Митоген-активированные протеинкиназы p38 представляют собой класс митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которые реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение, тепловой и осмотический шок, и участвуют в дифференцировке клеток, апоптозе и аутофагии . Постоянная активация пути p38 MAPK в мышечных сателлитных клетках (мышечных стволовых клетках ) из-за старения нарушает регенерацию мышц. [1] [2]
р38 МАР - киназа (МАРК), также называемая РК или CSBP (Цитокинин специфического связывания белок), является млекопитающим ортологом из дрожжей Hog1p МАР - киназы, [3] , который участвует в каскаде сигнализации , контролирующем клеточные ответы на цитокин и стресс.
Были идентифицированы четыре киназы p38 MAP: p38-α ( MAPK14 ), -β ( MAPK11 ), -γ ( MAPK12 / ERK6) и -δ ( MAPK13 / SAPK4). Подобно пути SAPK / JNK , киназа p38 MAP активируется множеством клеточных стрессов, включая осмотический шок, воспалительные цитокины, липополисахариды (LPS), ультрафиолетовый свет и факторы роста .
MKK3 и SEK активируют киназу p38 MAP путем фосфорилирования по Thr- 180 и Tyr- 182. Было показано, что активированная киназа p38 MAP фосфорилирует и активирует киназу 2 MAPKAP и фосфорилирует факторы транскрипции ATF2 , Mac и MEF2 . Было также показано, что p38 фосфорилирует посттранскрипционные регулирующие факторы, такие как TTP . [4]
СОДЕРЖАНИЕ
1 Клиническое значение
2 ингибитора
3 ссылки
4 Внешние ссылки
Клиническое значение [ править ]
Окислительный стресс является наиболее сильным специфическим стрессом, активирующим p38 MAPK. [5] Аномальная активность (выше или ниже физиологической) p38 была связана с патологическими стрессами в нескольких тканях, включая нейроны, [6] [7] [8]
кости, [9] легкие [10] сердечные и скелетные. мышцы [11] [12] эритроциты [13] и ткани плода. [14] Белковый продукт протоонкогена.RAS может увеличивать активность p38 и тем самым вызывать чрезмерно высокую активность фактора транскрипции NF-κB. Этот фактор транскрипции обычно регулируется внутриклеточными путями, которые интегрируют сигналы от окружающей ткани и иммунной системы. В свою очередь, эти сигналы координируют выживание клеток и их гибель. Нарушение регуляции активности NF-κB может активировать гены, которые вызывают выживание раковых клеток, а также могут активировать гены, которые способствуют метастазированию раковых клеток в другие ткани. [15]
Ингибиторы [ править ]
Исследуются ингибиторы p38 для возможного терапевтического воздействия на аутоиммунные заболевания и воспалительные процессы [16], например, памапимод . [17] Некоторые начали клинические испытания, например PH-797804 для лечения ХОБЛ . [18] Другие ингибиторы p38 включают BIRB 796, VX-702, SB239063, SB202190, SB203580, SCIO 469 и BMS 582949.
По состоянию на 2020 год лозмапимод , ингибитор p38, исследуется для лечения фациоскапуло-плечевой мышечной дистрофии (FSHD) на основе ингибирования p38, подавляющего эффекты DUX4 . [19]
Ссылки [ править ]
^ Косгроув BD, Gilbert PM, Porpiglia E, F Mourkioti, Lee SP, Кронштейны SY, Ллевеллин ME, Delp SL, Blau HM (2014). «Омоложение популяции мышечных стволовых клеток восстанавливает силу травмированных старых мышц» . Природная медицина . 20 (3): 255–64. DOI : 10.1038 / nm.3464 . PMC 3949152 . PMID 24531378 .
^ Segalés Дж, Perdiguero Е, Муньос-Cánoves P (2016). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: внимание к сигнальному пути p38 MAPK» . Границы клеточной биологии и развития . 4 : 91. DOI : 10,3389 / fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031 .
^ Хан J, Ли JD, Bibbs L, Ulevitch RJ (август 1994). «Киназа MAP, нацеленная на эндотоксин и гиперосмолярность в клетках млекопитающих». Наука . 265 (5173): 808–11. Bibcode : 1994Sci ... 265..808H . DOI : 10.1126 / science.7914033 . PMID 7914033 .
^ Тудор С, Марчезе ФП, Хитти Е, Aubareda А, Ролинсон л, Gaestel М, Blackshear PJ, Кларк Р., Saklatvala Дж, Дин ДЛ (июнь 2009 г.). «Путь p38 MAPK ингибирует тристетрапролин-направленный распад мРНК интерлейкина-10 и провоспалительных медиаторов в мышиных макрофагах» . Письма FEBS . 583 (12): 1933–8. DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.04.039 . PMC 4798241 . PMID 19416727 .
^ Ян SD, Bierhaus A, Nawroth PP, Stern DM (2009). "RAGE и болезнь Альцгеймера: фактор прогрессирования клеточного возмущения, вызванного бета-амилоидом?" . Журнал болезни Альцгеймера . 16 (4): 833–43. DOI : 10,3233 / JAD-2009-1030 . PMC 3726270 . PMID 19387116 .
^ Bachstetter AD, Xing B, L де Алмейда, Dimayuga ER, Watterson DM, Ван Eldik LJ (июль 2011). «Микроглиальный p38α MAPK является ключевым регулятором повышающей регуляции провоспалительных цитокинов, индуцированной лигандами толл-подобного рецептора (TLR) или бета-амилоидом (Aβ)» . Журнал нейровоспаления . 8 : 79. DOI : 10,1186 / 1742-2094-8-79 . PMC 3142505 . PMID 21733175 .
^ Zhou Z, Bachstetter AD, SPANI CB, Рой SM, Watterson DM, Ван Eldik LJ (апрель 2017). «Сохранение нормальной функции глии с помощью кандидата в ингибиторы изоформ-селективных протеинкиназ, который модулирует выработку цитокинов и когнитивные результаты» . Журнал нейровоспаления . 14 (1): 75. DOI : 10,1186 / s12974-017-0845-2 . PMC 5382362 . PMID 28381303 .
^ Вэй S, Сигал GP (2008). «Механизмы модуляции воспалительного остеолиза: обзор терапевтических целей» . Патология, исследования и практика . 204 (10): 695–706. DOI : 10.1016 / j.prp.2008.07.002 . PMC 3747958 . PMID 18757139 .
^ Barnes PJ (июль 2016). «Киназы как новые терапевтические мишени при астме и хронической обструктивной болезни легких» . Фармакологические обзоры . 68 (3): 788–815. DOI : 10,1124 / pr.116.012518 . PMID 27363440 .
↑ Wang S, Ding L, Ji H, Xu Z, Liu Q, Zheng Y (июнь 2016 г.). «Роль p38 MAPK в развитии диабетической кардиомиопатии» . Международный журнал молекулярных наук . 17 (7): E1037. DOI : 10.3390 / ijms17071037 . PMC 4964413 . PMID 27376265 .
^ Segalés Дж, Perdiguero Е, Муньос-Cánoves Р (август 2016). «Регуляция функций мышечных стволовых клеток: внимание к сигнальному пути p38 MAPK» . Границы клеточной биологии и развития . 4 : 91. DOI : 10,3389 / fcell.2016.00091 . PMC 5003838 . PMID 27626031 .
↑ Lang E, Bissinger R, Qadri SM, Lang F (октябрь 2017 г.). «Суицидная смерть эритроцитов при раке и его химиотерапия: потенциальная цель в лечении опухоль-ассоциированной анемии» . Международный журнал рака . 141 (8): 1522–1528. DOI : 10.1002 / ijc.30800 . PMID 28542880 .
^ Bonney EA (май 2017). «Нанесение на карту п38МАПК» . Американский журнал репродуктивной иммунологии . 77 (5): e12652. DOI : 10.1111 / aji.12652 . PMC 5527295 . PMID 28194826 .
^ Vlahopoulos SA (август 2017). «Аберрантный контроль NF-κB при раке разрешает транскрипционную и фенотипическую пластичность, сокращая зависимость от ткани хозяина: молекулярный режим» . Биология и медицина рака . 14 (3): 254–270. DOI : 10.20892 / j.issn.2095-3941.2017.0029 . PMC 5570602 . PMID 28884042 .
Перейти ↑ Goldstein DM, Gabriel T (2005). «Путь в клинику: ингибирование киназы P38 MAP. Обзор десяти хемотипов, выбранных для разработки». Актуальные темы медицинской химии . 5 (10): 1017–29. DOI : 10.2174 / 1568026054985939 . PMID 16178744 .
^ Hill RJ, Даббагх K, Phippard D, Li C, Suttmann RT, Welch M, Папп E, песни KW, Chang KC, Leaffer D, Ким Ю.Н., Roberts RT, Zabka TS, ауд D, Dal Porto J, Manning AM, Пэн С.Л., Гольдштейн Д.М., Вонг Б.Р. (декабрь 2008 г.). «Pamapimod, новый ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы p38: доклинический анализ эффективности и селективности». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 327 (3): 610–9. DOI : 10,1124 / jpet.108.139006 . PMID 18776065 . S2CID 7079672 .
^ "Новый ингибитор p38 показывает перспективу в качестве противовоспалительного лечения пациентов с ХОБЛ" . 2010 г.
^ Mellion, M .; Ronco, L .; Thompson, D .; Hage, M .; Brooks, S .; van Brummelen, E .; Pagan, L .; Badrising, U .; Van Engelen, B .; Groeneveld, G .; Кадавид, Д. (октябрь 2019 г.). «O.25Фаза 1 клинических испытаний лосмапимода при ЛЛПД: безопасность, переносимость и целевое воздействие» . Нервно-мышечные расстройства . 29 : S123. DOI : 10.1016 / j.nmd.2019.06.308 .
Внешние ссылки [ править ]
p38 + Mitogen-Activated + Protein + Kinases в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
