителиально-мезенхимальный переход (EMT ) или эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT). [24] [25] [26] В отличие от своих нормальных аналогов, CAF не замедляют рост рака in vitro . [27]CAF выполняют несколько функций, которые поддерживают рост опухоли, такие как секретирование фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), факторов роста фибробластов (FGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и других проангиогенных сигналов для индукции ангиогенеза. [13] CAF могут также секретировать трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), который связан с EMT, процессом, посредством которого раковые клетки могут метастазировать, [28] и связан с ингибированием цитотоксических Т-клеток и естественных Т-клеток-киллеров . [29]Как фибробласты, CAF способны переработать ECM, чтобы включить больше паракринных сигналов выживания, таких как IGF-1 и IGF-2, тем самым способствуя выживанию окружающих раковых клеток. CAF также связаны с обратным эффектом Варбурга, когда CAF осуществляют аэробный гликолиз и снабжают лактатом раковые клетки. [23]

Некоторые маркеры идентифицируют CAF, включая экспрессию α-актина гладких мышц (αSMA), виментина , α рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α), рецептора β-фактора роста тромбоцитов (PDGFR-β), специфического белка 1 фибробластов (FSP -1) и белок активации фибробластов (FAP). [25] Ни один из этих факторов не может быть использован для дифференциации CAF от всех других клеток отдельно.

Ремоделирование внеклеточного матрикса [ править ]

HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с биосинтезом ECM и ECM

Фибробласты отвечают за откладывание большинства коллагенов , эластина , гликозаминогликанов , протеогликанов (например, перлекана ) и гликопротеинов в ECM. Поскольку многие фибробласты трансформируются в CAF во время канцерогенеза, это снижает количество продуцируемого ЕСМ, и продуцируемый ЕСМ может быть деформирован, например, коллаген может быть неплотно сплетенным и непланарным, возможно, даже изогнутым. [30] Кроме того, CAF продуцируют матриксные металлопротеиназы (MMP), которые расщепляют белки внутри ECM. [13] CAF также способны разрушать ECM с помощью силы, создавая след, по которому может следовать клетка карциномы. [31]В любом случае разрушение ЕСМ позволяет раковым клеткам ускользать из своего местоположения in situ и проникать в кровоток, где они могут систематически метастазировать. Он также может обеспечить пассаж эндотелиальным клеткам для завершения ангиогенеза в месте опухоли.

Разрушение ЕСМ также модулирует сигнальные каскады, контролируемые взаимодействием рецепторов клеточной поверхности и ЕСМ, а также обнаруживает ранее скрытые участки связывания, такие как интегрин альфа-v-бета-3 (αVβ3) на поверхности клеток меланомы. быть лигированы, чтобы спасти клетки от апоптоза после деградации коллагена. [32] [33] Кроме того, продукты разложения также могут иметь побочные эффекты, которые могут повышать онкогенность раковых клеток и могут служить потенциальными биомаркерами. [32] Разрушение ЕСМ также высвобождает цитокины и факторы роста, хранящиеся в нем (например, VEGF, основной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF1 и IGF2), TGF-β, EGF,гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) и фактор некроза опухоли (TNF), которые могут увеличивать рост опухоли. [30] [34] Расщепление компонентов ЕСМ может также высвобождать цитокины, которые ингибируют онкогенез, например, при деградации определенных типов коллагена могут образовываться эндостатин , рестин, канстатин и тумстатин , которые обладают антиангиогенными функциями. [30]

Повышение жесткости ВКМ связано с прогрессированием опухоли. [4] [35] Это повышение жесткости может быть частично приписано CAF, секретирующим лизилоксидазу (LOX), фермент, который перекрестно связывает коллаген IV, обнаруженный в ECM. [25] [36]

Иммунные клетки [ править ]

Основная статья: Иммунология рака
Связанные с опухолью иммунные клетки в опухолевом микроокружении (TME) моделей рака груди
Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанного с раком груди

Миелоидные клетки-супрессоры и опухолевые макрофаги [ править ]

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию клеток миелогенного происхождения, способных подавлять ответы Т-клеток . Они регулируют заживление ран и воспаление и быстро распространяются при раке, что коррелирует с признаками воспаления, которые наблюдаются в большинстве, если не на всех участках опухоли. [37] [38] Опухоли могут продуцировать экзосомы, которые стимулируют воспаление через MDSC. [39] [40] Эта группа клеток включает некоторые опухолевые макрофаги (ТАМ). [37] ТАМ являются центральным компонентом прочной связи между хроническим воспалением и раком.. ТАМ попадают в опухоль в ответ на воспаление, связанное с раком. [41] В отличие от нормальных макрофагов, ТАМ не обладают цитотоксической активностью. [42] ТАМ были индуцированы in vitro путем воздействия на предшественников макрофагов различных иммунных регуляторных цитокинов, таких как интерлейкин 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13). [23] ТАМ собираются в некротических областях опухоли, где они связаны с сокрытием раковых клеток от нормальных иммунных клеток путем секреции интерлейкина 10 (ИЛ-10), способствуя ангиогенезу за счет секреции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и синтазы оксида азота (NOS). , [13]поддерживая рост опухоли за счет секреции эпидермального фактора роста (EGF) [43] и ремоделирования ECM . [13] ТАМ проявляют вялую активацию NF-κB , что способствует тлеющему воспалению, наблюдаемому при раке. [44] Увеличение количества ТАМ связано с худшим прогнозом. [45] [46] ТАМ представляют собой потенциальную мишень для новых методов лечения рака.

ТАМ связаны с использованием экзосом (везикул, используемых клетками млекопитающих для секретирования внутриклеточного содержимого) для доставки усиливающей инвазию микроРНК (миРНК) в раковые клетки, особенно в клетки рака молочной железы. [39] [47]

Нейтрофилы [ править ]

Нейтрофилы - это полиморфноядерные иммунные клетки, которые являются важнейшими компонентами врожденной иммунной системы . Нейтрофилы могут накапливаться в опухолях, а при некоторых видах рака, таких как аденокарцинома легких, их изобилие в месте опухоли связано с ухудшением прогноза заболевания. [48] [49] [50] При сравнении 22 различных подгрупп лейкоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), нейтрофилы особенно важны при различных раковых заболеваниях, как показывает метаанализ тысяч человеческих опухолей из различных гистологий (называемых PRECOG ), проведенный Эш Ализаде и его коллеги из Стэнфорда . [49] Количество нейтрофилов (и предшественников миелоидных клеток) в крови может увеличиваться у некоторых пациентов с солидными опухолями. [51] [52] [53] Эксперименты на мышах в основном показали, что нейтрофилы, связанные с опухолью, обладают опухолевыми функциями, [54] [55] [56] [57] [58] [59], но меньшее количество исследований показывают, что нейтрофилы также могут подавлять рост опухоли. [60] [61] Фенотипы нейтрофилов разнообразны, и были идентифицированы различные фенотипы нейтрофилов в опухолях. [62] [56]У мышей нейтрофилы и «клетки-супрессоры гранулоцитарного миелоида» часто идентифицируются одними и теми же антителами на клеточной поверхности с помощью проточной цитометрии, и неясно, являются ли они перекрывающимися или разными популяциями. [63] [64]

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [ править ]

Основная статья: лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL) - это лимфоциты, проникающие в опухоль. TIL имеют общее происхождение с миелогенными клетками гемопоэтических стволовых клеток , но расходятся в развитии. Концентрация обычно положительно коррелирует. [43] Однако только при меланоме аутологичная трансплантация TIL оказалась успешной в качестве лечения. [65] Раковые клетки индуцируют апоптоз активированных Т-клеток (класс лимфоцитов), секретируя экзосомы, содержащие лиганды смерти, такие как FasL и TRAIL, и с помощью того же метода выключают нормальный цитотоксический ответ естественных клеток-киллеров (NK-клеток). [40] [66] Это говорит о том, что раковые клетки активно работают, чтобы сдерживать TIL.

Т-клетки [ править ]

Доклинические исследования на мышах показывают, что CAF, TAM и миеломоноцитарные клетки (включая несколько супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC)) ограничивают накопление Т-клеток вблизи раковых клеток. Преодоление этого ограничения в сочетании с антагонистом контрольной точки Т-лимфоцитов выявило усиление противоопухолевого эффекта. Сосудистая сеть опухоли также играет активную роль в ограничении проникновения Т-клеток в TME. [3]

Т-клетки достигают участков опухоли через систему кровообращения. TME, по-видимому, предпочтительно рекрутирует другие иммунные клетки, а не Т-клетки из этой системы. Одним из таких механизмов является высвобождение хемокинов, специфичных для клеточного типа . Другой - способность TME посттрансляционно изменять хемокины. Например, продукция активных форм азота с помощью MDSC в TME индуцирует нитрование CCL2 (N-CCL2), который улавливает Т-клетки в строме рака толстой кишки и простаты. N-CCL2 действительно привлекает моноциты. Ингибиторы нитрования CCL2 увеличивали накопление TIL в соответствующих моделях на животных и приводили к повышению эффективности ACT. [3]

Другим ингибитором Т-клеток, по-видимому, является индуктор апоптоза Fas-лиганд (FasL), который обнаруживается в сосудистой сети опухолей типов опухолей, включая рак яичников, толстой кишки, простаты, груди, мочевого пузыря и почек. Высокие уровни эндотелиального FasL сопровождаются небольшим количеством CD8 + T-клеток, но большим количеством регуляторных T-клеток (T regs ). В доклинических моделях ингибирование FasL увеличивало отношение отторгающих опухоль Т-клеток к Т- рег- клеткам и Т-клеточно-зависимое подавление опухоли. Ингибирование FasL также улучшает эффективность ACT. [3]Для многих видов рака повышенная частота встречаемости в микросреде опухоли связана с худшими исходами для человека. Это не относится к колоректальному раку; повышенная частота T reg- клеток может подавлять воспаление, опосредованное кишечной флорой , что способствует росту опухоли. [67]

При раке яичников повышенные уровни VEGF и экспрессия иммунорегуляторного лиганда B7H3 ( CD276 ) или рецептора эндотелина B (ET B R) на сосудах опухоли коррелируют со снижением инфильтрации Т-клеток и ухудшением клинического исхода. Фармакологическое ингибирование ET B R увеличивает адгезию Т-клеток к эндотелиальным клеткам в молекуле межклеточной адгезии-1(ICAM-1) - зависимым образом, увеличивая количество TIL у мышей и соответствующий ответ опухоли. Антиангиогенные ингибиторы, нацеленные на VEGF и его рецептор VEGFR2 (одобренные для лечения множественных видов рака), вызывают нормализацию сосудов. Это, в свою очередь, увеличивает TIL и улучшает эффективность ACT и вакцины на доклинических моделях. VEGF ухудшает созревание DC, предлагая еще один способ усиления внутриопухолевого иммунного ответа. Удалив регулятор передачи сигналов G-белка, Rgs5 уменьшил неплотность сосудов и гипоксию, усилил инфильтрацию Т-клеток в нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы мышей и увеличил выживаемость животных. Таким образом, нормализация сосудов, вероятно, более эффективна, чем разрушение сосудов. Адресная доставка фактора некроза опухоли-αСообщалось, что (TNF-α) нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает инфильтрацию CD8 + Т-лимфоцитов и улучшает вакцинацию и терапию ACT, в отличие от воспалительных цитокинов интерферона-γ (IFN-γ). [3]

Воспроизведение [ править ]

Т-клетки должны воспроизводиться после прибытия в место опухоли, чтобы еще больше увеличить их количество, выжить во враждебных элементах TME и мигрировать через строму к раковым клеткам. TME препятствует всем трем видам деятельности. Дренирующие лимфатические узлы являются вероятным местом клонального размножения Т-клеток, хотя это также происходит внутри опухоли. Доклинические модели предполагают, что TME является основным местом клонирования Т-клеток, специфичных для рака, и что репликативный ответ CD8 + Т-лимфоцитов там регулируется CD103 + , Baft3-зависимыми ДК, которые могут эффективно перекрестно презентировать антигены раковых клеток, что предполагает что терапевтические вмешательства, которые усиливают CD103 +, способствуют контролю над опухолью. Среди таких стратегий - антитела крецептор интерлейкина-10 (IL10R). На мышиной модели карциномы молочной железы он нейтрализовал эффекты TAM-продуцируемого IL10 , уменьшил подавление продукции IL12 внутриопухолевыми DC и улучшил зависимые от CD8 + T-клетки противоопухолевые эффекты химиотерапии. Аналогичный результат был достигнут при нейтрализации макрофагального колониестимулирующего фактора 1, который нарушал внутриопухолевое накопление ТАМ. Другой стратегией является введение комплексов антитело-интерферон-β (IFN-β), которые активируют внутриопухолевые DC для перекрестного представления антигена CD8 + T-клеткам. Они нацелены против онкогенных рецепторов, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). [3]

Эрадикация опухоли происходила в результате нейтрализации PD-L1 (также индуцированного IFN-β, действующим на DC). На функцию DC также могут отрицательно влиять условия гипоксии TME, которые индуцируют экспрессию PD-L1 на DC и других миеломоноцитарных клетках в результате связывания индуцируемых гипоксией факторов -1α (HIF-1α) непосредственно с гипоксически-чувствительным элементом в Промотор PD-L1. Даже аэробный гликолиз раковых клеток может противодействовать местным иммунным реакциям за счет увеличения выработки лактата, что вызывает поляризацию M2 TAM. Фенотипический переход с M1 на M2 внутриопухолевых макрофагов был зарегистрирован после индукции апоптоза раковых клеток в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта человека и мыши ингибитором онкопротеина KIT иматинибом.. Обозначение состояний поляризации M1 и M2 излишне упрощает биологию макрофагов, поскольку известно по крайней мере шесть различных субпопуляций ТАМ. Следовательно, дескрипторы фенотипа TME TAM, вероятно, важны. [3]

TME может также напрямую нарушать внутриопухолевую пролиферацию Т-клеток. Индол-2,3-диоксигеназа (IDO), которая может экспрессироваться DC, MDSC и раковыми клетками, катаболизирует триптофан и генерирует кинуренин . Как лишение триптофана, так и образование продуктов его метаболизма подавляют экспансию клональных Т-клеток. IDO также способствует превращению Т-клеток в Т- рег- клетки и увеличивает уровень IL-6.выражение, которое дополняет функции MDSC. Соответственно, генетический дефицит IDO1 связан с уменьшением опухолевой нагрузки и метастазирования, а также с увеличением выживаемости в моделях рака легких и груди на мышах. Терапевтический потенциал ингибирования IDO в сочетании с анти-CTLA-4 был продемонстрирован на модели меланомы B16 и был связан с увеличением внутриопухолевых Т-клеток. Способность IDO блокировать репрограммирование T reg клетки до хелпероподобных клеток путем поддержания фактора транскрипции Eos и программы транскрипции, которую он регулирует, также подавляет иммунный ответ. [3]

Апоптоз [ править ]

TME может ограничивать жизнеспособность Т-клеток. И IDO, и PD-L1 могут вызывать апоптоз Т-клеток. Продукты миеломоноцитарных клеток, вызывающие апоптоз, включают FasL, TNF-α и связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL). Ppp2r2d является ключевым регулятором, способствующим апоптозу Т-клеток и подавляющим пролиферацию Т-клеток. [3]

TAM и MDSC [ править ]

Нацеливание на внутриопухолевые ТАМ и MDSC также может снизить опухолевую нагрузку на доклинических моделях как зависимыми от Т-клеток, так и независимыми от Т-клеток способами. Например, ингибирование хемокинового рецептора типа 2 (CCR2), рецептора колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) и гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в доклинических моделях меланомы, карциномы поджелудочной железы, груди и предстательной железы увеличивалось. Т-клетки и ограниченный рост опухоли. Эффект усиливался анти-CTLA-4 или анти-PD-1 / PD-L1. Эти исследования не определили, было ли увеличение Т-клеток следствием жизнеспособности или репликации. [3]

Ингибирование CSF-1R на доклинической модели мультиформной пронейральной глиобластомы и в ксенотрансплантатах глиомы, полученной от пациентов, увеличивало выживаемость и уменьшало сформировавшиеся опухоли явно независимым от Т-клеток образом, что коррелировало с репрограммированием макрофагов от фенотипа M2. Точно так же активатор ТАМ, агонистическое антитело к CD40, при введении в комбинации с химиотерапевтическим препаратом гемцитабином , подавлял рост КПК мыши не зависимым от Т-клеток образом, предполагая, что стимулированные макрофаги могут иметь противораковые функции. [3]

В-клетки регулируют фенотипы ТАМ в плоскоклеточной карциноме TME. Соответственно, истощение В-клеток перепрограммировало ТАМ, тем самым уменьшая их подавление клеток CD8 и усиливая химиотерапию. Модель автохтонной меланомы на мышах истощила клетки T reg и нейтрализовала IL-10, обнаружив свойства уничтожения опухолей. ТАМ опосредуют эффекты противоопухолевых антител и генно-инженерных лигандов, которые взаимодействуют с CD47 для предотвращения подавления сигнальной системой CD47 / сигнального регуляторного белка-α (SIRPα) фагоцитоза раковых клеток, покрытых антителами . [3]

Пространственное распределение [ править ]

CAF ограничивают распространение Т-клеток двумя способами. Они могут физически исключить их, благодаря внеклеточной матрице. Подвижность Т-клеток была выше в областях с рыхлым фибронектином и коллагеном, чем в областях плотного матрикса, окружающих гнезда опухоли. Коллагеназа, добавленная для уменьшения жесткости матрикса, или хемокин CCL5, экспериментально продуцируемый опухолевыми клетками, увеличивал движение в контакт с раковыми клетками.

Они также могут исключить их посредством биосинтеза CXCL12 . Условное истощение этих клеток из стромы внематочной трансплантированной опухоли и автохтонной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDA) позволило Т-клеткам быстро контролировать рост опухоли. Однако истощение должно ограничиваться TME, потому что эти клетки выполняют важные функции в нескольких нормальных тканях. «Перепрограммирование» клеток FAP + в TME с помощью аналога витамина D может нейтрализовать их. Другой подход может блокировать их иммуносупрессивный механизм. В доклинической модели PDA на мышах FAP + CAF продуцировали хемокин CXCL12, который связывается с раковыми клетками PDA. Потому что FAP +стромальные клетки также накапливаются в нетрансформированных воспалительных поражениях, это «покрытие» раковых клеток может отражать средства, с помощью которых «поврежденные» эпителиальные клетки защищают себя от иммунной атаки. Введение ингибитора рецептора CXCL12 CXCR4 вызвало быстрое распространение Т-клеток среди раковых клеток, остановило рост опухоли и стимулировало чувствительность опухоли к анти-PD-L1.

Клинические последствия [ править ]

Разработка лекарств [ править ]

Высокопроизводительный скрининг противораковых препаратов проводится in vitro без сопутствующей микросреды. Однако исследования также исследуют эффекты поддерживающих стромальных клеток и их устойчивость к терапии. [1] Последние исследования выявили интересные терапевтические мишени в микросреде, включая интегрины и хемокины . Они были пропущены при первоначальных проверках противораковых препаратов и могут также помочь объяснить, почему так мало лекарств обладают высокой эффективностью in vivo .

Носители-наноносители (диаметром ~ 20–200 нм) могут транспортировать лекарства и другие терапевтические молекулы. Эти методы лечения могут быть нацелены на избирательное экстравазирование сосудов опухоли с помощью эффекта EPR. Наноносители теперь считаются золотым стандартом таргетной терапии рака, поскольку они могут воздействовать на гиповаскуляризованные опухоли, такие как опухоли простаты и поджелудочной железы. [12] [68] Эти усилия включают белковые капсиды [69] и липосомы . [70] Однако, поскольку некоторые важные нормальные ткани, такие как печень и почки, также имеют фенестрированный эндотелий, размер наноносителя (10–100 нм, с большим удерживанием в опухолях, наблюдаемый при использовании более крупных наноносителей) и заряд (анионный или нейтральный). ) должны быть рассмотрены.[12] Лимфатические сосуды обычно не развиваются вместе с опухолью, что приводит к увеличениюдавления интерстициальной жидкости , что может блокировать доступ опухоли. [12] [71]

Терапия [ править ]

Антитела [ править ]

Моноклональное антитело Бевацизумаб клинически одобрено в США для лечения различных видов рака путем нацеливания на VEGF-A , который продуцируется как CAF, так и TAM, таким образом замедляя ангиогенез .

Нацеливание на иммунорегуляторные мембранные рецепторы удалось у некоторых пациентов с меланомой, немелкоклеточной карциномой легких , уротелиальным раком мочевого пузыря и почечно-клеточным раком. У мышей терапия против CTLA-4 приводит к удалению из опухоли Foxp3 + регуляторных Т-клеток (T reg- клетки), присутствие которых может нарушать функцию эффекторных Т-клеток. Точно так же терапия анти-PD-1 / анти-PD-L1 блокирует ингибирующий рецептор PD-1. Другие, потенциально более фундаментальные реакции ингибирования TME (такие как микросателлитный стабильный колоректальный рак , рак яичников, рак простаты и КПК, еще предстоит преодолеть. TME, по-видимому, помогает исключить Т-клетки-киллеры из области, окружающей раковые клетки [3]

Ингибиторы киназ [ править ]

Многие другие низкомолекулярные ингибиторы киназ блокируют рецепторы высвобождаемых факторов роста, тем самым делая раковую клетку глухой для большей части паракринной передачи сигналов, производимой CAF и TAM. Эти ингибиторы включают сунитиниба , Pazopanib , сорафениба и Axitinib , все из которых ингибируют тромбоцитарный фактор роста рецепторов (PDGF-R) и рецепторов VEGF (VEGFRs). Каннабидиол (производное каннабиса без психоактивных эффектов) также подавляет экспрессию VEGF при саркоме Капоши . [72] Натализумаб - этомоноклональное антитело, которое нацелено на молекулу, ответственную за клеточную адгезию (интегрин VLA-4), и обладает многообещающей активностью in vitro при В-клеточных лимфомах и лейкозах .

Трабектин обладает иммуномодулирующим действием, подавляя ТАМ. [43]

Липосомы [ править ]

Липосомные составы, которые инкапсулируют противораковые лекарственные средства для избирательного поглощения опухолями за счет эффекта EPR, включают: Doxil и Myocet , оба из которых инкапсулируют доксорубицин (интеркалятор ДНК и обычный химиотерапевтический препарат); ДауноХом, инкапсулирующий даунорубицин (аналогичный интеркалятор ДНК); и Onco-TCS, который инкапсулирует винкристин (молекула, которая индуцирует образование микротрубочек, нарушающих регуляцию деления клеток). Еще одно новое применение эффекта EPR происходит от паклитаксела, связанного с белком (продается под торговым названием Abraxane), где паклитаксел (молекула, которая нарушает регуляцию деления клеток посредством стабилизации микротрубочек) связывается сальбумин для увеличения объема и доставки.

См. Также [ править ]

  • Эндотелиальные клетки, ассоциированные с опухолью

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Альфарук К.О., Муддатир А.К., Шайуб М.Э. (январь 2011 г.). «Кислотность опухоли как эволюционная злоба» . Раки . 3 (1): 408–14. DOI : 10,3390 / cancers3010408 . PMC  3756368 . PMID  24310355 .
  2. ^ "Словарь терминов по раку NCI" . Национальный институт рака . 2011-02-02.
  3. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р Joyce JA, Ферон DT (апрель 2015). «Исключение Т-клеток, иммунные привилегии и микросреда опухоли» . Наука . 348 (6230): 74–80. Bibcode : 2015Sci ... 348 ... 74J . DOI : 10.1126 / science.aaa6204 . PMID 25838376 . 
  4. ^ a b c Разлив F, Reynolds DS, Kamm RD, Zaman MH (август 2016 г.). «Влияние физического микроокружения на прогрессирование опухоли и метастазирование» . Текущее мнение в области биотехнологии . 40 : 41–48. DOI : 10.1016 / j.copbio.2016.02.007 . PMC 4975620 . PMID 26938687 .  
  5. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017). «TLR-сигнализация и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. DOI : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 . 
  6. ^ The Lancet, том 133, выпуск 3421, 23 марта 1889, страницы 571-573
  7. ^ Halachmi E, Уитц IP (май 1989). «Дифференциальная онкогенность клеток 3T3, трансформированных in vitro вирусом полиомы, и селекция in vivo на высокую онкогенность» (PDF) . Исследования рака . 49 (9): 2383–9. PMID 2539901 .  
  8. ^ Витц И.П., Леви-Ниссенбаум O (октябрь 2006 г.). «Микросреда опухоли в эпоху пост-PAGET». Письма о раке . 242 (1): 1–10. DOI : 10.1016 / j.canlet.2005.12.005 . PMID 16413116 . 
  9. ^ Стэндфордский институт рака медицины, Обзор рака
  10. ^ Даффи, Майкл Дж. (1996). «Биохимия метастазов». Успехи клинической химии Том 32 . Успехи клинической химии . 32 . С. 135–66. DOI : 10.1016 / S0065-2423 (08) 60427-8 . ISBN 9780120103324. PMID  8899072 .
  11. ^ Палмер Т.Н., Caride В.Я., Caldecourt М.А., Twickler Дж, Абдулла V (март 1984). «Механизм накопления липосом при инфаркте». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие вопросы . 797 (3): 363–8. DOI : 10.1016 / 0304-4165 (84) 90258-7 . PMID 6365177 . 
  12. ^ a b c d e Danhier F, Feron O, Préat V (декабрь 2010 г.). «Чтобы использовать микросреду опухоли: пассивное и активное нацеливание на опухоль наноносителей для доставки противораковых лекарств». Журнал контролируемого выпуска . 148 (2): 135–46. DOI : 10.1016 / j.jconrel.2010.08.027 . PMID 20797419 . 
  13. ^ a b c d e Weber CE, Kuo PC (сентябрь 2012 г.). «Микроокружение опухоли». Хирургическая онкология . 21 (3): 172–7. DOI : 10.1016 / j.suronc.2011.09.001 . PMID 21963199 . 
  14. ^ a b Благосклонный М.В. (январь 2004 г.). «Антиангиогенная терапия и прогрессирование опухоли». Раковая клетка . 5 (1): 13–7. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00336-2 . PMID 14749122 . 
  15. ^ Bindra RS, Глейзер PM (январь 2005). «Генетическая нестабильность и микросреда опухоли: к концепции мутагенеза, вызванного микросредой». Мутационные исследования . 569 (1–2): 75–85. DOI : 10.1016 / j.mrfmmm.2004.03.013 . PMID 15603753 . 
  16. ^ Gatenby RA, Гиллис RJ (ноябрь 2004). «Почему у рака высокий аэробный гликолиз?». Обзоры природы. Рак . 4 (11): 891–9. DOI : 10.1038 / nrc1478 . PMID 15516961 . S2CID 10866959 .  
  17. ↑ Lee SH, Griffiths JR (июнь 2020 г.). «Как и почему злокачественные опухоли являются кислыми? Карбоангидраза IX и гомеостатический контроль внеклеточного pH опухоли» . Раки . 12 (6): 1616. DOI : 10,3390 / cancers12061616 . PMC 7352839 . PMID 32570870 .  
  18. ^ van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, Cerdán S, et al. (Апрель 1999 г.). «In vivo визуализация внеклеточного pH с использованием 1H MRSI» . Магнитный резонанс в медицине . 41 (4): 743–50. DOI : 10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <743 :: AID-MRM13> 3.0.CO; 2-Z . PMID 10332850 . 
  19. ^ Estrella V, Chen T, Lloyd M, Wojtkowiak J, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A и др. (Март 2013 г.). «Кислотность, создаваемая микросредой опухоли, вызывает локальную инвазию» . Исследования рака . 73 (5): 1524–35. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2796 . PMC 3594450 . PMID 23288510 .  
  20. ^ Gleave M, Се JT, Гао CA, фон Эшенбах AC, Chung LW (июль 1991). «Ускорение роста рака простаты человека in vivo за счет факторов, продуцируемых фибробластами простаты и костей» . Исследования рака . 51 (14): 3753–61. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033333 . PMID 1712249 . 
  21. ↑ Dvorak HF (декабрь 1986). «Опухоли: незаживающие раны. Сходства между образованием стромы опухоли и заживлением ран». Медицинский журнал Новой Англии . 315 (26): 1650–9. DOI : 10.1056 / NEJM198612253152606 . PMID 3537791 . 
  22. ^ Кунда JK, Сурх YJ (июль-август 2008). «Воспаление: на пути к раку». Мутационные исследования . 659 (1–2): 15–30. DOI : 10.1016 / j.mrrev.2008.03.002 . PMID 18485806 . 
  23. ^ a b c Ханахан Д., Куссенс Л. М. (март 2012 г.). «Соучастники преступления: функции клеток, задействованных в микросреде опухоли» . Раковая клетка . 21 (3): 309–22. DOI : 10.1016 / j.ccr.2012.02.022 . PMID 22439926 . 
  24. ^ Räsänen K, Vaheri A (октябрь 2010). «Активация фибробластов в раковой строме». Экспериментальные исследования клеток . 316 (17): 2713–22. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2010.04.032 . PMID 20451516 . 
  25. ^ a b c Марш Т., Пьетрас К., Макаллистер СС (июль 2013 г.). «Фибробласты как архитекторы патогенеза рака» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни . 1832 (7): 1070–8. DOI : 10.1016 / j.bbadis.2012.10.013 . PMC 3775582 . PMID 23123598 .  
  26. ^ Quante M, Tu SP, Tomita H, Gonda T, Wang SS, Takashi S и др. (Февраль 2011 г.). «Миофибробласты костного мозга вносят вклад в нишу мезенхимальных стволовых клеток и способствуют росту опухоли» . Раковая клетка . 19 (2): 257–72. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.01.020 . PMC 3060401 . PMID 21316604 .  
  27. ^ Flaberg Е, Markasz л, Petranyi G, G Стубер, Dicso Ж, Alchihabi Н, и др. (Июнь 2011 г.). «Высокопроизводительная визуализация живых клеток показывает дифференциальное ингибирование пролиферации опухолевых клеток фибробластами человека». Международный журнал рака . 128 (12): 2793–802. DOI : 10.1002 / ijc.25612 . ЛВП : 10616/40777 . PMID 20715102 . S2CID 27493689 .  
  28. ^ Выторговать CL, Weinberg RA (март 2011). «Перспектива метастазирования раковых клеток». Наука . 331 (6024): 1559–64. Bibcode : 2011Sci ... 331.1559C . DOI : 10.1126 / science.1203543 . PMID 21436443 . S2CID 10550070 .  
  29. ^ Стовера DG, Bierie B, Moses HL (июль 2007). «Хрупкий баланс: TGF-бета и микросреда опухоли». Журнал клеточной биохимии . 101 (4): 851–61. DOI : 10.1002 / jcb.21149 . PMID 17486574 . S2CID 206014864 .  
  30. ^ a b c Tlsty TD, Coussens LM (февраль 2006 г.). «Строма опухоли и регуляция развития рака». Ежегодный обзор патологии . 1 : 119–50. DOI : 10.1146 / annurev.pathol.1.110304.100224 . PMID 18039110 . 
  31. ^ Gaggioli C, Хупер S, Идальго-Carcedo C, Grosse R, Маршалл JF, Harrington K, Sahai E (декабрь 2007). «Коллективная инвазия фибробластов в клетки карциномы с различными ролями RhoGTPases в ведущих и следующих клетках». Природа клеточной биологии . 9 (12): 1392–400. DOI : 10.1038 / ncb1658 . PMID 18037882 . S2CID 35445729 .  
  32. ^ a b Pupa SM, Ménard S, Forti S, Tagliabue E (сентябрь 2002 г.). «Новое понимание роли внеклеточного матрикса в возникновении и прогрессировании опухоли» . Журнал клеточной физиологии . 192 (3): 259–67. DOI : 10.1002 / jcp.10142 . PMID 12124771 . S2CID 31791792 .  
  33. ^ Montgomery AM, Reisfeld RA, Череш DA (сентябрь 1994). «Интегрин альфа v бета 3 спасает клетки меланомы от апоптоза в трехмерном кожном коллагене» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (19): 8856–60. Bibcode : 1994PNAS ... 91.8856M . DOI : 10.1073 / pnas.91.19.8856 . PMC 44705 . PMID 7522323 .  
  34. ^ Bergers G, Coussens LM (февраль 2000). «Внешние регуляторы прогрессирования эпителиальной опухоли: металлопротеиназы». Текущее мнение в области генетики и развития . 10 (1): 120–7. DOI : 10.1016 / S0959-437X (99) 00043-X . PMID 10679388 . 
  35. ^ Sinkus R, Лорензен J, D Шредера, Лорензен М, Dargatz М, Holz Д (июнь 2000 г.). «Тензорная МРТ эластография высокого разрешения для обнаружения опухолей молочной железы». Физика в медицине и биологии . 45 (6): 1649–64. Bibcode : 2000PMB .... 45.1649S . DOI : 10.1088 / 0031-9155 / 45/6/317 . PMID 10870716 . 
  36. ^ Левенталь KR, Yu H, Kass L, Lakins JN, Egeblad M, Erler JT, et al. (Ноябрь 2009 г.). «Сшивание матрицы заставляет опухоль прогрессировать за счет усиления передачи сигналов интегрина» . Cell . 139 (5): 891–906. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.10.027 . PMC 2788004 . PMID 19931152 .  
  37. ^ a b Bronte V, Grabrilovich D (2010). «Миелоидные клетки-супрессоры (плакат)» (PDF) . Природа .
  38. ^ Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F (июль 2008 г.). «Воспаление, связанное с раком» (PDF) . Природа . 454 (7203): 436–44. Bibcode : 2008Natur.454..436M . DOI : 10,1038 / природа07205 . hdl : 2434/145688 . PMID 18650914 . S2CID 4429118 .   
  39. ^ a b Матиас Р.А., Гопал СК, Симпсон Р.Дж. (январь 2013 г.). «Вклад клеток, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный переход, в микроокружение опухоли». Журнал протеомики . 78 : 545–57. DOI : 10.1016 / j.jprot.2012.10.016 . PMID 23099347 . 
  40. ^ a b Валенти Р., Хубер В., Иеро М., Филипацци П., Пармиани Г., Риволтини Л. (апрель 2007 г.). «Выделяемые опухолью микровезикулы как средства иммуносупрессии» . Исследования рака . 67 (7): 2912–5. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0520 . PMID 17409393 . 
  41. ^ Balkwill F, Чарльз К., Мантовани A (март 2005). «Тлеющее и поляризованное воспаление в инициировании и распространении злокачественного заболевания». Раковая клетка . 7 (3): 211–7. DOI : 10.1016 / j.ccr.2005.02.013 . PMID 15766659 . 
  42. ↑ Qian BZ, Pollard JW (апрель 2010 г.). «Разнообразие макрофагов способствует прогрессированию опухоли и метастазированию» . Cell . 141 (1): 39–51. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.03.014 . PMC 4994190 . PMID 20371344 .  
  43. ^ a b c Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (ноябрь 2009 г.). «Макрофаги, связанные с опухолью (ТАМ), как основные участники воспаления, связанного с раком» . Журнал биологии лейкоцитов . 86 (5): 1065–73. DOI : 10,1189 / jlb.0609385 . hdl : 2318/1740263 . PMID 19741157 . S2CID 6573469 .  
  44. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M и др. (Март 2006 г.). «Отличная и уникальная программа транскрипции, экспрессируемая ассоциированными с опухолью макрофагами (дефектный NF-kappaB и усиленная активация IRF-3 / STAT1)» . Кровь . 107 (5): 2112–22. DOI : 10.1182 / кровь-2005-01-0428 . PMID 16269622 . S2CID 5884781 .  
  45. ↑ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (январь 2011 г.). «Экспрессия связанных с опухолью макрофагов и фактора роста эндотелия сосудов коррелирует с плохим прогнозом периферической Т-клеточной лимфомы, если не указано иное». Лейкемия и лимфома . 52 (1): 46–52. DOI : 10.3109 / 10428194.2010.529204 . PMID 21077742 . S2CID 26116121 .  
  46. Перейти ↑ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (декабрь 2011 г.). «Инфильтрация опухолевых макрофагов связана с перитуморальным лимфангиогенезом и плохим прогнозом при аденокарциноме легких». Медицинская онкология . 28 (4): 1447–52. DOI : 10.1007 / s12032-010-9638-5 . PMID 20676804 . S2CID 24840259 .  
  47. ^ Ян М., Чен Дж, Су Ф, Ю Б, Су Ф, Линь Л. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Микровезикулы, секретируемые макрофагами, переносят микроРНК, усиливающие инвазию, в клетки рака груди» . Молекулярный рак . 10 (117): 117. DOI : 10,1186 / 1476-4598-10-117 . PMC 3190352 . PMID 21939504 .  
  48. ^ Coffelt SB, Велленстайн MD, де Виссер KE (июль 2016). «Нейтрофилы при раке: нейтральных больше нет» (PDF) . Обзоры природы. Рак . 16 (7): 431–46. DOI : 10.1038 / nrc.2016.52 . PMID 27282249 . S2CID 4393159 .   
  49. ^ a b Джентлз А.Дж., Ньюман А.М., Лю К.Л., Братман С.В., Фенг В., Ким Д. и др. (Август 2015 г.). «Прогностический ландшафт генов и проникновения иммунных клеток через рак человека» . Природная медицина . 21 (8): 938–945. DOI : 10.1038 / nm.3909 . PMC 4852857 . PMID 26193342 .  
  50. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (июль 2016). «Роль миелоидных клеток в терапии рака». Обзоры природы. Рак . 16 (7): 447–62. DOI : 10.1038 / nrc.2016.54 . PMID 27339708 . S2CID 21924175 .  
  51. ^ Хуанг С.Х., Уолдрон Дж. Н., Милошевич М., Шен Х, Рингаш Дж., Су Дж. И др. (Февраль 2015 г.). «Прогностическая ценность до лечения циркулирующих нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов при раке ротоглотки, стратифицированного статусом вируса папилломы человека» . Рак . 121 (4): 545–55. DOI : 10.1002 / cncr.29100 . PMID 25336438 . S2CID 926930 .  
  52. ^ Цзян Л., Цзян С., Ситу Д., Линь И, Ян Х, Ли И и др. (Апрель 2015 г.). «Прогностическое значение соотношения моноцитов и нейтрофилов к лимфоцитам у пациентов с метастатической саркомой мягких тканей» . Oncotarget . 6 (11): 9542–50. DOI : 10.18632 / oncotarget.3283 . PMC 4496237 . PMID 25865224 .  
  53. ^ Wu WC, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C и др. (Март 2014 г.). «Циркулирующие гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники имеют миелоидную предрасположенность у онкологических больных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (11): 4221–6. Bibcode : 2014PNAS..111.4221W . DOI : 10.1073 / pnas.1320753111 . PMC 3964061 . PMID 24591638 .  
  54. ^ Faget J, Groeneveld S, Boivin G, Sankar M, Zangger N, Garcia M и др. (Декабрь 2017 г.). «Нейтрофилы и улитка организуют создание проопухолевого микроокружения при раке легких» . Сотовые отчеты . 21 (11): 3190–3204. DOI : 10.1016 / j.celrep.2017.11.052 . PMID 29241546 . 
  55. ^ Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, Weiden J, Vrijland K, Hau CS и др. (Июнь 2015 г.). «IL-17-продуцирующие γδ Т-клетки и нейтрофилы вступают в сговор, способствуя метастазированию рака груди» . Природа . 522 (7556): 345–348. Bibcode : 2015Natur.522..345C . DOI : 10,1038 / природа14282 . PMC 4475637 . PMID 25822788 .  
  56. ^ a b Энгблом С., Пфиршке С., Зилионис Р., Да Силва Мартинс Дж., Бос С.А., Courties G и др. (Декабрь 2017 г.). «высокие нейтрофилы» . Наука . 358 (6367): eaal5081. DOI : 10.1126 / science.aal5081 . PMC 6343476 . PMID 29191879 .  
  57. ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K и др. (Февраль 2015 г.). «Инвазивный рак молочной железы перепрограммирует раннюю миелоидную дифференцировку в костном мозге для выработки иммуносупрессивных нейтрофилов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (6): E566-75. Bibcode : 2015PNAS..112E.566C . DOI : 10.1073 / pnas.1424927112 . PMC 4330753 . PMID 25624500 .  
  58. ^ Wculek SK, Malanchi I (декабрь 2015). «Нейтрофилы поддерживают колонизацию легких клеток рака груди, вызывающих метастазирование» . Природа . 528 (7582): 413–7. Bibcode : 2015Natur.528..413W . DOI : 10,1038 / природа16140 . PMC 4700594 . PMID 26649828 .  
  59. ^ Kowanetz M, Wu X, Lee J, Tan M, Hagenbeek T, Qu X и ​​др. (Декабрь 2010 г.). «Гранулоцит-колониестимулирующий фактор способствует метастазированию в легкие за счет мобилизации гранулоцитов Ly6G + Ly6C +» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (50): 21248–55. DOI : 10.1073 / pnas.1015855107 . PMC 3003076 . PMID 21081700 .  
  60. ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA и др. (Июнь 2015 г.). «МЕТ необходим для набора противоопухолевых нейтрофилов» . Природа . 522 (7556): 349–53. Bibcode : 2015Natur.522..349F . DOI : 10,1038 / природа14407 . PMC 4594765 . PMID 25985180 .  
  61. ^ Granot Z, Хенке E, Comen EA, король TA, Нортон L, R Benezra (сентябрь 2011). «Нейтрофилы, захваченные опухолью, подавляют посев в предметастатическом легком» . Раковая клетка . 20 (3): 300–14. DOI : 10.1016 / j.ccr.2011.08.012 . PMC 3172582 . PMID 21907922 .  
  62. ^ Фридлендер З.Г., Сун Дж., Ким С., Капур В., Ченг Дж., Линг Л. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Поляризация опухолевого фенотипа нейтрофилов с помощью TGF-бета:« N1 »по сравнению с« N2 »TAN» . Раковая клетка . 16 (3): 183–94. DOI : 10.1016 / j.ccr.2009.06.017 . PMC 2754404 . PMID 19732719 .  
  63. ^ Coffelt SB, Велленстайн MD, де Виссер KE (июль 2016). «Нейтрофилы при раке: нейтральных больше нет» (PDF) . Обзоры природы. Рак . 16 (7): 431–46. DOI : 10.1038 / nrc.2016.52 . PMID 27282249 . S2CID 4393159 .   
  64. ↑ Габрилович Д.И. (январь 2017). «Миелоидные клетки-супрессоры» . Исследования иммунологии рака . 5 (1): 3–8. DOI : 10.1158 / 2326-6066.CIR-16-0297 . PMC 5426480 . PMID 28052991 .  
  65. ^ Turcotte S, Розенберг SA (2011). «Иммунотерапия при метастатическом солидном раке» . Достижения в хирургии . 45 : 341–60. DOI : 10.1016 / j.yasu.2011.04.003 . PMC 3578602 . PMID 21954698 .  
  66. ↑ Clayton A, Tabi Z (май – июнь 2005 г.). «Экзосомы и система MICA-NKG2D при раке». Клетки крови, молекулы и болезни . 34 (3): 206–13. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2005.03.003 . PMID 15885603 . 
  67. ^ Plitas G, Руденский AY (март 2020). «Регуляторные Т-клетки при раке» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 459–77. DOI : 10,1146 / annurev-cancerbio-030419-033428 .
  68. ^ Unezaki S, Maruyama К, Хосода СО, Nagae я, Койанаги Y, Наката М, Ишида О, Iwatsuru М, Цутия S (22 ноября 1996 года). «Прямое измерение экстравазации липосом, покрытых полиэтиленгликолем, в твердую опухолевую ткань с помощью флуоресцентной микроскопии in vivo». Международный журнал фармацевтики . 144 (1): 11–17. DOI : 10.1016 / S0378-5173 (96) 04674-1 .
  69. ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (август 2012). «Инкапсуляция нуклеиновых кислот in vivo с использованием сконструированного невирусного белкового капсида». Журнал Американского химического общества . 134 (32): 13152–5. DOI : 10.1021 / ja302743g . PMID 22827162 . 
  70. ^ Ramishetti S, L Huang (декабрь 2012). «Интеллектуальный дизайн многофункциональных платформ с наночастицами с липидным покрытием для лечения рака» . Терапевтическая доставка . 3 (12): 1429–45. DOI : 10,4155 / tde.12.127 . PMC 3584330 . PMID 23323560 .  
  71. ↑ Jain RK (июнь 1987). «Транспорт молекул в интерстиции опухоли: обзор». Исследования рака . 47 (12): 3039–51. PMID 3555767 . 
  72. ^ Maor Y, Yu J, Kuzontkoski PM, Dezube BJ, Zhang X, Групман JE (июль 2012). «Каннабидиол подавляет рост и вызывает запрограммированную гибель клеток в эндотелии, инфицированном герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши» . Гены и рак . 3 (7–8): 512–20. DOI : 10.1177 / 1947601912466556 . PMC 3527984 . PMID 23264851 .