Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Notch-опосредованный юкстакринный сигнал между соседними клетками
Шаги передачи сигналов Notch

Сигнальный путь Notch является высоко консервативны клетками сигнализации системы присутствует у большинства животных. [1] Млекопитающие обладают четыре различными режекторными рецепторами , называемых Notch1 , Notch2 , Notch3 и NOTCH4 . [2] Notch рецептор представляет собой однопроходный трансмембранный рецепторный белок. Это гетероолигомер, состоящий из большой внеклеточной части, которая связывается в кальций- зависимую нековалентнуювзаимодействие с меньшим участком белка notch, состоящим из короткой внеклеточной области, одного трансмембранного перехода и небольшой внутриклеточной области. [3]

Передача сигналов Notch способствует пролиферативной передаче сигналов во время нейрогенеза , и его активность ингибируется Numb, способствуя дифференцировке нейронов. Он играет важную роль в регуляции эмбрионального развития.

Открытие [ править ]

В 1914 году Джон С. Декстер заметил появление выемки на крыльях плодовой мушки Drosophila melanogaster . В аллели гена были обнаружены в 1917 году американским эволюционной биологии Томаса Ханта Моргана . [4] [5] Его молекулярный анализ и секвенирование были независимо выполнены в 1980-х годах Спиросом Артаванисом-Цаконасом и Майклом У. Янгом . [6] [7] Аллели двух Notch генов C. elegans были идентифицированы на основании фенотипов развития: lin-12 [8] и glp-1 . [9] [10]Ива Гринвальд сообщила о клонировании и частичной последовательности lin-12 одновременно с Drosophila Notch . [11]

Механизм действия [ править ]

Дополнительная информация: Notch белок

В белка Notch охватывающем клеточной мембраны , причем часть его внутри и снаружи части. Белки- лиганды, связывающиеся с внеклеточным доменом, вызывают протеолитическое расщепление и высвобождение внутриклеточного домена, который проникает в ядро клетки для изменения экспрессии генов . [12]

Модель расщепления была впервые предложена в 1993 году на основе работы, выполненной с Drosophila Notch и C. elegans lin-12 , [13] [14], проинформированных о первой онкогенной мутации, затрагивающей человеческий ген Notch . [15] Неопровержимые доказательства этой модели были предоставлены в 1998 году анализом in vivo на дрозофиле Гэри Струлом [16] и в культуре клеток Рафаэлем Копаном. [17] Хотя эта модель изначально оспаривалась, [1] доказательства в пользу модели были неопровержимы к 2001 году. [18] [19]

Рецептор обычно запускается посредством прямого межклеточного контакта, при котором трансмембранные белки клеток, находящихся в прямом контакте, образуют лиганды, которые связывают рецептор notch. Связывание Notch позволяет группам клеток организовываться так, что, если одна клетка выражает данный признак, это может быть отключено в соседних клетках с помощью межклеточного сигнала Notch. Таким образом, группы ячеек влияют друг на друга, создавая большие структуры. Таким образом, механизмы латерального ингибирования являются ключевыми для передачи сигналов Notch. lin-12 и Notch опосредуют решения о судьбе бинарных клеток, а латеральное ингибирование включает механизмы обратной связи для усиления начальных различий. [18]

Каскад Паз состоит из Notch и Notch лигандов , а также внутриклеточных белков , передающих сигнал режекторного в ядро клетки. Было обнаружено, что семейство рецепторов Notch / Lin-12 / Glp-1 [20] участвует в спецификации клеточных судеб во время развития у Drosophila и C. elegans . [21]

Внутриклеточный домен Notch образует комплекс с CBF1 и Mastermind для активации транскрипции генов-мишеней. Определена структура комплекса. [22] [23]

Функция [ править ]

Путь передачи сигналов Notch важен для межклеточной коммуникации, которая включает механизмы регуляции генов, которые контролируют множественные процессы дифференцировки клеток во время эмбриональной и взрослой жизни. Передача сигналов Notch также играет роль в следующих процессах:

  • функция и развитие нейронов [24] [25] [26] [27]
  • стабилизация судьбы артериального эндотелия и ангиогенеза [28]
  • регулирование важнейших событий клеточной коммуникации между эндокардом и миокардом как во время формирования первичного клапана, так и во время развития и дифференцировки желудочков [29]
  • гомеостаз сердечного клапана , а также последствия для других заболеваний сердечно-сосудистой системы человека [30]
  • своевременная спецификация клеточных клонов как эндокринной, так и экзокринной поджелудочной железы [31]
  • влияние на решения бинарных судеб клеток, которые должны выбирать между секреторной и абсорбционной клонами в кишечнике [32]
  • расширение компартмента гемопоэтических стволовых клеток во время развития кости и участие в приверженности остеобластическому клону, что предполагает потенциальную терапевтическую роль выемки в регенерации кости и остеопорозе [33]
  • экспансия гемогенных эндотелиальных клеток вместе с осью передачи сигналов с участием передачи сигналов Hedgehog и Scl [34]
  • Компенсация клонов Т-клеток от общего лимфоидного предшественника [35]
  • регуляция решения судьбы клеток в молочных железах на нескольких различных стадиях развития [36]
  • возможно, некоторые неядерные механизмы, такие как контроль актинового цитоскелета через тирозинкиназу Abl [37]
  • Регуляция митотического / мейотического решения в зародышевой линии C. elegans [9]

Передача сигналов Notch не регулируется при многих видах рака [38], а неправильная передача сигналов Notch вовлечена во многие заболевания, включая T-ALL (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз), [39] CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией ), рассеянный склероз (РС), тетралогия Фалло , синдром Алажиля и многие другие болезненные состояния.

Было показано, что ингибирование передачи сигналов notch оказывает антипролиферативное действие на Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз в культивируемых клетках и на мышиной модели. [40] [41] [42] Также было обнаружено, что Rex1 оказывает ингибирующее действие на экспрессию notch в мезенхимальных стволовых клетках , предотвращая дифференцировку. [43]

Путь [ править ]

Созревание рецептора notch вовлекает расщепление на предполагаемой внеклеточной стороне во время внутриклеточного транспорта в комплексе Гольджи. [44] В результате получается двудольный белок, состоящий из большого внеклеточного домена, связанного с меньшим трансмембранным и внутриклеточным доменом. Связывание лиганда способствует двум событиям протеолитического процессинга; в результате протеолиза внутриклеточный домен высвобождается и может проникать в ядро, чтобы взаимодействовать с другими ДНК-связывающими белками и регулировать экспрессию генов.

Notch и большинство его лигандов являются трансмембранными белками, поэтому клетки, экспрессирующие лиганды, обычно должны прилегать к экспрессирующей notch клетке для передачи сигналов. [ необходима цитата ] Notch-лиганды также являются однопроходными трансмембранными белками и членами семейства белков DSL (Delta / Serrate / LAG-2). У Drosophila melanogaster (плодовая муха) есть два лиганда, названные Delta и Serrate . У млекопитающих соответствующие названия - Дельта-подобные и Зубчатые . У млекопитающих имеется несколько дельта-подобных и Jagged лигандов, а также, возможно, множество других лигандов, таких как F3 / контактин. [37]

У нематоды C. elegans два гена кодируют гомологичные белки, glp-1 и lin-12 . Был, по крайней мере, один отчет, который предполагает, что некоторые клетки могут отправлять процессы, которые позволяют передавать сигналы между клетками, расстояние между которыми составляет четыре или пять диаметров. [ необходима цитата ]

Внеклеточный домен выемки состоит в основном из небольших богатых цистином мотивов, называемых EGF- подобными повторами. [45]

Notch 1, например, имеет 36 таких повторов. Каждый EGF-подобный повтор состоит примерно из 40 аминокислот, а его структура определяется в основном шестью консервативными остатками цистеина, которые образуют три консервативные дисульфидные связи. Каждый EGF-подобный повтор может быть модифицирован O- связанными гликанами в определенных сайтах. [46] О -глюкозного сахар может быть добавлен между первыми и вторым законсервированных цистеинами, и выводом -fucose может быть добавлен между вторым и третьими законсервированными цистеинами. Эти сахара добавляются еще не идентифицированной O- глюкозилтрансферазой (за исключением Rumi ) и GDP-фукозным белком O-фукозилтрансфераза 1 ( POFUT1 ) соответственно. Добавление O- фукозы с помощью POFUT1 абсолютно необходимо для функции notch , и без фермента, добавляющего O- фукозу, все белки notch не могут функционировать должным образом. Пока еще не совсем понятен способ, которым гликозилирование notch влияет на функцию.

Вывод -глюкозный на пазе может быть дополнительно удлинена до трисахарида с добавлением двух ксилозой сахаров путем xylosyltransferases и вывод -fucose может быть удлинен до тетрасахарида упорядоченного добавления N-ацетилглюкозамин (GlcNAc) сахар с помощью N -Ацетилглюкозаминилтрансфераза, называемая Fringe , добавление галактозы с помощью галактозилтрансферазы и добавление сиаловой кислоты с помощью сиалилтрансферазы . [47]

Чтобы добавить еще один уровень сложности, у млекопитающих есть три GlcNAc-трансферазы Fringe, называемые безумной бахромой, маниакальной бахромой и радикальной бахромой. Эти ферменты ответственны за так называемый «бахромчатый эффект» в передаче сигналов notch. [48] Если Фриндж добавляет GlcNAc к сахару O- фукозы, произойдет последующее добавление галактозы и сиаловой кислоты. В присутствии этого тетрасахарида notch сигнализирует сильно, когда он взаимодействует с дельта-лигандом, но заметно подавляет передачу сигналов при взаимодействии с лигандом Jagged. [49] Способы, с помощью которых это добавление сахара ингибирует передачу сигналов через один лиганд и усиливает передачу сигналов через другой, не совсем понятны.

Как только внеклеточный домен notch взаимодействует с лигандом, металлопротеаза семейства ADAM, называемая ADAM10, расщепляет белок notch сразу за мембраной. [50] Это высвобождает внеклеточную часть notch (NECD), которая продолжает взаимодействовать с лигандом. Затем лиганд плюс внеклеточный домен с выемкой эндоцитозируется клеткой, экспрессирующей лиганд. После эндоцитоза в клетке, экспрессирующей лиганд, могут наблюдаться сигнальные эффекты; Эта часть передачи сигналов notch является предметом активных исследований. [ необходима цитата ] После этого первого расщепления фермент под названием γ-секретаза (который участвует в болезни Альцгеймера) расщепляет оставшуюся часть белка notch внутри внутреннего листочка клеточной мембраны клетки, экспрессирующей notch. Это высвобождает внутриклеточный домен белка-метки (NICD), который затем перемещается в ядро , где он может регулировать экспрессию гена путем активации фактора транскрипции CSL . Первоначально считалось, что эти белки CSL подавляют транскрипцию мишени Notch. Однако дальнейшие исследования показали, что, когда внутриклеточный домен связывается с комплексом, он переключается с репрессора на активатор транскрипции. [51] Другие белки также участвуют во внутриклеточной части сигнального каскада notch. [52]

Взаимодействие лигандов [ править ]

Кристаллическая структура комплекса Notch1-DLL4, изображенная как предсказанное взаимодействие между двумя клетками (PDB ID: 4XLW)

Передача сигналов Notch инициируется, когда рецепторы Notch на поверхности клетки взаимодействуют с лигандами, представленными в транс на противоположных клетках . Несмотря на огромный размер внеклеточного домена Notch, было продемонстрировано, что домены EGF 11 и 12 являются критическими детерминантами для взаимодействий с Delta. [53] Дополнительные исследования выявили участие регионов вне Notch EGF11-12 в связывании лиганда. Например, домен Notch EGF 8 играет роль в селективном распознавании Serrate / Jagged [54], а домены EGF 6-15 необходимы для максимальной передачи сигналов при стимуляции лигандом. [55]Кристаллическая структура взаимодействующих областей Notch1 и Delta-like 4 (Dll4) обеспечила визуализацию на молекулярном уровне взаимодействий Notch-лиганд и показала, что N-концевые домены MNNL (или C2) и DSL лигандов связываются с Notch EGF. домены 12 и 11 соответственно. [56] Структура Notch1-Dll4 также проливает свет на прямую роль Notch O-связанных фрагментов фукозы и глюкозы в распознавании лиганда и рационализирует структурный механизм опосредованной гликаном настройки передачи сигналов Notch. [56]

Эмбриогенез [ править ]

Путь передачи сигналов Notch играет важную роль в межклеточной коммуникации и дополнительно регулирует эмбриональное развитие.

Полярность эмбриона [ править ]

Передача сигналов Notch требуется для регулирования полярности. Напр., Эксперименты с мутациями показали, что потеря передачи сигналов Notch вызывает аномальную передне-заднюю полярность в сомитах . [57] Кроме того, передача сигналов Notch необходима во время определения лево-правой асимметрии у позвоночных. [58]

Ранние исследования на модельном организме нематод C. elegans показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в индукции мезодермы и детерминации судьбы клеток. [9] Как упоминалось ранее, C. elegans имеет два гена, которые кодируют частично функционально повторяющиеся гомологи Notch, glp-1 и lin-12 . [59] Во время C. elegans, GLP-1, гомолог Notch C. elegans, взаимодействует с APX-1, гомологом C. elegans Delta. Эта передача сигналов между определенными бластомерами вызывает дифференциацию судьбы клеток и устанавливает дорсально-вентральную ось. [60]

Сомитогенез [ править ]

Передача сигналов Notch играет центральную роль в сомитогенезе . В 1995 году было показано, что Notch1 важен для координации сегментации сомитов у мышей. [61] Дальнейшие исследования идентифицировали роль передачи сигналов Notch в тактах сегментации. Эти исследования выдвинули гипотезу, что основная функция передачи сигналов Notch не действует на отдельную клетку, а координирует часы клетки и поддерживает их синхронизацию. Эта гипотеза объясняет роль передачи сигналов Notch в развитии сегментации и подтверждена экспериментами на мышах и рыбках данио. [62] [63] [64]Эксперименты с Delta1 мутантными мышами, которые обнаруживают аномальный сомитогенез с потерей передней / задней полярности, предполагают, что передача сигналов Notch также необходима для поддержания границ сомитов. [61]

Во время сомитогенеза молекулярный осциллятор в параксиальных клетках мезодермы определяет точную скорость образования сомита. Модель часов и волнового фронта была предложена для пространственного определения местоположения и границ между сомитами . Этот процесс строго регулируется, поскольку сомиты должны иметь правильный размер и расстояние, чтобы избежать пороков развития в осевом скелете, которые потенциально могут привести к спондилокостальному дизостозу.. Несколько ключевых компонентов сигнального пути Notch помогают координировать ключевые шаги в этом процессе. У мышей мутации Notch1, Dll1 или Dll3, Lfng или Hes7 приводят к аномальному образованию сомитов. Точно так же у людей наблюдались следующие мутации, приводящие к развитию спондилокостального дизостоза: DLL3, LFNG или HES7. [65]

Эпидермальная дифференциация [ править ]

Передача сигналов Notch, как известно, происходит внутри реснитчатых дифференцирующихся клеток, обнаруживаемых в первых эпидермальных слоях во время раннего развития кожи. [66] Более того, было обнаружено, что пресенилин-2 работает вместе с ARF4, чтобы регулировать передачу сигналов Notch во время этого развития. [67] Однако еще предстоит определить, играет ли гамма-секретаза прямую или косвенную роль в модуляции передачи сигналов Notch.

Развитие и функции центральной нервной системы [ править ]

Латеральное ингибирование Notch-Delta в нервных стволовых клетках, приводящее к образованию нейрональных и глиальных предшественников.

Ранние открытия передачи сигналов Notch в развитии центральной нервной системы (ЦНС) были выполнены в основном на дрозофилах с помощью экспериментов по мутагенезу . Напр., Открытие, что эмбриональный летальный фенотип у Drosophila был связан с дисфункцией Notch [68], показало, что мутации Notch могут приводить к нарушению сегрегации нервных и эпидермальных клеток у ранних эмбрионов Drosophila . В последнее десятилетие достижения в области мутаций и методов нокаута позволили исследовать путь передачи сигналов Notch на моделях млекопитающих, особенно грызунов.

Было обнаружено, что сигнальный путь Notch имеет решающее значение в основном для поддержания и самообновления нервных клеток-предшественников (NPC). В последние годы были обнаружены и другие функции пути Notch, включая спецификацию глиальных клеток , [69] [70] развитие нейритов [71], а также обучение и память. [72]

Дифференцировка нейронных клеток [ править ]

Путь Notch необходим для поддержания NPC в развивающемся мозге. Активации пути достаточно для поддержания NPC в пролиферирующем состоянии, тогда как мутации с потерей функции в критических компонентах пути вызывают преждевременную дифференцировку нейронов и истощение NPC. [25] Модуляторы сигнала Notch, например белок Numb , способны противодействовать эффектам Notch, что приводит к остановке клеточного цикла и дифференцировке NPC. [73] [74] С другой стороны , фактор роста фибробластов пути Notch способствует сигнализации , чтобы сохранить стволовые клетки на кору головного мозгав пролиферативном состоянии, составляя механизм, регулирующий рост площади поверхности коры и, возможно, гирификацию . [75] [76] Таким образом, передача сигналов Notch контролирует самообновление NPC, а также спецификацию клеточных судеб.

Было показано, что неканоническая ветвь сигнального пути Notch, которая включает фосфорилирование STAT3 по сериновому остатку в аминокислотном положении 727 и последующее увеличение экспрессии Hes3 ( STAT3-Ser / Hes3 Signaling Axis ), регулирует количество NPC в культуре. и в мозге взрослого грызуна. [77]

У взрослых грызунов и в культуре клеток Notch3 способствует дифференцировке нейронов, выполняя роль, противоположную Notch1 / 2. [78] Это указывает на то, что отдельные рецепторы Notch могут иметь дивергентные функции в зависимости от клеточного контекста.

Развитие нейритов [ править ]

Исследования in vitro показывают, что Notch может влиять на развитие нейритов . [71] In vivo делеция модулятора передачи сигналов Notch, Numb, нарушает созревание нейронов в развивающемся мозжечке [79], тогда как делеция Numb нарушает ветвление аксонов в сенсорных ганглиях. [80] Хотя механизм, лежащий в основе этого феномена, не ясен, вместе эти находки подтверждают, что передача сигналов Notch может быть критической в ​​созревании нейронов.

Глиогенез [ править ]

В глиогенезе Notch, по-видимому, играет поучительную роль, которая может непосредственно способствовать дифференцировке многих подтипов глиальных клеток . [69] [70] Например, активация передачи сигналов Notch в сетчатке способствует образованию клеток глии Мюллера за счет нейронов, тогда как снижение передачи сигналов Notch вызывает производство ганглиозных клеток, вызывая снижение количества глии Мюллера. [25]

Функция мозга взрослого [ править ]

Помимо своей роли в развитии, данные показывают, что передача сигналов Notch также участвует в апоптозе нейронов, ретракции нейритов и нейродегенерации ишемического инсульта в головном мозге [81]. Помимо функций развития, белки и лиганды Notch экспрессируются в клетках взрослого человека. нервная система, [82] предполагая роль в пластичности ЦНС на протяжении всей жизни. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям в Notch1 или Cbf1, имеют дефицит пространственного обучения и памяти. [72] Подобные результаты наблюдаются в экспериментах с пресенилинами.1 и 2, которые опосредуют внутримембранное расщепление Notch. В частности, условная делеция пресенилинов через 3 недели после рождения в возбуждающих нейронах вызывает дефицит обучения и памяти, дисфункцию нейронов и постепенную нейродегенерацию. [83] Несколько ингибиторов гамма-секретазы , которые прошли клинические испытания на людях с болезнью Альцгеймера и пациентами с MCI, привели к статистически значимому ухудшению когнитивных функций по сравнению с контрольной группой, что, как считается, связано с их побочным эффектом на передачу сигналов Notch. [84]

Сердечно-сосудистое развитие [ править ]

Путь передачи сигналов Notch является критическим компонентом формирования и морфогенеза сердечно-сосудистой системы как при развитии, так и при заболевании. Это необходимо для отбора эндотелиальных клеток кончика и стебля во время прорастания ангиогенеза . [85]

Сердечное развитие [ править ]

Сигнальный путь Notch играет решающую роль по крайней мере в трех процессах развития сердца: развитии атриовентрикулярного канала, развитии миокарда и развитии тракта оттока сердца (OFT). [86]

Развитие атриовентрикулярного (АВ) канала [ править ]

  • Формирование границы AV
Передача сигналов Notch может регулировать формирование атриовентрикулярной границы между AV-каналом и миокардом камеры.
Исследования показали, что потеря и увеличение функции пути Notch приводит к дефектам развития AV-канала. [86] Кроме того, гены-мишени Notch HEY1 и HEY2 участвуют в ограничении экспрессии двух критических белков-регуляторов развития, BMP2 и Tbx2, в АВ-канале. [87] [88]
  • Эпителиально-мезенхимальный переход AV (EMT)
Передача сигналов Notch также важна для процесса AV EMT , который необходим для созревания AV канала. После формирования границы AV-канала подмножество эндокардиальных клеток, выстилающих AV-канал, активируются сигналами, исходящими от миокарда, и межэндокардиальными сигнальными путями для прохождения EMT. [86] Дефицит Notch1 приводит к нарушению индукции EMT. Видно очень мало мигрирующих клеток, и у них отсутствует мезенхимальная морфология. [89] Notch может регулировать этот процесс, активируя экспрессию матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2) или подавляя экспрессию эндотелиального (VE) кадгерина сосудов в эндокарде AV канала [90]при подавлении пути VEGF через VEGFR2. [91] У мутантов, нацеленных на RBPJk / CBF1, развитие сердечного клапана серьезно нарушено, предположительно из-за дефектного созревания эндокарда и передачи сигналов. [89]

Развитие желудочков [ править ]

Некоторые исследования на Xenopus [92] и на эмбриональных стволовых клетках мышей [93] показывают, что кардиомиогенная приверженность и дифференцировка требует ингибирования передачи сигналов Notch. Активная передача сигналов Notch необходима в эндокарде желудочков для собственно развития трабекулы после спецификации миокарда посредством регуляции экспрессии BMP10 , NRG1 и Ephrin B2. [29] Передача сигналов Notch поддерживает пролиферацию незрелых кардиомиоцитов у млекопитающих [94] [95] [96] и рыбок данио. [97]
Нижестоящий эффектор передачи сигналов Notch, HEY2, также, как было продемонстрировано, важен для регуляции развития желудочков посредством его экспрессии в межжелудочковой перегородке и эндокардиальных клетках сердечных подушек . [98] Специфическая делеция HEY2 для кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток приводит к нарушению сердечной сократимости, деформации правого желудочка и дефектам межжелудочковой перегородки. [99]

Развитие желудочкового оттока [ править ]

Во время развития дуги аорты и артерий дуги аорты рецепторы Notch, лиганды и гены-мишени обнаруживают уникальный паттерн экспрессии. [100] Когда путь Notch был заблокирован, индукция экспрессии маркеров гладкомышечных клеток сосудов не происходила, что позволяет предположить, что Notch участвует в дифференцировке клеток сердечного нервного гребня в клетки сосудов во время развития тракта оттока.

Ангиогенез [ править ]

Эндотелиальные клетки используют сигнальный путь Notch для координации клеточного поведения во время прорастания кровеносных сосудов, которое происходит при прорастании ангиогенеза . [101] [102] [103] [104]

Активация Notch происходит главным образом в клетках-«коннекторах» и клетках, которые выстилают патологические стабильные кровеносные сосуды посредством прямого взаимодействия с лигандом Notch, дельта-подобным лигандом 4 (Dll4), который экспрессируется в клетках кончика эндотелия. [105] Передача сигналов VEGF, которая является важным фактором миграции и пролиферации эндотелиальных клеток, [106] может подавляться в клетках с активированной передачей сигналов Notch за счет снижения уровней транскрипта рецептора Vegf. [107] Эмбрионы рыбок данио, лишенные передачи сигналов Notch, обнаруживают эктопическую и постоянную экспрессию ортолога VEGF3, flt4 рыбок данио, во всех эндотелиальных клетках, тогда как активация Notch полностью подавляет его экспрессию. [108]

Передача сигналов Notch может использоваться для управления паттерном разрастания кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Когда клетки в незаращенном сосуде подвергаются передаче сигналов VEGF , только ограниченное их количество запускает ангиогенный процесс. Vegf способен вызывать экспрессию DLL4 . В свою очередь, клетки, экспрессирующие DLL4, подавляют рецепторы Vegf в соседних клетках посредством активации Notch, тем самым предотвращая их миграцию в развивающийся отросток. Точно так же во время самого процесса прорастания миграционное поведение соединительных клеток должно быть ограничено, чтобы сохранить очевидную связь с исходным кровеносным сосудом. [105]

Эндокринное развитие [ править ]

Во время развития дефинитивная энтодерма и эктодерма дифференцируются на несколько клонов желудочно-кишечного эпителия, включая эндокринные клетки. Многие исследования показали, что передача сигналов Notch играет важную роль в эндокринном развитии.

Развитие поджелудочной железы [ править ]

Формирование поджелудочной железы из энтодермы начинается на раннем этапе развития. Экспрессия элементов пути передачи сигналов Notch была обнаружена в развивающейся поджелудочной железе, подтверждая, что передача сигналов Notch важна для развития поджелудочной железы. [109] [110] Данные свидетельствуют о том, что передача сигналов Notch регулирует прогрессивное рекрутирование типов эндокринных клеток из общего предшественника [111], действуя посредством двух возможных механизмов. Одним из них является «латеральное ингибирование», которое определяет одни клетки для первичной судьбы, а другие - для вторичной судьбы среди клеток, которые потенциально могут принять ту же судьбу. Боковое ингибирование необходимо для многих типов определения клеточной судьбы. Здесь это может объяснить дисперсное распределение эндокринных клеток в эпителии поджелудочной железы.[112] Второй механизм - это «супрессивное поддержание», который объясняет роль передачи сигналов Notch в дифференцировке поджелудочной железы. Считается, что фактор роста фибробластов 10 играет важную роль в этой деятельности, но детали неясны. [113] [114]

Развитие кишечника [ править ]

Роль передачи сигналов Notch в регуляции развития кишечника была указана в нескольких сообщениях. Мутации в элементах сигнального пути Notch влияют на самые ранние решения судьбы кишечных клеток во время развития рыбок данио. [115] Транскрипционный анализ и эксперименты по усилению функции показали, что передача сигналов Notch нацелена на Hes1 в кишечнике и регулирует выбор судьбы бинарных клеток между судьбами адсорбционных и секреторных клеток. [115]

Развитие костей [ править ]

Ранние исследования in vitro показали, что сигнальный путь Notch действует как понижающий регулятор в остеокластогенезе и остеобластогенезе . [116] Notch1 экспрессируется в области мезенхимальной конденсации и впоследствии в гипертрофических хондроцитах во время хондрогенеза. [117] Сверхэкспрессия передачи сигналов Notch ингибирует индуцированную костным морфогенетическим белком 2 дифференцировку остеобластов. В целом, передача сигналов Notch играет важную роль в приверженности мезенхимальных клеток остеобластическому клону и обеспечивает возможный терапевтический подход к регенерации кости. [33]

Развитие дыхательной системы [ править ]

Notch участвует в развитии альвеол в легких . [118]

Рак [ править ]

Роль передачи сигналов Notch при лейкемии [ править ]

Передача сигналов Aberrant Notch является движущей силой Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL) [119] и мутирует по крайней мере в 65% всех случаев T-ALL. [120] Передача сигналов Notch может быть активирована мутациями в самом Notch, инактивацией мутаций в FBXW7 (негативный регулятор Notch1) или, в редких случаях, посредством транслокации t (7; 9) (q34; q34.3). В контексте T-ALL активность Notch взаимодействует с дополнительными онкогенными поражениями, такими как c-MYC, для активации анаболических путей, таких как биосинтез рибосом и белков, тем самым способствуя росту лейкозных клеток. [121]

Ингибиторы Notch [ править ]

См. Также: DAPT (химический)

Участие передачи сигналов Notch во многих раковых заболеваниях привело к исследованию ингибиторов Notch (особенно ингибиторов гамма-секретазы ) в качестве методов лечения рака, которые находятся на разных этапах клинических испытаний. [2] [122] По состоянию на 2013 год, по крайней мере, 7 ингибиторов Notch проходили клинические испытания. [123] MK-0752 дал многообещающие результаты в ранних клинических испытаниях рака груди. [124] исследования Доклинического показали положительные эффекты гаммы-секретазов ингибиторов в эндометриозе , [125] болезнь характеризуется повышенной экспрессией режекторного Pathway компонентов. [126] [127]

Сигнализация Synthetic Notch [ править ]

Можно создать синтетические рецепторы Notch, заменив внеклеточные рецепторы и внутриклеточные транскрипционные домены другими доменами по выбору. Это позволяет исследователям выбирать, какие лиганды обнаруживаются и какие гены активируются в ответ. Используя эту технологию, клетки могут сообщать или изменять свое поведение в ответ на контакт с определенными пользователем сигналами, облегчая новые направления как фундаментальных, так и прикладных исследований передачи сигналов между ячейками. [128] Примечательно, что эта система позволяет параллельно встраивать в клетку несколько синтетических путей. [129] [130]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ (апрель 1999 г.). «Передача сигналов Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии». Наука . 284 (5415): 770–6. Bibcode : 1999Sci ... 284..770A . DOI : 10.1126 / science.284.5415.770 . PMID  10221902 .
  2. ^ a b Кумар Р., Жюльера-Жаннере Л., Гольшаян Д. (апрель 2016 г.). «Антагонисты Notch: потенциальные модуляторы рака и воспалительных заболеваний» . J Med Chem . 59 (17): 7719–37. DOI : 10.1021 / acs.jmedchem.5b01516 . PMID 27045975 . 
  3. ^ Бра С, Logeat Ж, Гупт Н, Bessia С, LeBail О, Doedens JR, Cumano А, Р Р, Черный Р.А., Израильским (февраль 2000 г.). «Новое протеолитическое расщепление, участвующее в передаче сигналов Notch: роль дезинтегрин-металлопротеиназы TACE». Молекулярная клетка . 5 (2): 207–16. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80417-7 . PMID 10882063 . 
  4. ^ Морган TH (1917). «Теория гена» . Американский натуралист . 51 (609): 513–544. DOI : 10,1086 / 279629 .
  5. ^ Морган Т (1928). Теория гена (перераб. Ред.). Издательство Йельского университета. С. 77–81. ISBN 978-0-8240-1384-4.
  6. ^ Уортон К.А., Джохэнсен КМ, Сю Т, Artavanis-Tsakonas S (декабрь 1985). «Нуклеотидная последовательность из вырезки нейрогенного локуса подразумевает продукт гена, который имеет гомологию с белками, содержащими EGF-подобные повторы» . Cell . 43 (3 Pt 2): 567–81. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90229-6 . PMID 3935325 . 
  7. Перейти ↑ Kidd S, Kelley MR, Young MW (сентябрь 1986). «Последовательность notch локуса Drosophila melanogaster: связь кодируемого белка с факторами свертывания крови и роста млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 6 (9): 3094–108. DOI : 10.1128 / mcb.6.9.3094 . PMC 367044 . PMID 3097517 .  
  8. ^ Гринвальд, Ива С .; Sternberg, Paul W .; Роберт Хорвиц, Х. (сентябрь 1983 г.). «Локус lin-12 определяет судьбы клеток у caenorhabditis elegans». Cell . 34 (2): 435–444. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90377-х . PMID 6616618 . S2CID 40668388 .  
  9. ^ a b c Остин, Джудит; Кимбл, Джудит (ноябрь 1987 г.). «glp-1 необходим в зародышевой линии для регуляции выбора между митозом и мейозом у C. elegans». Cell . 51 (4): 589–599. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (87) 90128-0 . PMID 3677168 . S2CID 31484517 .  
  10. ^ Присс JR, Шнабель Н, Шнабель Р (ноябрь 1987). «Локус glp-1 и клеточные взаимодействия в ранних эмбрионах C. elegans». Cell . 51 (4): 601–11. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (87) 90129-2 . PMID 3677169 . S2CID 6282210 .  
  11. ↑ Greenwald I (декабрь 1985 г.). «lin-12, гомеотический ген нематоды, гомологичен набору белков млекопитающих, который включает эпидермальный фактор роста» . Cell . 43 (3 Pt 2): 583–90. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90230-2 . PMID 3000611 . 
  12. ^ Освальда Р, Tauber В, Dobner Т, Bourteele S, Kostezka U, G Адлера, Liptay S, Schmid РМ (ноябрь 2001 г.). «p300 действует как транскрипционный коактиватор Notch-1 млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (22): 7761–74. DOI : 10.1128 / MCB.21.22.7761-7774.2001 . PMC 99946 . PMID 11604511 .  
  13. Перейти ↑ Lieber T, Kidd S, Alcamo E, Corbin V, Young MW (октябрь 1993). «Антинейрогенные фенотипы, индуцированные усеченными белками Notch, указывают на роль в передаче сигнала и могут указывать на новую функцию Notch в ядрах» . Гены и развитие . 7 (10): 1949–65. DOI : 10,1101 / gad.7.10.1949 . PMID 8406001 . 
  14. ^ Struhl G, K Fitzgerald, Гринвальд I (июль 1993). «Внутренняя активность внутриклеточных доменов Lin-12 и Notch in vivo». Cell . 74 (2): 331–45. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90424-O . PMID 8343960 . S2CID 27966283 .  
  15. ^ Ellisen LW, Bird J, West DC, Søreng AL, Рейнольдс TC, Smith SD, Скляр J (август 1991). «TAN-1, человеческий гомолог гена notch у дрозофилы, разрушен хромосомными транслокациями в Т-лимфобластных новообразованиях». Cell . 66 (4): 649–61. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90111-B . PMID 1831692 . S2CID 45604279 .  
  16. ^ Struhl G, Adachi A (май 1998 г.). «Ядерный доступ и действие notch in vivo». Cell . 93 (4): 649–60. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81193-9 . PMID 9604939 . S2CID 10828910 .  
  17. ↑ Schroeter EH, Kisslinger JA, Kopan R (май 1998 г.). «Передача сигналов Notch-1 требует протеолитического высвобождения внутриклеточного домена, индуцированного лигандом». Природа . 393 (6683): ​​382–6. Bibcode : 1998Natur.393..382S . DOI : 10.1038 / 30756 . PMID 9620803 . S2CID 4431882 .  
  18. ^ a b Гринвальд I (июль 2012 г.). «Нотч и потрясающая сила генетики» . Генетика . 191 (3): 655–69. DOI : 10.1534 / genetics.112.141812 . PMC 3389966 . PMID 22785620 .  
  19. ^ Struhl G, Гринвальд I (январь 2001). «Пресенилин-опосредованное трансмембранное расщепление необходимо для передачи сигнала Notch у дрозофилы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (1): 229–34. Bibcode : 2001PNAS ... 98..229S . DOI : 10.1073 / pnas.98.1.229 . PMC 14573 . PMID 11134525 .  
  20. ^ Artavanis-Tsakonas S, Мацуно K, Fortini ME (апрель 1995). «Notch signaling». Наука . 268 (5208): 225–32. Bibcode : 1995Sci ... 268..225A . DOI : 10.1126 / science.7716513 . PMID 7716513 . 
  21. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW (апрель 1998). «Ген spe-9 C. elegans кодирует трансмембранный белок спермы, который содержит EGF-подобные повторы и необходим для оплодотворения». Cell . 93 (1): 71–9. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81147-2 . PMID 9546393 . S2CID 17455442 .  
  22. ^ Nam Y, Sliz P, песни L, Aster JC, Blacklow SC (март 2006). «Структурная основа кооперативности в рекрутировании коактиваторов MAML в транскрипционные комплексы Notch». Cell . 124 (5): 973–83. DOI : 10.1016 / j.cell.2005.12.037 . PMID 16530044 . S2CID 17809522 .  
  23. ^ Wilson JJ, Kovall RA (март 2006). «Кристаллическая структура тройного комплекса CSL-Notch-Mastermind, связанного с ДНК». Cell . 124 (5): 985–96. DOI : 10.1016 / j.cell.2006.01.035 . PMID 16530045 . S2CID 9224353 .  
  24. ^ Gaiano N, Fishell G (2002). «Роль надреза в продвижении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток». Ежегодный обзор неврологии . 25 (1): 471–90. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.25.030702.130823 . PMID 12052917 . 
  25. ^ a b c Болос В., Грего-Бесса Дж, де ла Помпа Дж. Л. (май 2007 г.). «Передача сигналов Notch в развитии и раке» . Эндокринные обзоры . 28 (3): 339–63. DOI : 10.1210 / er.2006-0046 . PMID 17409286 . 
  26. ↑ Aguirre A, Rubio ME, Gallo V (сентябрь 2010 г.). «Взаимодействие путей Notch и EGFR регулирует количество и самообновление нервных стволовых клеток» . Природа . 467 (7313): 323–7. Bibcode : 2010Natur.467..323A . DOI : 10,1038 / природа09347 . PMC 2941915 . PMID 20844536 .  
  27. ^ Хитоси S, Alexson Т, Tropepe В, Д Donoviel, Элиа AJ, Най JS, Конлона Р.А., Мак TW, Бернштейн А, ван - дер - Kooy D (апрель 2002 г.). «Молекулы пути Notch необходимы для поддержания, но не для создания нервных стволовых клеток млекопитающих» . Гены и развитие . 16 (7): 846–58. DOI : 10,1101 / gad.975202 . PMC 186324 . PMID 11937492 .  
  28. ^ Лю ZJ, Сиракав T, Li Y, Сома A, Ока M, Dotto GP, Fairman RM, Веласкес OC, Herlyn M (январь 2003). «Регулирование Notch1 и Dll4 с помощью фактора роста эндотелия сосудов в артериальных эндотелиальных клетках: значение для модуляции артериогенеза и ангиогенеза» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (1): 14–25. DOI : 10.1128 / MCB.23.1.14-25.2003 . PMC 140667 . PMID 12482957 .  
  29. ^ a b Грего-Бесса Дж., Луна-Зурита Л., дель Монте Дж., Болос В., Мельгар П., Арандилла А., Гарратт А. Н., Занг Х., Мукуяма Ю.С., Чен Х., Шоу В., Баллстар Е, Эстеллер М., Рохас А., Перес-Помарес Дж. М., де ла Помпа Дж. Л. (март 2007 г.). «Передача сигналов Notch важна для развития камеры желудочка» . Клетка развития . 12 (3): 415–29. DOI : 10.1016 / j.devcel.2006.12.011 . PMC 2746361 . PMID 17336907 .  
  30. ^ Путь передачи сигналов notch в развитии сердца и тканевом гомеостазе [ постоянная мертвая ссылка ]
  31. ^ Murtaugh LC, Stanger BZ, Kwan KM, Melton DA (декабрь 2003). «Передача сигналов Notch контролирует несколько этапов дифференцировки поджелудочной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (25): 14920–5. Bibcode : 2003PNAS..10014920M . DOI : 10.1073 / pnas.2436557100 . PMC 299853 . PMID 14657333 .  
  32. ^ Sander GR, Powell BC (апрель 2004). «Экспрессия notch рецепторов и лигандов в кишечнике взрослых» . Журнал гистохимии и цитохимии . 52 (4): 509–16. DOI : 10.1177 / 002215540405200409 . PMID 15034002 . 
  33. ^ а б Нобта М., Цукадзаки Т., Шибата Ю., Синь С., Морииси Т., Сакано С., Синдо Х., Ямагути А. (апрель 2005 г.). «Критическая регуляция индуцированной морфогенетическим белком кости дифференцировки остеобластов с помощью передачи сигналов Notch1, активируемой Delta1 / Jagged1» . Журнал биологической химии . 280 (16): 15842–8. DOI : 10.1074 / jbc.M412891200 . PMID 15695512 . 
  34. ^ Ким П.Г., Albacker CE, Лу YF, Jang IH, Lim Y, Хеффнер GC, Arora N, Bowman TV, Lin М.И., Ленч MW, De Los Angeles A, Зон LI, Loewer S, Daley GQ (январь 2013). «Сигнальная ось с участием Hedgehog, Notch и Scl способствует переходу эмбрионального эндотелия в гематопоэз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (2): E141–50. Bibcode : 2013PNAS..110E.141K . DOI : 10.1073 / pnas.1214361110 . PMC 3545793 . PMID 23236128 .  
  35. ^ Озерная K, Fowlkes BJ (апрель 2008). «Передача сигналов Notch в развитии CD4 и CD8 Т-клеток» . Текущее мнение в иммунологии . 20 (2): 197–202. DOI : 10.1016 / j.coi.2008.03.004 . PMC 2475578 . PMID 18434124 .  
  36. ^ Dontu G, Джексон KW, МакНиколас E, Кавамура MJ, Абдалла WM, Wicha MS (2004). «Роль передачи сигналов Notch в определении судьбы стволовых клеток / клеток-предшественников молочной железы человека» . Исследование рака груди . 6 (6): R605–15. DOI : 10.1186 / bcr920 . PMC 1064073 . PMID 15535842 .  
  37. ↑ a b Lai EC (март 2004 г.). «Передача сигналов Notch: контроль клеточной коммуникации и клеточной судьбы» . Развитие . 131 (5): 965–73. DOI : 10.1242 / dev.01074 . PMID 14973298 . 
  38. ^ "Путь NOTCH и рак" . healthvalue.net . Проверено 8 марта 2009 .
  39. ^ Шарма В.М., Draheim К.М., Kelliher MA (апрель 2007). «Путь Notch1 / c-Myc при Т-клеточном лейкозе» . Клеточный цикл . 6 (8): 927–30. DOI : 10.4161 / cc.6.8.4134 . PMID 17404512 . 
  40. ^ Moellering RE, Cornejo M, Davis TN, Del Bianco C, Aster JC, Blacklow SC, Kung AL, Гиллилэнд DG, Verdine GL, Бреднер JE (ноябрь 2009). «Прямое ингибирование комплекса факторов транскрипции NOTCH» . Природа . 462 (7270): 182–8. Bibcode : 2009Natur.462..182M . DOI : 10,1038 / природа08543 . PMC 2951323 . PMID 19907488 .  
  41. ↑ Arora PS, Ansari AZ (ноябрь 2009 г.). «Химическая биология: на ступеньку выше других ингибиторов». Природа . 462 (7270): 171–3. Bibcode : 2009Natur.462..171A . DOI : 10.1038 / 462171a . PMID 19907487 . S2CID 205050842 .  
  42. ↑ Бэгли, Кэтрин (11 ноября 2009 г.). «Новая лекарственная мишень от рака» . Ученый . Проверено 11 ноября 2009 .
  43. ^ Bhandari DR, Seo KW, Рох KH, Юнг JW Кан SK Кан KS (2010). Пера М (ред.). «Экспрессия REX-1 и статус активации p38 MAPK могут определять судьбу пролиферации / дифференцировки в мезенхимальных стволовых клетках человека» . PLOS ONE . 5 (5): e10493. Bibcode : 2010PLoSO ... 510493B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0010493 . PMC 2864743 . PMID 20463961 .  
  44. ↑ Munro S, Freeman M (июль 2000 г.). «Бахрома регулятора передачи сигналов notch действует в аппарате Гольджи и требует сигнатуры гликозилтрансферазного мотива DXD». Текущая биология . 10 (14): 813–20. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (00) 00578-9 . PMID 10899003 . S2CID 13909969 .  
  45. ^ М В, Simala-Грант JL, Taylor DE (декабрь 2006). «Фукозилирование у прокариот и эукариот» . Гликобиология . 16 (12): 158R – 184R. DOI : 10.1093 / glycob / cwl040 . PMID 16973733 . 
  46. ^ Шао L, Л Y, Молони DJ, Haltiwanger R (ноябрь 2002). «О-гликозилирование повторов EGF: идентификация и начальная характеристика UDP-глюкозы: протеин-O-глюкозилтрансферазы» . Гликобиология . 12 (11): 763–70. DOI : 10.1093 / glycob / cwf085 . PMID 12460944 . 
  47. ^ Лу, Линчао; Стэнли, Памела (2006). «Роли гликанов о-фукозы в передаче сигналов Notch, выявленные мутантными мышами». Функциональная гликомика . Методы в энзимологии. 417 . С. 127–136. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (06) 17010-X . ISBN 9780121828226. PMID  17132502 .
  48. ^ Томас GB, ван Meyel DJ (февраль 2007). «Гликозилтрансфераза Fringe способствует передаче сигналов Delta-Notch между нейронами и глией и требуется для экспрессии гена, специфичного для подтипа» . Развитие . 134 (3): 591–600. DOI : 10.1242 / dev.02754 . PMID 17215308 . 
  49. ^ Лавуа MJ, Selkoe DJ (сентябрь 2003). «Лиганды Notch, Jagged и Delta, последовательно обрабатываются альфа-секретазой и пресенилином / гамма-секретазой и высвобождают сигнальные фрагменты» . Журнал биологической химии . 278 (36): 34427–37. DOI : 10.1074 / jbc.M302659200 . PMID 12826675 . 
  50. ^ Ван Tetering G, ван Diest P, Verlaan I, ван - дер - Wall E, Копан R, Vooijs M (ноябрь 2009). «Металлопротеиназа ADAM10 необходима для расщепления Notch1 по сайту 2» . Журнал биологической химии . 284 (45): 31018–27. DOI : 10.1074 / jbc.M109.006775 . PMC 2781502 . PMID 19726682 .  
  51. ^ Десборд, Сабрина; Лопес-Шиер, Эрнан (2006). « Формирование паттерна у дрозофилы : взаимодействия дельта-меток». Энциклопедия наук о жизни . DOI : 10.1038 / npg.els.0004194 . ISBN 0470016175.
  52. ^ Borggrefe T, Liefke R (январь 2012). «Тонкая настройка внутриклеточного канонического сигнального пути Notch» . Клеточный цикл . 11 (2): 264–76. DOI : 10.4161 / cc.11.2.18995 . PMID 22223095 . 
  53. ^ Ребай, Илария; Флеминг, Роберт Дж .; Фехон, Ричард Дж .; Шербас, Люси; Чербас, Петр; Артаванис-Цаконас, Спирос (1991). «Специфические EGF-повторы Notch опосредуют взаимодействия с Delta и serrate: значение notch как многофункционального рецептора» . Cell . 67 (4): 687–699. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90064-6 . PMID 1657403 . S2CID 12643727 .  
  54. ^ Ребай, Илария; Флеминг, Роберт Дж .; Фехон, Ричард Дж .; Шербас, Люси; Чербас, Петр; Артаванис-Цаконас, Спирос (2012). «Мутация в EGF repeat-8 Notch различает лиганды семейства Serrate / Jagged и Delta» . Cell . 67 (4): 687–699. Bibcode : 2012Sci ... 338.1229Y . DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90064-6 . PMID 1657403 . S2CID 12643727 .  
  55. ^ "Собственная селективность Notch 1 для Delta-like 4 по Delta-like 1". Журнал биологической химии . 2013.
  56. ^ а б Лука В.К., Джуд К.М., Пирс Н.В., Начуры М.В., Фишер С., Гарсия К.С. (2015). «Структурная основа для взаимодействия Notch1 с Delta-like 4» . Наука . 347 (6224): 847–853. Bibcode : 2015Sci ... 347..847L . DOI : 10.1126 / science.1261093 . PMC 4445638 . PMID 25700513 .  
  57. ↑ Feller J, Schneider A, Schuster-Gossler K, Gossler A (август 2008 г.). «Нециклическая активность Notch в пресомитной мезодерме демонстрирует разъединение компартментализации сомита и образования границ» . Гены и развитие . 22 (16): 2166–71. DOI : 10,1101 / gad.480408 . PMC 2518812 . PMID 18708576 .  
  58. ^ Левин, Майкл (январь 2005 г.). «Лево-правая асимметрия в эмбриональном развитии: всесторонний обзор». Механизмы развития . 122 (1): 3–25. DOI : 10.1016 / j.mod.2004.08.006 . PMID 15582774 . S2CID 15211728 .  
  59. ^ Lambie, EJ; Кимбл, Дж (май 1991 г.). «Два гомологичных регуляторных гена lin-12 и glp-1 имеют перекрывающиеся функции». Развитие . 112 (1): 231–40. PMID 1769331 . 
  60. Перейти ↑ Gilbert SF (2016). Биология развития (11-е изд.). Синауэр. п. 272. ISBN. 978-1-60535-470-5.[ требуется страница ]
  61. ^ a b Conlon RA, Reaume AG, Rossant J (май 1995 г.). «Notch1 необходим для координатной сегментации сомитов». Развитие . 121 (5): 1533–45. PMID 7789282 . 
  62. ^ Грабье де Анджелис М, Макинтайр Дж, Gossler А (апрель 1997). «Поддержание границ сомитов у мышей требует дельта-гомолога DII1». Природа . 386 (6626): 717–21. Bibcode : 1997Natur.386..717D . DOI : 10.1038 / 386717a0 . PMID 9109488 . S2CID 4331445 .  
  63. ^ van Eeden FJ, Granato M, Schach U, Brand M, Furutani-Seiki M, Haffter P, Hammerschmidt M, Heisenberg CP, Jiang YJ, Kane DA, Kelsh RN, Mullins MC, Odenthal J, Warga RM, Allende ML, Weinberg ES, Nüsslein-Volhard C (декабрь 1996 г.). «Мутации, влияющие на формирование сомитов и паттерны у рыбок данио, Danio rerio». Развитие . 123 : 153–64. PMID 9007237 . 
  64. ^ Юппер SS, Ilagan ОЕ, De Strooper B, R Копани (май 2005). «Анализ функции Notch в пресомитовой мезодерме предполагает независимую от гамма-секретазы роль пресенилинов в дифференцировке сомитов». Клетка развития . 8 (5): 677–88. DOI : 10.1016 / j.devcel.2005.02.019 . PMID 15866159 . 
  65. ^ Вахи, Кану; Бохтер, Мэтью С .; Коул, Сьюзан Э. (январь 2016 г.). «Многочисленные роли передачи сигналов Notch во время сомитогенеза позвоночных». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 49 : 68–75. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2014.11.010 . PMID 25483003 . 
  66. ↑ Lowell S, Jones P, Le Roux I, Dunne J, Watt FM (2000). «Стимуляция дифференцировки эпидермиса человека посредством передачи сигналов Delta-Notch на границах кластеров стволовых клеток». Текущая биология . 10 (9): 491–500. DOI : 10.1016 / s0960-9822 (00) 00451-6 . PMID 10801437 . S2CID 8927528 .  
  67. ^ Ezratty Е.Ю., Pasolli HA, Фукс Е (2016). «Ось переноса Presenilin-2-ARF4 модулирует передачу сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса» . J Cell Biol . 214 (1): 89–101. DOI : 10,1083 / jcb.201508082 . PMC 4932368 . PMID 27354375 .  
  68. ^ Poulson DF (март 1937). «Хромосомные дефициты и эмбриональное развитие Drosophila Melanogaster» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 23 (3): 133–7. Bibcode : 1937PNAS ... 23..133P . DOI : 10.1073 / pnas.23.3.133 . PMC 1076884 . PMID 16588136 .  
  69. ^ а б Фурукава Т., Мукерджи С., Бао З.З., Морроу Э.М., Чепко С.Л. (2000). «Rax, Hes1 и Notch1 способствуют формированию глии Мюллера постнатальными клетками-предшественниками сетчатки». Нейрон . 26 (2): 383–394. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81171-X . PMID 10839357 . S2CID 16444353 .  
  70. ↑ a b Scheer N, Groth A, Hans S, Campos-Ortega JA (апрель 2001 г.). «Поучительная функция Notch в продвижении глиогенеза в сетчатке данио». Развитие . 128 (7): 1099–107. PMID 11245575 . 
  71. ^ a b Редмонд L, О SR, Hicks C, Weinmaster G, Ghosh A (январь 2000 г.). «Ядерная передача сигналов Notch1 и регуляция развития дендритов». Природа Неврологии . 3 (1): 30–40. DOI : 10.1038 / 71104 . PMID 10607392 . S2CID 14774606 .  
  72. ^ а б Коста RM, Хондзё Т., Сильва А.Дж. (2003). «Дефицит обучения и памяти у мышей-мутантов Notch». Текущая биология . 13 (15): 1348–54. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00492-5 . PMID 12906797 . S2CID 15150614 .  
  73. ^ Чжун В., Цзян М.М., Weinmaster G, Ян LY, Ян YN (май 1997). «Дифференциальная экспрессия Numb, Numblike и Notch1 млекопитающих предполагает различные роли во время кортикального нейрогенеза мышей». Развитие . 124 (10): 1887–97. PMID 9169836 . 
  74. ^ Li HS, Ван D, Q Shen, Schonemann MD, Горский JA Джонс KR, Храм S, Ян LY, Ян YN (декабрь 2003). «Инактивация Numb и Numblike в эмбриональном дорсальном отделе переднего мозга нарушает нейрогенез и нарушает корковый морфогенез». Нейрон . 40 (6): 1105–18. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00755-4 . PMID 14687546 . S2CID 6525042 .  
  75. ^ Рэш, Брайан Дж .; Лим, Х. Дэвид; Бройниг, Джошуа Дж .; Ваккарино, Флора М. (26 октября 2011 г.). «Передача сигналов FGF расширяет площадь поверхности коры головного мозга эмбриона за счет регулирования Notch-зависимого нейрогенеза» . Журнал неврологии . 31 (43): 15604–15617. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.4439-11.2011 . PMC 3235689 . PMID 22031906 .  
  76. ^ Рэш, Брайан Дж .; Томази, Симона; Лим, Х. Дэвид; Suh, Carol Y .; Ваккарино, Флора М. (26 июня 2013 г.). «Кортикальная гирификация, вызванная фактором роста фибробластов 2 в мозге мыши» . Журнал неврологии . 33 (26): 10802–10814. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.3621-12.2013 . PMC 3693057 . PMID 23804101 .  
  77. ^ Androutsellis-Теотокис A, Leker RR, Soldner F, Hoeppner DJ, Равин R, Poser SW, Рюгер MA, Bae SK, Kittappa R, Маккей RD (август 2006). «Передача сигналов Notch регулирует количество стволовых клеток in vitro и in vivo» . Природа . 442 (7104): 823–6. Bibcode : 2006Natur.442..823A . DOI : 10,1038 / природа04940 . PMID 16799564 . S2CID 4372065 .  
  78. ^ Rusanescu G, J Мао (октябрь 2014). «Notch3 необходим для дифференцировки и созревания нейронов в спинном мозге взрослого человека» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 18 (10): 2103–16. DOI : 10.1111 / jcmm.12362 . PMC 4244024 . PMID 25164209 .  
  79. ^ Клейн Л., Zilian О, Сьютер U, V Тейлор (2004). «Онемение мышей регулирует созревание гранулярных клеток в мозжечке» . Биология развития . 266 (1): 161–77. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2003.10.017 . PMID 14729486 . 
  80. ^ Хуанг Э.Дж., Ли Х., Тан А.А., Виггинс А.К., Неве Р.Л., Чжун В., Ян ЛЙ, Ян Ю.Н. (январь 2005 г.). «Целенаправленное удаление онемевших и онемевших сенсорных нейронов раскрывает их основные функции в ветвлении аксонов» . Гены и развитие . 19 (1): 138–51. DOI : 10,1101 / gad.1246005 . PMC 540232 . PMID 15598981 .  
  81. ↑ Ву, Ха-На (14 октября 2009 г.). «Болезнь Альцгеймера и передача сигналов Notch». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 390 (4): 1093–7. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2009.10.093 . PMID 19853579 . 
  82. ↑ Presente A, Andres A, Nye JS (октябрь 2001 г.). «Потребность Нотча в зрелом возрасте для неврологической функции и долголетия». NeuroReport . 12 (15): 3321–5. DOI : 10.1097 / 00001756-200110290-00035 . PMID 11711879 . S2CID 8329715 .  
  83. ^ Саура СА, Choi SY, Beglopoulos В, Малкани S, Чжан D, Shankaranarayana Рао Б.С., Chattarji S, Келлегер RJ, Кандел Е.Р., Дафф К, Кирквуд А, Shen J (2004). «Потеря функции пресенилина вызывает ухудшение памяти и синаптической пластичности с последующей возрастной нейродегенерацией» (PDF) . Нейрон . 42 (1): 23–36. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (04) 00182-5 . PMID 15066262 . S2CID 17550860 .   
  84. ^ De Strooper, Барт (ноябрь 2014). "Уроки неудачного исследования γ-секретазы Альцгеймера" . Cell . 159 (4): 721–726. DOI : 10.1016 / j.cell.2014.10.016 . PMID 25417150 . 
  85. ^ Kume Цутому (2012). «Лиганд-зависимая передача сигналов Notch в формировании сосудов». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 727 . С. 210–222. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-0899-4_16 . ISBN 978-1-4614-0898-7. PMID  22399350 .
  86. ^ a b c Ниссен К., Карсан А. (май 2008 г.). «Передача сигналов Notch в сердечном развитии» . Циркуляционные исследования . 102 (10): 1169–81. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.108.174318 . PMID 18497317 . 
  87. ^ Рутенберг JB, Фишер A, Цзя H, Гесслер M, Zhong TP, Mercola M (ноябрь 2006). «Формирование паттерна атриовентрикулярного канала сердца с помощью факторов транскрипции Notch и Hairy» . Развитие . 133 (21): 4381–90. DOI : 10.1242 / dev.02607 . PMC 3619037 . PMID 17021042 .  
  88. ^ Кокубо H, Томита-Miyagawa S, Hamada Y, Y Saga (февраль 2007). «Hesr1 и Hesr2 регулируют формирование атриовентрикулярных границ в развивающемся сердце посредством репрессии Tbx2» . Развитие . 134 (4): 747–55. DOI : 10.1242 / dev.02777 . PMID 17259303 . 
  89. ^ a b Тиммерман Л.А., Грего-Бесса Дж., Райя А., Бертран Э, Перес-Помарес Дж. М., Диес Дж., Аранда С., Паломо С., Маккормик Ф., Изписуа-Бельмонте Дж. С., де ла Помпа Дж. Л. (январь 2004 г.). «Notch способствует эпителиально-мезенхимальному переходу во время сердечного развития и онкогенной трансформации» . Гены и развитие . 18 (1): 99–115. DOI : 10,1101 / gad.276304 . PMC 314285 . PMID 14701881 .  
  90. ^ Кросби CV, Fleming PA, Argraves WS, Corada M, L Zanetta, Dejana E, Drake CJ (апрель 2005). «VE-кадгерин не требуется для образования возникающих кровеносных сосудов, но действует, чтобы предотвратить их разрушение» . Кровь . 105 (7): 2771–6. DOI : 10.1182 / кровь-2004-06-2244 . PMID 15604224 . 
  91. ^ Noseda M, McLean G, Нейссен K, Чанг L, Pollet I, Montpetit R, R Шахиди, Dorovini-Зис K, Li L, Beckstead B, Дюран RE, Hoodless PA, Карсан A (апрель 2004). «Активация Notch приводит к фенотипическим и функциональным изменениям, совместимым с трансформацией эндотелия в мезенхиму» . Циркуляционные исследования . 94 (7): 910–7. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000124300.76171.C9 . PMID 14988227 . 
  92. ^ Rones М.С., Маклоглин К.А., Раффэны М, М Мерколы (сентябрь 2000). «Serrate и Notch определяют судьбы клеток в области сердца, подавляя кардиомиогенез». Развитие . 127 (17): 3865–76. PMID 10934030 . 
  93. ^ Nemir M, Croquelois A, Pedrazzini T, Radtke F (июнь 2006 г.). «Индукция кардиогенеза в эмбриональных стволовых клетках посредством подавления передачи сигналов Notch1» . Циркуляционные исследования . 98 (12): 1471–8. DOI : 10.1161 / 01.RES.0000226497.52052.2a . PMID 16690879 . 
  94. ^ Croquelois, Адриан; Доменигетти, Андреа А .; Немир, Мохамед; Лепор, Марио; Розенблатт-Велин, Натали; Радтке, Фредди; Педраццини, Тьерри (22 декабря 2008 г.). «Контроль адаптивного ответа сердца на стресс через путь рецептора Notch1» . Журнал экспериментальной медицины . 205 (13): 3173–3185. DOI : 10,1084 / jem.20081427 . PMC 2605223 . PMID 19064701 .  
  95. ^ Коллези, Кьяра; Зентилин, Лорена; Синагра, Джанфранко; Джакка, Мауро (6 октября 2008 г.). «Передача сигналов Notch1 стимулирует пролиферацию незрелых кардиомиоцитов» . Журнал клеточной биологии . 183 (1): 117–128. DOI : 10,1083 / jcb.200806091 . PMC 2557047 . PMID 18824567 .  
  96. ^ Кампа, Виктор М .; Гутьеррес-Ланца, Ракель; Чериньоли, Фабио; Диас-Треллес, Рамон; Нельсон, Брэндон; Цудзи, Тошия; Баркова, Мария; Цзян, Вэй; Меркола, Марк (6 октября 2008 г.). «Notch активирует повторный вход в клеточный цикл и прогрессию в покоящихся кардиомиоцитах» . Журнал клеточной биологии . 183 (1): 129–141. DOI : 10,1083 / jcb.200806104 . PMC 2557048 . PMID 18838555 .  
  97. ^ Чжао, L .; Борикова, АЛ; Ben-Yair, R .; Гунер-Атаман, Б .; Макрей, Калифорния; Ли, RT; Бернс, CG; Бернс, CE (13 января 2014 г.). «Передача сигналов Notch регулирует пролиферацию кардиомиоцитов во время регенерации сердца у рыбок данио» . Труды Национальной академии наук . 111 (4): 1403–1408. Bibcode : 2014PNAS..111.1403Z . DOI : 10.1073 / pnas.1311705111 . PMC 3910613 . PMID 24474765 .  
  98. ^ Ван - J, S Sridurongrit, Дудас М, Томас Р, Nagy А, Шнайдер М. Д., Эпштейн JA, Kaartinen В (октябрь 2005). «Трансформация атриовентрикулярной подушки опосредуется ALK2 в развивающемся сердце мыши» . Биология развития . 286 (1): 299–310. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2005.07.035 . PMC 1361261 . PMID 16140292 .  
  99. ^ Xin M, Small EM, van Rooij E, Qi X, Richardson JA, Srivastava D, Nakagawa O, Olson EN (май 2007). «Важные роли фактора транскрипции bHLH Hrt2 в подавлении экспрессии предсердных генов и поддержании постнатальной сердечной функции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (19): 7975–80. Bibcode : 2007PNAS..104.7975X . DOI : 10.1073 / pnas.0702447104 . PMC 1876557 . PMID 17468400 .  
  100. ^ Высокого ФА, Чжан М, Proweller А, Ту л, Parmacek МС, груша WS, Эпштейн JA (февраль 2007 г.). «Важная роль Notch в нервном гребне во время развития сердечно-сосудистой системы и дифференцировки гладких мышц» . Журнал клинических исследований . 117 (2): 353–63. DOI : 10.1172 / JCI30070 . PMC 1783803 . PMID 17273555 .  
  101. ^ Хельзотрет М, Phng ЛК, Хофман JJ, WallGard Е, Coultas л, Линдблый Р, Альва Дж, Nilsson А.К., Karlsson л, Гайаны Н, Юн К, Rossant Дж, Ируэла-Arispe М.Л., Кален М, Герхардт Н, Betsholtz С (Февраль 2007 г.). «Передача сигналов Dll4 через Notch1 регулирует образование концевых клеток во время ангиогенеза». Природа . 445 (7129): 776–80. Bibcode : 2007Natur.445..776H . DOI : 10,1038 / природа05571 . PMID 17259973 . S2CID 4407198 .  
  102. ^ Лесли JD, Ариза-McNaughton л, Bermange А.Л., McAdow Р, Джонсон Л., Льюис Дж (2007). «Эндотелиальная передача сигналов лигандом Notch Delta-like 4 ограничивает ангиогенез» . Развитие . 134 (5): 839–44. DOI : 10.1242 / dev.003244 . PMID 17251261 . 
  103. Перейти ↑ Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, Gale NW, Thurston G, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (февраль 2007 г.). «Дельта-подобный лиганд 4 (Dll4) индуцируется VEGF как негативный регулятор ангиогенного разрастания» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (9): 3219–24. Bibcode : 2007PNAS..104.3219L . DOI : 10.1073 / pnas.0611206104 . PMC 1805530 . PMID 17296940 .  
  104. ^ Siekmann AF, Lawson ND (2007). «Передача сигналов Notch ограничивает поведение ангиогенных клеток в развивающихся артериях рыбок данио». Природа . 445 (7129): 781–4. Bibcode : 2007Natur.445..781S . DOI : 10,1038 / природа05577 . PMID 17259972 . S2CID 4349541 .  
  105. ^ a b Siekmann AF, Lawson ND (2007). «Передача сигналов Notch и регуляция ангиогенеза» . Адгезия и миграция клеток . 1 (2): 104–6. DOI : 10.4161 / cam.1.2.4488 . PMC 2633979 . PMID 19329884 .  
  106. ^ Zachary I, Gliki G (2001). «Механизмы передачи сигналов, опосредующие биологические действия семейства факторов роста эндотелия сосудов» . Сердечно-сосудистые исследования . 49 (3): 568–81. DOI : 10.1016 / S0008-6363 (00) 00268-6 . PMID 11166270 . 
  107. ^ Williams CK, Ли JL, Murga M, Харрис Л., Tosato G (2006). «Повышающая регуляция дельта-подобного 4 лиганда Notch ингибирует VEGF-индуцированную функцию эндотелиальных клеток» . Кровь . 107 (3): 931–9. DOI : 10.1182 / кровь-2005-03-1000 . PMC 1895896 . PMID 16219802 .  
  108. Перейти ↑ Lawson ND, Scheer N, Pham VN, Kim CH, Chitnis AB, Campos-Ortega JA, Weinstein BM (октябрь 2001 г.). «Передача сигналов Notch необходима для артериально-венозной дифференцировки во время эмбрионального сосудистого развития». Развитие . 128 (19): 3675–83. PMID 11585794 . 
  109. ^ Apelqvist А, Ли Н, Sommer л, Beatus Р, Андерсон ди - джей, Хондзё Т, Грабье де Анджелис М, Lendahl U, Эдланд Н (1999). «Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку клеток поджелудочной железы». Природа . 400 (6747): 877–81. Bibcode : 1999Natur.400..877A . DOI : 10.1038 / 23716 . PMID 10476967 . S2CID 4338027 .  
  110. ^ Ламмерт Е, Браун Дж, Мелтон Д. А. (2000). «Экспрессия гена Notch во время органогенеза поджелудочной железы». Механизмы развития . 94 (1–2): 199–203. DOI : 10.1016 / S0925-4773 (00) 00317-8 . PMID 10842072 . S2CID 9931966 .  
  111. ^ Поле HA, Dong PD, Beis D, Stainier DY (2003). «Формирование пищеварительной системы у рыбок данио. II. Морфогенез поджелудочной железы». Биология развития . 261 (1): 197–208. DOI : 10.1016 / S0012-1606 (03) 00308-7 . PMID 12941629 . 
  112. ↑ Jensen J, Pedersen EE, Galante P, Hald J, Heller RS, Ishibashi M, Kageyama R, Guillemot F, Serup P, Madsen OD (2000). «Контроль эндокринного развития эндокринной системы с помощью Hes-1». Генетика природы . 24 (1): 36–44. DOI : 10.1038 / 71657 . PMID 10615124 . S2CID 52872659 .  
  113. Перейти ↑ Jensen J (2004). «Генные регуляторные факторы развития поджелудочной железы» . Динамика развития . 229 (1): 176–200. DOI : 10.1002 / dvdy.10460 . PMID 14699589 . 
  114. ^ Nørgaard Г.А., Jensen Ю.Н., Jensen J (2003). «Передача сигналов FGF10 поддерживает состояние клеток-предшественников поджелудочной железы, раскрывая новую роль Notch в развитии органов» . Биология развития . 264 (2): 323–38. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2003.08.013 . PMID 14651921 . 
  115. ^ a b Crosnier C, Vargesson N, Gschmeissner S, Ariza-McNaughton L, Morrison A, Lewis J (2005). «Передача сигналов Delta-Notch контролирует преданность секреторной судьбе в кишечнике рыбок данио» . Развитие . 132 (5): 1093–104. DOI : 10.1242 / dev.01644 . PMID 15689380 . 
  116. ↑ Yamada T, Yamazaki H, Yamane T, Yoshino M, Okuyama H, Tsuneto M, Kurino T, Hayashi S, Sakano S (март 2003 г.). «Регулирование развития остеокластов с помощью передачи сигналов Notch, направленных к предшественникам остеокластов и через стромальные клетки» . Кровь . 101 (6): 2227–34. DOI : 10.1182 / кровь-2002-06-1740 . PMID 12411305 . 
  117. ^ Ватанабе N, Тэдзука Y, Мацуно К, Miyatani S, Morimura N, Ясуда М, Fujimaki R, Курода К, Хираки Y, Hozumi Н, Тэдзука К (2003). «Подавление дифференцировки и пролиферации ранних хондрогенных клеток Notch». Журнал костного и минерального метаболизма . 21 (6): 344–52. DOI : 10.1007 / s00774-003-0428-4 . PMID 14586790 . S2CID 1881239 .  
  118. ^ Guseh JS, С.А. Bores, Стангер БЗ, Чжоу Q, Андерсон WJ, Мелтон Д.А., Раджагопал J (2009). «Передача сигналов Notch способствует метаплазии слизистой дыхательных путей и подавляет развитие альвеол» . Развитие . 136 (10): 1751–1759. DOI : 10.1242 / dev.029249 . PMC 2673763 . PMID 19369400 .  
  119. ^ Göthert, Joachim R .; Тормоз, Рэйчел Л .; Смитс, Моник; Дюрсен, Ульрих; Бегли, К. Гленн; Изон, Дэвид Дж. (2007-11-15). «Активация пути NOTCH1 является ранним признаком лейкемогенеза SCLT» . Кровь . 110 (10): 3753–3762. DOI : 10.1182 / кровь-2006-12-063644 . ISSN 0006-4971 . PMID 17698635 .  
  120. ^ Вэн, Эндрю П .; Феррандо, Адольфо А .; Ли, Уджун; Моррис, Джон П .; Сильверман, Льюис Б .; Санчес-Ирисарри, Шерил; Блэклоу, Стивен С.; Смотри, А. Томас; Астер, Джон К. (2004-10-08). «Активация мутаций NOTCH1 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека». Наука . 306 (5694): 269–271. Bibcode : 2004Sci ... 306..269W . CiteSeerX 10.1.1.459.5126 . DOI : 10.1126 / science.1102160 . ISSN 0036-8075 . PMID 15472075 . S2CID 24049536 .    
  121. ^ Паломеро, Тереза; Лим, Вей Кит; Одом, Дункан Т .; Сулис, Мария Луиза; Реал, Педро Дж .; Марголин, Адам; Barnes, Kelly C .; О'Нил, Дженнифер; Нойберг, Донна (28 ноября 2006 г.). «NOTCH1 напрямую регулирует c-MYC и активирует транскрипционную сеть прямой связи, способствующую росту лейкемических клеток» . Труды Национальной академии наук . 103 (48): 18261–18266. Bibcode : 2006PNAS..10318261P . DOI : 10.1073 / pnas.0606108103 . ISSN 0027-8424 . PMC 1838740 . PMID 17114293 .   
  122. ^ Purow, Бенджамин (2012). «Ингибирование Notch как многообещающий новый подход к терапии рака». Передача сигналов Notch в эмбриологии и раке . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 727 . С. 305–319. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-0899-4_23 . ISBN 978-1-4614-0898-7. PMC  3361718 . PMID  22399357 .
  123. ^ Эспиноза, Ингрид; Миле, Лючио (август 2013 г.). «Ингибиторы Notch для лечения рака» . Фармакология и терапия . 139 (2): 95–110. DOI : 10.1016 / j.pharmthera.2013.02.003 . PMC 3732476 . PMID 23458608 .  
  124. ^ «Ингибиторы Notch могут помочь преодолеть резистентность к терапии при ER-положительном раке молочной железы» . 2015 г.
  125. ^ Рамирес Уильямс, Лаура; Брюггеманн, Катрин; Юбер, Марина; Ахмад, Нурджанна; Кизель, Людвиг; Шефер, Себастьян Д .; Греве, Буркхард; Гётте, Мартин (6 сентября 2019 г.). «Ингибирование γ-секретазы влияет на жизнеспособность, апоптоз и фенотип стволовых клеток эндометриоидных клеток» . Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica . 98 (12): 1565–1574. DOI : 10.1111 / aogs.13707 . PMID 31424097 . 
  126. ^ Шюринг, Андреас Н .; Дальхуэс, Беатрис; Корте, Анна; Кизель, Людвиг; Титце, Ульф; Heitkötter, Birthe; Рукерт, Кристиан; Гётте, Мартин (1 марта 2018 г.). «Маркеры стволовых клеток эндометрия notch-1 и numb связаны с эндометриозом». Репродуктивная биомедицина в Интернете . 36 (3): 294–301. DOI : 10.1016 / j.rbmo.2017.11.010 . PMID 29398419 . 
  127. ^ Götte, M; Вольф, М; Staebler, A; Buchweitz, O; Kelsch, R; Schüring, AN; Кизель, Л. (июль 2008 г.). «Повышенная экспрессия маркера взрослых стволовых клеток Musashi-1 при эндометриозе и карциноме эндометрия». Журнал патологии . 215 (3): 317–329. DOI : 10.1002 / path.2364 . PMID 18473332 . 
  128. ^ Харманса, Стефан; Аффолтер, Маркус (2018-01-15). «Белковые связывающие вещества и их применение в биологии развития» . Развитие . 145 (2): dev148874. DOI : 10.1242 / dev.148874 . ISSN 0950-1991 . PMID 29374062 .  
  129. ^ Темели, Мария; Sadelain, Мишель (2016). «Комбинаторное нацеливание на антиген: идеальное восприятие Т-клеток и противоопухолевый ответ» . Тенденции молекулярной медицины . 22 (4): 271–273. DOI : 10.1016 / j.molmed.2016.02.009 . ISSN 1471-4914 . PMC 4994806 . PMID 26971630 .   
  130. ^ Sadelain, Мишель (2016). «Химерные антигенные рецепторы: движение иммунологии к синтетической биологии» . Текущее мнение в иммунологии . 41 : 68–76. DOI : 10.1016 / j.coi.2016.06.004 . ISSN 0952-7915 . PMC 5520666 . PMID 27372731 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • Схема: сигнальный путь notch у Homo sapiens
  • Диаграмма: передача сигналов Notch у дрозофилы
  • Netpath - тщательно подобранный ресурс путей передачи сигналов у людей.
  • Notch + Receptors в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Синдром Алажиля