Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с Милдроната )
Перейти к навигации Перейти к поиску

Не путать с медронатом или минодронатом .
О тростниковом органе с таким же названием, который иногда называют «мелодеум», см. «Мелодеон» (орган) .
Мельдоний
Meldonium.svg
Мельдоний-из-xtal-3D-bs-17.png
Клинические данные
Торговые наименованияМилдронат, Милдронат
Другие названияTHP, MET-8 Mildronāts или Quaterine
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
  • США : внеплановый
Идентификаторы
  • 2- (2-карбоксилатоэтил) -1,1,1-триметилгидразиний
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.110.108 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC 6 H 14 N 2 O 2
Молярная масса146,190  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Растворимость в воде> 40 мг / мл мг / мл (20 ° C)
  • C [N +] (C) (C) NCCC (= O) [O-]
  • InChI = 1S / C6H14N2O2 / c1-8 (2,3) 7-5-4-6 (9) 10 / ч7H, 4-5H2,1-3H3
  • Ключ: PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N

Мельдоний ( ИНН ; торговое название Милдронат , среди прочих) является ограниченным рынком фармацевтической, разработанный в 1970 году Ивар Калвиньш в СССР Латвии Институт органического синтеза, и теперь изготовлены латвийскими фармацевтической компании Grindeks и несколько производителей непатентованных. В основном он распространяется в странах Восточной Европы как противоишемический препарат. [1]

С 1 января 2016 года он включен в список веществ, запрещенных к употреблению спортсменами Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) . [2] Тем не менее, ведутся споры по поводу его использования в качестве усилителя спортивных результатов. Известно, что некоторые спортсмены использовали его до того, как он был запрещен. [3] В настоящее время внеплановый в Соединенных Штатах.

Медицинское использование [ править ]

Мельдоний можно использовать для лечения ишемической болезни сердца . [4] [5] Эти проблемы с сердцем могут иногда приводить к ишемии, состоянию, при котором слишком мало крови поступает к органам тела, особенно к сердцу. Поскольку считается, что этот препарат расширяет артерии, он помогает увеличить кровоток, а также увеличить поток кислорода по всему телу. [6] Также было обнаружено, что мельдоний вызывает противосудорожные и антигипнотические эффекты с участием альфа-2-адренорецепторов , а также механизмы, зависимые от оксида азота. Таким образом, это показывает, что мельдоний, назначаемый в острых дозах, может быть полезен для лечения судорог и алкогольной интоксикации.. [7] Он также используется в случаях церебральной ишемии , глазного ишемического синдрома и других глазных заболеваний, вызванных нарушением артериального кровообращения, а также может оказывать некоторое влияние на уменьшение тяжести абстинентного синдрома, вызванного прекращением хронического употребления алкоголя.

Физио-фармакология [ править ]

Синтез карнитина

Чтобы гарантировать непрерывную подачу энергии, организм вместе с глюкозой окисляет значительное количество жира. Транспорт карнитина активирует длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК) из цитозоля клетки в митохондрии и, следовательно, необходим для окисления жирных кислот (известного как бета-окисление ). Карнитин в основном всасывается с пищей, но может образовываться путем биосинтеза. Для получения карнитина остатки лизина метилируют до триметиллизина . Четыре фермента участвуют в превращении триметиллизина и его промежуточных форм в конечный продукт карнитин. Последний из этих 4 ферментов - гамма-бутиробетаиндиоксигеназа. (GBB), который гидроксилирует бутиробетаин в карнитин.

Основные кардиозащитные эффекты опосредованы ингибированием фермента GBB. Посредством последующего ингибирования биосинтеза карнитина снижается транспорт жирных кислот и предотвращается накопление цитотоксических промежуточных продуктов бета-окисления жирных кислот в ишемизированных тканях для выработки энергии, тем самым блокируя этот процесс с высоким потреблением кислорода. [4] Таким образом, лечение мельдонием сдвигает энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на более благоприятное окисление глюкозы или гликолиз в ишемических условиях. Он также снижает образование N- оксида триметиламина (ТМАО), продукта распада карнитина, участвующего в патогенезеатеросклероз и застойная сердечная недостаточность .

Система шаттла карнитина. ( Красный : ацил-КоА, Зеленый : карнитин, Красный + зеленый : ацилкарнитин, CoASH : кофермент А, CPTI : карнитин-пальмитоилтрансфераза I, CPTII : карнитин-пальмитоилтрансфераза II, 1 : ацил-КоА-синтетаза, 2 : транслоказа, A : внешняя митохондриальная мембрана , B : межмембранное пространство, C : внутренняя митохондриальная мембрана, D : митохондриальный матрикс)

В метаболизме жирных кислот (ЖК) длинноцепочечные жирные кислоты в цитозоле не могут пересекать митохондриальную мембрану, потому что они заряжены отрицательно. Процесс, в котором они перемещаются в митохондрии, называется шаттлом карнитина. Длинная цепь FA сначала активируется посредством этерификации с коэнзима А для получения жирной кислоты-CoA комплекс , который затем может пересечь границу внешней митохондриальной. Затем co-A обменивается на карнитин (через фермент карнитин пальмитоилтрансферазу I ) с образованием комплекса жирная кислота-карнитин. Затем этот комплекс транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану через белок-переносчик, называемый карнитин-ацилкарнитинтранслоказой.. Попав внутрь, карнитин высвобождается (катализируется ферментом карнитин-пальмитоилтрансферазой II ) и транспортируется обратно наружу, так что процесс может повториться. Ацилкарнитины, такие как пальмитоилкарнитин , образуются как промежуточные продукты карнитинового шаттла.

В митохондриях действие карнитинового шаттла ослабляется мельдонием, который конкурентно ингибирует транспортер SLC22A5 . Это приводит к снижению транспорта и метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях (это бремя больше перекладывается на пероксисомы ). Конечным эффектом является снижение риска повреждения митохондрий в результате окисления жирных кислот и снижение выработки ацилкарнитинов, что приводит к развитию инсулинорезистентности . [8] [9] Из-за его ингибирующего действия на биосинтез L-карнитина и его последующих гликолитических эффектов, а также снижения выработки ацилкарнитина, мельдоний показан для использования у пациентов с диабетом. В моделях на животных[10] и очень небольшое клиническое исследование [11] показали, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы в крови, проявляет кардиозащитный эффект и предотвращает или снижает тяжесть диабетических осложнений. Также было показано, что длительное лечение замедляет развитие атеросклероза в сердце. [ необходима цитата ]

Предполагается, что его сосудорасширяющее действие связано со стимуляцией выработки оксида азота в эндотелии сосудов . Предполагается, что мельдоний может увеличивать образование сложных эфиров гамма-бутиробетаина, сильнодействующих парасимпатомиметиков и может активировать фермент eNOS, который вызывает выработку оксида азота, посредством стимуляции мускаринового ацетилхолинового рецептора M3 или специфических рецепторов гамма-бутиробетаинового эфира. [4]

Считается, что мельдоний постоянно тренирует сердце фармакологически, даже без физической активности, вызывая подготовку клеточного метаболизма и мембранных структур (особенно в митохондриях миокарда [12] ), чтобы выжить в условиях ишемического стресса. Это достигается за счет адаптации клеток миокарда к снижению притока жирных кислот и активации гликолиза; сердце в конечном итоге начинает использовать гликолиз вместо бета-окисления в реальных условиях ишемии. Это снижает окислительный стресс на клетки, образование цитотоксических продуктов окисления жирных кислот и последующее повреждение клеток. Это сделало мельдоний возможным фармакологическим средством для прекондиционирования ишемии . [13]

Механизмы, лежащие в основе воздействия мельдония на центральную нервную систему, неясны. В исследовании, проведенном на трансгенных мышах с моделью болезни Альцгеймера , мельдоний повысил когнитивные способности и умственную работоспособность за счет уменьшения отложения бета-амилоида в гиппокампе . [14]

Фармакология [ править ]

Мельдоний и его различные формы упаковки с изображением капсул 250 мг и инъекции 10% 5 мл

Механизм действия мельдоний, чтобы действовать в качестве ингибитора окисления жирных кислот , предположительно ингибирования ферментов в карнитин биосинтез пути , такие как γ-бутиробетаине гидроксилаза . [15] Хотя в первоначальных сообщениях предполагалось, что мельдоний является неконкурентоспособным и негидроксилируемым аналогом гамма-бутиробетаина; [16] дальнейшие исследования показали, что мельдоний является субстратом для гамма-бутиробетаиндиоксигеназы . [17] [18] [19] Рентгеноструктурный анализ и in vitro.биохимические исследования показывают, что мельдоний связывается с субстратным карманом γ-бутиробетаингидроксилазы и действует как альтернативный субстрат и, следовательно, конкурентный ингибитор . [20] Обычно действие этого фермента на его субстраты γ-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дает в присутствии дополнительного кислорода субстрата продукты L-карнитин, сукцинат и диоксид углерода; в присутствии этого альтернативного субстрата реакция дает полуальдегид малоновой кислоты, формальдегид (сродни действию гистоновых деметилаз ), диметиламини (1-метилимидазолидин-4-ил) уксусная кислота, «неожиданный продукт с дополнительной углерод-углеродной связью, возникающей в результате N-деметилирования, связанного с окислительной перегруппировкой, вероятно, через необычный радикальный механизм». [20] [19] Необычный механизм, вероятно, связан с перегруппировкой типа Стивена . [18]

Ингибирование мельдонием γ-бутиробетаингидроксилазы дает значение половины максимальной ингибирующей концентрации (IC 50 ), равное 62 микромолям, что другие авторы исследования назвали «сильнодействующим». [21] Мельдоний является примером ингибитора, который действует как непептидильный имитатор субстрата. [22]

ЯМР также показал, что мельдоний связывается с карнитинацетилтрансферазой . [23] Карнитинацетилтрансфераза принадлежит к семейству вездесущих ферментов, которые играют ключевую роль в энергетическом метаболизме клеток. [24] Мельдоний является относительно слабым ингибитором карнитинацетилтрансферазы (по сравнению с γ-бутиробетаингидроксилазой ) с константой ингибирования ( K I ) 1,6 мМ.

Химия [ править ]

Структура мельдония

Химическое название мельдония - 3- (2,2,2-триметилгидразиниумил) пропионат. [25] [26] Это структурный аналог γ-бутиробетаина с аминогруппой, заменяющей метилен C-4 γ-бутиробетаина. γ-Бутиробетаин является предшественником биосинтеза карнитина . [27] [ нужен лучший источник ] [28]

Мельдоний представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 87 ° C (189 ° F). [29]

Общество и культура [ править ]

Допинг [ править ]

Мельдоний был добавлен в список запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства (ВАДА) с 1 января 2016 года из-за доказательств его использования спортсменами с целью повышения производительности. [2] [30] Он был включен в список лекарств, подлежащих мониторингу ВАДА 2015 года. [31] [32] Высокая распространенность использования мельдония спортсменами в спорте была продемонстрирована лабораторными исследованиями на Европейских играх 2015 года в Баку.. 13 медалистов или победителей соревнований принимали мельдоний во время Бакинских Игр. Использование мельдония было обнаружено у спортсменов, выступавших в 15 из 21 вида спорта во время Игр. Большинство спортсменов, принимавших мельдоний, скрывали информацию об их применении от антидопинговых органов, не заявляя об этом в своих формах допинг-контроля, как они должны были. Только 23 из 662 (3,5%) атлетов заявили о личном употреблении мельдония. Тем не менее, 66 из 762 (8,7%) образцов мочи спортсменов, проанализированных во время Игр и перед соревнованиями, дали положительный результат на мельдоний. [33]

ВАДА классифицирует препарат как метаболический модулятор, как и инсулин . [34] Модуляторы метаболизма классифицируются как вещества S4 в соответствии со списком запрещенных веществ ВАДА. Эти вещества обладают способностью изменять то, как некоторые гормоны ускоряют или замедляют различные ферментативные реакции в организме. Таким образом, эти модуляторы могут блокировать превращение тестостерона в эстроген в организме, что необходимо женщинам. Судя по общему действию этих препаратов, они были запрещены с 2001 года для участия в мужских соревнованиях и с 2005 года для женщин. [35] 13 апреля 2016 года было сообщено, что ВАДА выпустило обновленные инструкции, разрешающие менее 1 микрограмма на миллилитр мельдония для тестов, проведенных до 1 марта 2016 года. [36] Агентство сообщило, что «предварительные испытания показали, что для того, чтобы лекарство покинуло тело, могут потребоваться недели или месяцы».

Затронутые спортсмены [ править ]

7 марта 2016 года бывшая теннисистка мира Мария Шарапова объявила, что не прошла тест на наркотики в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она рассказала, что принимала препарат десять лет по разным причинам со здоровьем и не заметила, что он запрещен. [37] [38] 8 июня 2016 года Международная федерация тенниса (ITF) отстранила ее от занятий теннисом на два года . [39] [40] [41] Ранее в том же году (7 марта) российская танцовщица Екатерина Боброва объявила, что на чемпионате Европы по фигурному катанию 2016 г. у нее также был положительный результат на мельдоний.. Боброва сказала, что была шокирована результатом теста, потому что ей сообщили о добавлении мельдония в запрещенный список, и она старалась избегать продуктов, содержащих запрещенные вещества. [42] В мае 2016 года у российского профессионального боксера Александра Поветкина - бывшего двукратного чемпиона Всемирной боксерской ассоциации (WBA) в тяжелом весе - обнаружен мельдоний. Это было обнаружено всего за неделю до его обязательного титульного матча с чемпионом Всемирного боксерского совета (WBC) в супертяжелом весе Деонтэем Уайлдером . В результате матч, который должен был состояться в России, был отложен WBC на неопределенный срок. [43]

Другие спортсмены , которые временно запрещены для использования мельдоний включают эфиопский-шведский средние дистанции бегун Абеба Арегави , [44] Эфиопский стайер Endeshaw Negesse , [45] Русский велосипедист Ворганов , [46] и украинские биатлонисты Ольга Абрамова [47] и Артем Тищенко . [48]

Федерация хоккея России заменила Россию мужскую национальную под 18 хоккейную команду с командой под-17 для IIHF Чемпионата мира U18 2016 года после того, как игроки на первоначальном списке положительного результата на мельдония. [49]

После введения запрета на мельдоний 1 января 2016 года за относительно короткий период было выявлено более 170 неудачных тестов спортсменов, почти все из которых были из стран Восточной Европы. [50] Многие ранние случаи были прекращены, когда спортсмены заявили, что они прекратили употребление в 2015 году. [50] Известные спортсмены с положительными пробами включают: [51]

ИмяСтранаСпортГдеПоследствияRef.
Мария Шарапова РоссияБольшой теннисОткрытый чемпионат Австралии 2016Забанен на 2 года, до 26 января 2016 года. Сокращен до 15 месяцев.[37] [38]
Семен Елистратов РоссияШорт-трек Конькобежный спортНет вины[52]
Павел Кулижников РоссияКонькобежный спортЧемпионат мира по конькобежному спорту в спринте, 2016 г.Нет вины[52]
Екатерина Боброва РоссияФигурное катаниеЧемпионат Европы по фигурному катанию 2016Нет вины[52]
Ольга Абрамова УкраинаБиатлонНет вины - но ее результаты с 10 января по 3 февраля 2016 года были аннулированы.[47]
Артем Тищенко УкраинаБиатлон[48]
Абеба Арегави Швециялегкая атлетика[44]
Endeshaw Negesse Эфиопиялегкая атлетика[45]
Юлия Ефимова РоссияПлаваниеДва внесоревновательных теста - 15 и 24 февраляНеизвестный[53]
Надежда Котлярова Россиялегкая атлетикаПодтверждено РУСАДА[54]
Сергей Семенов РоссияБорьбаПодтверждено РУСАДА[54]
Евгений Салеев РоссияБорьба[55]
Анастасия Чулкова РоссияЕзда на велосипедеПодтверждено РУСАДА[54]
Габриэла Петрова Болгариялегкая атлетика6 февраля 2016 г.Подвеска временно снята[56]
Павел Куликов РоссияСкелетПодвеска временно снята[57]
Андрей Рыбаков БеларусьГиревой спорт[58]
Николай Куксенков РоссияХудожественная гимнастика[59]
Елена Мирела Лаврик Румыниялегкая атлетикаЧемпионат мира ИААФ в помещении 2016[60]
Денис Ярцев РоссияДзюдо[61]
Михаил Пуляев РоссияДзюдо[61]
Наталья Кондратьева РоссияДзюдо[61]
Игорь Михалкин РоссияБокс (профессиональный)12 марта 2016 г.2-летний запрет[62]
Рут Касирье НорвегияГиревой спортВнеконкурсное плановое тестирование - 25 января 2016 г.Приостановлено до 21 июля 2018 г.[63]
Эва Тофалви РумынияБиатлон[64]
Анастасия Мохнюк Украиналегкая атлетика[65]
Ислам Махачев РоссияСмешанные боевые искусстваВнеконкурсное рутинное тестированиеВременное отстранение отменено через 75 дней[66]
Давид Чакветадзе РоссияБорьбаПодтверждено РУСАДА[67]
Армантас Виткаускас ЛитваФутбол[68]
Мартинас Дапкус ЛитваФутбол[68]
Андрей Квятковский УкраинаБорьбаВременно приостановлено[69]
Ален Засьева УкраинаБорьбаВременно приостановлено[69]
Оксана Герхель УкраинаБорьбаВременно приостановлено[69]
Варвара Лепченко Соединенные ШтатыБольшой теннисНет вины[70]
Антонина Скоробогатченко РоссияГандбол[71]
Мария Дудина РоссияГандбол[71]
Максвелл Холт Соединенные ШтатыВолейболПодтверждено USADA[72] [73]
Тамерлан Тагзиев КанадаБорьба4-летний бан[74]
Даниэль Омеланчук ПольшаММАНет вины[75]
Александр Крушельницкий РоссияВьющийсяЗимние Олимпийские игры 2018Неизвестный; Смешанный разряд - лишена бронзовой медали[50]
Рэй Уокер ИрландияГэльский футбол4-летний бан[76] [77]
Александр Сенкевич УкраинаКаноэ-спринтЧемпионат мира по гребле на байдарках и каноэ 20194-летний бан[78]

Кроме того, сообщалось, что у пяти грузинских борцов [79] и одного немецкого борца были обнаружены положительные результаты на препарат, хотя дальнейшие имена не разглашаются. [80] 25 марта 2016 года Международная федерация самбо подтвердила, что четыре борца под их руководством (двое из России и двое из других стран) зарегистрировали положительные тесты на препарат. [81]

Дебаты [ править ]

В исследовании, опубликованном в декабре 2015 года в журнале « Тестирование и анализ наркотиков», утверждалось, что мельдоний «демонстрирует повышение выносливости спортсменов, улучшение реабилитации после упражнений, защиту от стресса и усиление активации функций центральной нервной системы (ЦНС)». [82] Однако само исследование не представляет никаких доказательств этого утверждения, а вместо этого сосредоточено на описании двух подходов для надежной идентификации мельдония.

Производитель, Grindeks , заявил в своем заявлении, что не считает, что использование мельдония должно быть запрещено спортсменам. В нем говорится, что препарат работает в основном за счет уменьшения повреждения клеток, которое может быть вызвано некоторыми побочными продуктами карнитина. В заявлении говорится, что мельдоний «используется для предотвращения гибели ишемических клеток, а не для повышения производительности нормальных клеток». «Мельдоний не может улучшить спортивные результаты, но он может остановить повреждение тканей в случае ишемии », то есть недостаточного притока крови к определенной области тела. [83]

Препарат был изобретен в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза в SSR Латвийской академии наук по Иварс Калвиньш . [84] [85] [86] Калвиньш раскритиковал запрет, заявив, что ВАДА не представило научных доказательств того, что препарат может быть использован для допинга. По его словам, мельдоний никоим образом не улучшает спортивные результаты и скорее использовался спортсменами для предотвращения повреждения сердца и мышц, вызванного нехваткой кислорода во время упражнений высокой интенсивности. Он утверждал, что запрет спортсменам заботиться о своем здоровье является нарушением их прав человека и что решение направлено на отстранение спортсменов из Восточной Европы от соревнований, а его препарат - с фармацевтического рынка.[87] [88] Лиене Козловска, бывший руководитель антидопингового отдела Латвийского центра спортивной медицины, отвергла утверждения о том, что запрет является нарушением прав спортсменов, заявив, что мельдоний опасен в высоких дозах и должен только использоваться под наблюдением врача для лечения реальных заболеваний. Она также предположила, что российские спортсмены, возможно, не получили адекватных предупреждений о запрете препарата из-за приостановки работы Российского антидопингового агентства в конце 2015 года. [89]

Forbes сообщил, что профессор анестезиологии Майкл Джойнер из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота , который изучает, как люди реагируют на физический и умственный стресс во время физических упражнений и других видов деятельности, сказал им, что «отсутствуют доказательства для многих соединений, которые, как считается, улучшают спортивные результаты. в использовании есть своего рода элемент городской легенды, и не так много очевидно, что было бы настолько эффективным. Я был бы шокирован, если бы этот препарат [мельдоний] имел эффект больше, чем кофеин или креатин (природное вещество, которое, если принимать его в качестве добавки , как полагают, увеличивает мышечную массу) ". [90]Форд Вокс, врач из США, специализирующийся на реабилитационной медицине, и журналист сообщил, что «его использование в качестве спортивного усилителя не имеет большого научного обоснования». [91]

Дон Кэтлин , давний антидопинговый эксперт и научный руководитель Группы по контролю запрещенных веществ (BSCG), сказал: «На самом деле нет никаких доказательств того, что мельдоний дает какое-либо повышение эффективности - нулевой процент». [92]

Статус утверждения [ править ]

Мельдоний, который не одобрен FDA в США , зарегистрирован и прописан в Латвии , России , Украине , Грузии , Казахстане , Азербайджане , Беларуси , Узбекистане , Молдове , Литве , Албании и Кыргызстане . [82] [93]

Экономика [ править ]

Мельдоний производится латвийской фармацевтической компанией Grindeks с офисами в тринадцати странах Восточной Европы [94] для лечения сердечных заболеваний. [95] [96] Компания считает его одним из своих основных продуктов. [97] В 2013 году объем продаж составил 65 миллионов евро. [86]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Grindeks: Мы считаем, что мельдоний не следует включать в список запрещенных веществ в спорте» . Гриндекс. 9 марта 2016 года Архивировано из оригинала 12 марта 2016 года . Проверено 9 марта +2016 .
  2. ^ a b «Запрещенный список» . Всемирное антидопинговое агентство . 14 ноября 2013 . Проверено 9 марта +2016 .
  3. ^ «Все о мельдонии, запрещенном лекарстве, используемом Шараповой» . Нью-Йорк Таймс . Ассошиэйтед Пресс. 8 марта 2016 . Проверено 8 марта +2016 .
  4. ^ a b c Sjakste, N; Gutcaits, A; Кальвиньш, I (2004). «Милдронат: противоишемический препарат по неврологическим показаниям» . Обзоры наркотиков ЦНС . 11 (2): 151–168. DOI : 10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00267.x . PMC 6741751 . PMID 16007237 .  
  5. ^ Дамброва, М; Макрецка-Кука, М; Vilskersts, R; Макарова, Э; Кука, Дж; Лиепиньш, Э (2 февраля 2016 г.). «Фармакологические эффекты мельдония: биохимические механизмы и биомаркеры кардиометаболической активности». Фармакологические исследования . 113 (Pt B): 771–780. DOI : 10.1016 / j.phrs.2016.01.019 . PMID 26850121 . 
  6. ^ Ишемия миокарда . Клиника Мэйо (25 июля 2015 г.). Проверено 28 мая, 2016.
  7. ^ Звейниеце, L; Свальбе, Б; Макрецкая, М; Лиепиньш, Э; Калвиньш, I; Дамброва, М (2010). «Милдронат оказывает острое противосудорожное и антигипнотическое действие». Поведенческая фармакология . 21 (5–6): 548–555. DOI : 10.1097 / FBP.0b013e32833d5a59 . PMID 20661137 . S2CID 12501700 .  
  8. ^ Schooneman М. ван Гроен T, Ваз FM, Хаутен SM, Soeters MR (январь 2013). «Ацилкарнитины: отражая или вызывая резистентность к инсулину?» . Диабет . 62 (1): 1–8. DOI : 10,2337 / db12-0466 . PMC 3526046 . PMID 23258903 .  
  9. ^ Липпи G, Mattiuzzi C (июнь 2016). «Злоупотребление метаболическим модулятором мельдонием в спорте» . Журнал науки о спорте и здоровье . 5 (2): 49–51. DOI : 10.1016 / j.jshs.2016.06.008 . PMC 6188923 . PMID 30356593 .  
  10. ^ Лиепиньш Е, Vilskersts R, Звейниеце л, Svalbe В, Skapare Е, J Куку, Цирула Н, Гринберг S, Kalvinsh я, Dambrova М (август 2009 г.). «Защитные эффекты милдроната в экспериментальной модели диабета 2 типа у крыс Goto-Kakizaki» . Британский журнал фармакологии . 157 (8): 1549–1556. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00319.x . PMC 2765322 . PMID 19594753 .  
  11. ^ Стаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. (2007). «[Применение милдроната в комбинированной терапии постинфарктной хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа]». Клин Мед (Моск) . 85 (7): 39–42. PMID 17882808 . 
  12. ^ Куку Дж, Vilskersts R, Цирула Н, Makrecka М, Pugovics О, Kalvinsh я, Dambrova М, Лиепиньши Е (июнь 2012). «Кардиозащитный эффект милдроната снижается после совместного лечения с L-карнитином». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии . 17 (2): 215–222. DOI : 10.1177 / 1074248411419502 . PMID 21903968 . S2CID 410294 .  
  13. ^ Dambrova, Лиепиньш E, Kalvinsh I (август 2002). «Милдронат: кардиопротекторное действие за счет карнитинснижающего эффекта». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 12 (6): 275–279. DOI : 10.1016 / s1050-1738 (02) 00175-5 . PMID 12242052 . 
  14. ^ Beitnere U, ван Гроен Т, Кумар А, Б Янсоне, Клуса В, Кадиш я (март 2014). «Милдронат улучшает познавательные способности и снижает патологию амилоида-β у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера» . Журнал неврологических исследований . 92 (3): 338–346. DOI : 10.1002 / jnr.23315 . PMC 5586698 . PMID 24273007 .  
  15. ^ Ваз FM, Вандерс RJA (2002). «Биосинтез карнитина у млекопитающих» . Биохим. Дж . 361 (Pt 3): 417–29. DOI : 10.1042 / bj3610417 . PMC 1222323 . PMID 11802770 .  
  16. ^ Галланд, S; Ле Борн, Франция; Guyonnet, D; Clouet, P; Демаркуа, Дж (январь 1998 г.). «Очистка и характеристика гамма-бутиробетаингидроксилазы печени крысы». Мол. Клетка. Биохим . 178 (1–2): 163–168. DOI : 10,1023 / A: 1006849713407 . PMID 9546596 . S2CID 23339575 .  
  17. ^ PDB : 3O2G
  18. ^ а б Генри Л., Люнг И.К., Claridge TD, Скофилд CJ (август 2012 г.). «γ-Бутиробетаингидроксилаза катализирует перегруппировку типа Стивенса». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (15): 4975–4978. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2012.06.024 . PMID 22765904 . 
  19. ^ a b Испанец, M; Brooks, H; Ауэр, Л; Циммерманн, А; Солиоз, М; Стигер, В; Krähenbühl, S (март 2001 г.). «Разработка и характеристика животной модели дефицита карнитина» . Евро. J. Biochem . 268 (6): 1876–1887. DOI : 10.1046 / j.1432-1327.2001.02065.x . PMID 11248709 . 
  20. ^ a b Leung, IK; Krojer, TJ; Кочан Г.Т .; Генри, L; фон Делфт, Франция; Claridge, TD; Опперманн, У; Макдонау, Массачусетс; Шофилд, CJ (декабрь 2010 г.). «Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы» . Химия и биология . 17 (12): 1316–24. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2010.09.016 . PMID 21168767 . 
  21. ^ Смола К, Rumnieks Дж, Зелтиньши А, казахи А, Kotelovica S, Leonciks А, Sharipo Дж, Viksna А, Куку Дж, Лиепиньши Е, Dambrova М (август 2010 г.). «Кристаллическая структура гамма-бутиробетаингидроксилазы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 398 (4): 634–639. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2010.06.121 . PMID 20599753 . 
  22. ^ Rose NR, МакДонох MA, King ON, КАВАМУРА A, Шофилд CJ (2011). «Ингибирование 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Обзоры химического общества . 40 (8 августа): 4364–4397. DOI : 10.1039 / c0cs00203h . PMID 21390379 . 
  23. ^ Jaudzems K, Kuka J, Gutsaits A, Zinovjevs K, Kalvinsh I, Liepinsh E, Liepinsh E, Dambrova M (декабрь 2009 г.). «Ингибирование карнитинацетилтрансферазы милдронатом, регулятором энергетического обмена». J. Enzyme Inhib. Med. Chem . 24 (6): 1269–75. DOI : 10.3109 / 14756360902829527 . PMID 19912061 . S2CID 32439636 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  24. ↑ Wu D, Govindasamy L, Lian W, Gu Y, Kukar T., Agbandje-McKenna M, McKenna R (апрель 2003 г.). «Структура человеческого карнитинацетилтрансферазы молекулярной основы для переноса жирных ацилов» . J. Biol. Chem . 278 (15): 13159–65. DOI : 10.1074 / jbc.M212356200 . PMID 12562770 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Pubchem. «Милдронат» . nih.gov . Проверено 9 марта +2016 .
  26. ^ Симхович BZ, Шутенко З.В., Meirena Д.В., Khagi KB, Mezapuķe RJ, молодчина TN, Калвиньш И.Я., Лукевиц E (январь 1988). «3- (2,2,2-Триметилгидразиниум) пропионат (THP) - новый ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы с кардиозащитными свойствами». Биохимическая фармакология . 37 (2): 195–202. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (88) 90717-4 . PMID 3342076 . 
  27. Перейти ↑ Fraenkel G, Friedman S (1957). Карнитин . Витамины Гормоны . Витамины и гормоны. 15 . С. 73–118. DOI : 10.1016 / s0083-6729 (08) 60508-7 . ISBN 9780127098159. PMID  13530702 .
  28. ^ Пол HS, секас G, Adibi SA (февраль 1992). «Биосинтез карнитина в пероксисомах печени. Демонстрация активности гамма-бутиробетаингидроксилазы» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 203 (3): 599–605. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16589.x . PMID 1735445 . 
  29. ^ Мельдоний | C6H14N2O2 . ChemSpider. Проверено 28 мая, 2016.
  30. ^ «Запрещенный список 2016 г., краткое изложение основных изменений и пояснительные примечания» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство. 16 сентября 2015.
  31. ^ «ВАДА обновляет список запрещенных веществ» . USA Today . Ассошиэйтед Пресс. 30 сентября 2015 . Проверено 7 марта +2016 .
  32. ^ «Программа мониторинга ВАДА 2015» (PDF) . wada-ama.org . ВАДА. 1 января 2016 г.
  33. ^ «Использование мельдония спортсменами на Европейских играх 2015 года в Баку» . bmj.com. 8 марта 2016 . Проверено 8 марта +2016 .
  34. ^ «Запрещенный список» (PDF) . Всемирное антидопинговое агентство. Январь 2016. S4: 5.3 . Проверено 11 марта +2016 .
  35. ^ S4 Гормональные и метаболические модуляторы . Антидопинговая Швейцария.
  36. ^ Reevell, Патрик (13 апреля 2016). «ВАДА открывает двери для спортсменов, у которых положительный результат теста на мельдоний» . Нью-Йорк Таймс .
  37. ^ a b «Мария Шарапова признает, что не прошла тест на наркотики, будет временно запрещена» . CNN . 7 марта 2016.
  38. ^ a b «Скандал с наркотиками Шараповой: что такое мельдоний» . НовостиComAu . 7 марта 2016 . Проверено 9 марта +2016 .
  39. ^ «Мария Шарапова провалила тест на допинг на Открытом чемпионате Австралии по теннису» . BBC. 8 марта 2016 г.
  40. ^ "Пресс-релиз: заявление теннисной антидопинговой программы в отношении Марии Шараповой" . Международная федерация тенниса. 7 марта 2016 . Проверено 15 марта 2016 года .
  41. ^ «Марию Шарапову запретили на два года за неудачный тест на наркотики, но она подаст апелляцию» . BBC. 8 июня 2016 г.
  42. ^ "Лучшая российская танцовщица Боброва не прошла допинг-тест - отчет" . Большая история . 7 марта 2016 года Архивировано из оригинала 7 марта 2016 года . Проверено 7 марта +2016 .
  43. ↑ Рафаэль, Дэн (16 мая 2016 г.). «Уайлдер-Поветкин отозван после неудачной проверки на наркотики» . ESPN.com.
  44. ^ a b "Preparatet som kan fälla Aregawi" . Спорт. Dagens Nyheter (на шведском языке). 29 февраля 2016.
  45. ^ a b Батлер, Ник (2 марта 2016 г.). «Победитель эфиопского токийского марафона Negesse, как сообщается, не прошел тест на наркотики на мельдоний» . внутриигр .
  46. Рианна Роджерс, Нил (6 февраля 2016 г.). «Второй положительный тест за 12 месяцев может привести к тому, что Катюша будет выброшена на 45 дней» . cyclingtips.com .
  47. ^ a b «Украинская биатлонистка Абрамова дисквалифицирована по делу о допинге» . внутриигр . 10 февраля 2016 г.
  48. ^ a b «Тищенко назван вторым украинским биатлонистом, не прошедшим допинг-тест в 2016 году» . внутриигр . 27 февраля 2016 г.
  49. ^ "Россия заменяет всю юношескую хоккейную команду после скандала с наркотиками" . Yahoo! . 13 апреля 2016 г.
  50. ^ a b c Эллингворт, Джеймс (19 февраля 2018 г.). «Вопросы и ответы: мельдоний - наркотик в деле о допинге на Олимпийских играх в России» . Ассошиэйтед Пресс . Проверено 19 февраля 2018 .
  51. ^ Выпуклости, Саймон (10 марта 2016). «Почему Мария Шарапова принимала мельдоний? Ответил ее адвокат» . theguardian.com . Лондон.
  52. ^ a b c «Заявление ИСУ» . ИСУ . Дата обращения 2 августа 2016 .
  53. ^ Крейг Лорд (21 марта 2016 г.). «Юлия Ефимова заявляет России, что« я невиновна », несмотря на два положительных результата по мельдонию в 2016 году» . SwimVortex .
  54. ^ a b c ТАСС: Спорт - РУСАДА принимает решение не дисквалифицировать семь спортсменов за прием мельдония . ТАСС.ру (19 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  55. ^ "Два российских борца попались на мельдонии" .
  56. ^ "Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка!" . Topsport.bg . 27 марта 2016 . Проверено 1 апреля 2016 года .
  57. ↑ Павел Куликов в 30-градусном положительном свете от Марии Шараповой - Неве Италия . Neveitalia.it (1 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  58. ^ Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии - 01.04.2016 - Другие виды спорта - @ . Sport.ru. Проверено 13 мая, 2016.
  59. ^ Гимнаст, сменивший Украину на Россию, попался на употреблении мельдония - Новости спорта - Николай Куксенков был лидером сборной России по спортивной гимнастике | СЕГОДНЯ . Sport.segodnya.ua. Проверено 13 мая, 2016.
  60. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный допинг-тест на мельдоний | Легкая атлетика | Р-Спорт. Все главные новости спорта . Рспорт.ру. Проверено 13 мая, 2016.
  61. ^ a b c Quatre judokas russes positifs au meldonium . ICI.Radio-Canada.ca (4 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  62. ^ Евро чемпион Игорь Михалкин признает принимавший запрет наркотиков мельдоний . World Boxing News (11 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  63. ^ "Dopingtatte Ruth Kasirye dømt til to års utestengelse" . 12 июня 2017.
  64. ^ Ева Тофалви дез Допинг с Мельдониум überführt | Биатлон . Sport1.de. Проверено 13 мая, 2016.
  65. ^ Украинская легкоатлетка Анастасия Мохнюк попалась на допинге - Новости спорта - Семиборка принимала препарат милдронат по назначению врача и считает себя невиновной | СЕГОДНЯ . Sport.segodnya.ua (14 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  66. ^ "Заявление UFC об Исламе Махачеве" . UFC.com .
  67. ^ Дисквалификации за допинг 14 спортсменов отменены, поскольку опасения по поводу мельдония растут | Спорт . Хранитель. Проверено 13 мая, 2016.
  68. ^ a b LFF nenustatė žaidėjų kaltės dėl antidopingo taisykli pažeidimo . Futbolas.lt (19 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  69. ^ a b c У Украины отобрали три олимпийские лицензии - ОИ Рио 2016 - Наши борцы попались на употреблении допинга. Архивировано 13 мая 2016 года в Wayback Machine . Sport.segodnya.ua (12 мая 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  70. ↑ Ротенберг, Бен (20 сентября 2016 г.). "Варвара Лепченко снята с производства по делу о мельдонии" . Нью-Йорк Таймс . Проверено 27 апреля 2017 года .
  71. ^ a b «Процесс КВЧ против Федерации гандбола России из-за положительных результатов допинг-теста трех юных игроков» . Гандбол-Планета. 13 сентября 2017 . Проверено 18 ноября 2017 года .
  72. ^ "Макс Холт дает положительный результат на мельдоний" . flovolleyball.tv. 14 июля 2016 г.
  73. Рианна Аксон, Рэйчел (15 июля 2016 г.). «USADA не находит вины в провале теста на мельдоний у американских волейболистов» . USA Today .
  74. ^ "Канадский рестлер получает 4-летний запрет после положительного результата теста на популярный наркотик, используемый российскими спортсменами" . Vice.com. 30 августа 2016 . Проверено 18 ноября 2017 года .
  75. ^ "Даниэль Омиеланчук из UFC дал положительный результат на мельдоний, предварительное отстранение не будет" . mmafighting.com. 1 июля 2016 г.
  76. ↑ Барри, Стивен (30 апреля 2020 г.). «У футболиста Карлоу впервые в ирландском спорте обнаружен мельдоний» . Ирландский экзаменатор .
  77. ↑ О'Риордан, Ян (1 мая 2020 г.). «Дело о допинге Рэя Уокера вызывает больше вопросов, чем ответов» . The Irish Times .
  78. ^ "Украинский Сенкевич отстранен на четыре года" . Международная федерация каноэ . 8 августа 2020.
  79. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (на испанском языке). El Dia.es. 15 февраля 2015 . Проверено 20 марта 2016 года .
  80. ^ "Немецкий борец дал положительный результат на мельдоний" . nzherald.co.nz. 17 марта 2016 . Проверено 20 марта 2016 года .
  81. ^ "Два российских самбиста дали положительный результат на запрещенный препарат мельдоний - руководитель" . ТАСС . 25 марта 2016 г.
  82. ^ a b Горгенс, Кристиан; Гуддат, Свен; Диб, Йозеф; Гейер, Ганс; Шенцер, Вильгельм; Тевис, Марио (2015). «Милдронат (мельдоний) в профессиональном спорте - мониторинг проб мочи на допинг-контроль с использованием жидкостной хроматографии гидрофильных взаимодействий - масс-спектрометрия высокого разрешения / высокой точности» . Тестирование и анализ на наркотики . 7 (11–12): 973–979. DOI : 10.1002 / dta.1788 . PMC 5066279 . PMID 25847280 .  
  83. ^ «Запрет на мельдоний сильно ударил по российским спортсменам» . Nytimes.com . Проверено 9 марта +2016 .
  84. ^ "Ученый совет" . osi.lv . Проверено 9 марта +2016 .
  85. ^ «Иварс Кальвинс: широкий спектр лекарств на основе природных соединений, ведущий к новому поколению лекарств» . European Inventor Awards. Кандидаты в категории «За заслуги» . Европейское патентное ведомство . Проверено 9 марта +2016 .
  86. ^ a b Ниллер, Эрик. «Причудливая история мельдония» . Проводной . Проверено 9 марта +2016 .
  87. ^ "Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA" [Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA]. vesti.ru (на русском языке). Россия . Проверено 9 марта +2016 .
  88. ^ Kristīna, Худенко (8 марта 2016). "Mildronāta radītājs Ivars Kalvi meš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums" (на латышском языке). Delfi . Проверено 10 марта 2016 .
  89. ^ "Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā" (на латышском языке). Diena. 8 марта 2016 . Проверено 10 марта 2016 .
  90. ↑ Рита Рубин. «Запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, как показывают исследования, несмотря на отсутствие доказательств того, что он повышает работоспособность» . Forbes . Проверено 9 марта +2016 .
  91. ↑ Ford Vox. «Дисквалификация Шараповой: несправедливая игра допингового агентства в« попался »?» . CNN . Проверено 14 марта +2016 .
  92. ^ «Эксперты говорят, что мало доказательств того, что мельдоний повышает производительность» . USA Today . Проверено 8 апреля 2016 года .
  93. ^ «Запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, как показывают исследования, несмотря на мало доказательств того, что он повышает эффективность» . Forbes .
  94. ^ «Филиалы и представительства» . Гриндекс. Архивировано из оригинального 10 -го марта 2016 года . Проверено 9 марта +2016 .
  95. ^ "AS" Grindeks "ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs" (на латышском языке). Гриндекс . Проверено 9 марта +2016 .
  96. ^ Niiler, Эрик (9 марта 2016). «Первоначальные потребители запрещенного препарата Шараповой? Советские суперсолдаты» . Проводной . Проверено 9 марта +2016 .
  97. ^ «Милдронат» . Гриндекс. 9 марта 2016 года Архивировано из оригинала 12 марта 2016 года.