Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Одно исследование сверхвысокого разрешения показало, что Xist и PRC2 не взаимодействуют напрямую (см. Выше), в то время как второе исследование показало, что они тесно и статистически значимо связаны.

Инактивация Х-хромосомы (XCI) - это явление, которое было выбрано в ходе эволюции для уравновешивания дозировки X-сцепленного гена между XX женщинами и XY мужчинами. [1]

Фазы [ править ]

XCI обычно делится на две фазы: фазу становления, когда подавление гена обратимо, и фазу поддержания, когда подавление гена становится необратимым. [2] Во время фазы инактивации Х-хромосомы (XCI) , РНК Xist , главный регулятор этого процесса, моноаллельно активируется [3] и распространяется в цис- клетках вдоль будущего неактивного X (Xi), перемещается на периферию ядра. . [4] [5] [6] и рекрутирует репрессивные комплексы ремоделирования хроматина [7] Среди них Xist рекрутирует белки репрессивных комплексов Polycomb . [8] [9]Рекрутирует ли Xist непосредственно репрессивный комплекс 2 Polycomb (PRC2) в хроматин [10] или это рекрутирование является следствием Xist-опосредованных изменений на хроматине, является предметом интенсивных дискуссий. [11]

Механизм [ править ]

Некоторые исследования показали, что компоненты PRC2 не связаны с Xist РНК или не взаимодействуют функционально. [12] [13] [14] [15] Однако другое исследование показало с помощью масс-спектрометрического анализа [16], что две субъединицы PRC2 могут взаимодействовать с Xist, хотя эти белки также встречаются в других комплексах и не являются уникальными. компоненты комплекса PRC2.

PRC2 связывает A-повтор (RepA) Xist РНК напрямую и с очень высокой аффинностью (константы диссоциации 10-100 наномоль) [17] [18], поддерживая Xist-опосредованное рекрутирование PRC2 на X-хромосому. Однако неясно, происходит ли такое взаимодействие in vivo в физиологических условиях. [19] Неспособность включить белки PRC2 в функциональный скрининг может быть из-за того, что клетки не могут выжить или конкурировать без PRC2 или неполного скрининга. Два анализа с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения представили разные точки зрения друг на друга. Один показал, что Xist и PRC2 пространственно разделены [20], в то время как другой показал, что Xist и PRC2 тесно связаны. [21]Возможно, что несколько механизмов рекрутируют PRC2 параллельно, включая прямое Xist-обусловленное рекрутирование, адаптерные белки, изменения хроматина, исключение RNA pol II или рекрутирование PRC1. [22] [23] Например, рекрутирование PRC2 связано с PRC1-опосредованным убиквитинированием H2A119 в дифференцирующихся эмбриональных стволовых клетках (ESCs). [24] [25] [26] где рекрутирование PRC1 опосредуется hnrnpK и Xist repB. [25] [26] В полностью дифференцированных клетках рекрутирование PRC2, по-видимому, зависит от Xist RepA. [26] Возможно, что альтернативные и дополнительные пути, такие как разделение фаз [27] [28] работают над установлением рекрутирования PRC2 на X в различных экспериментальных системах и на разных этапах разработки.

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Nora EP, Heard E (ноябрь 2009 г.). «Инактивация Х-хромосомы: когда важна дозировка». Cell . 139 (5): 865–7. DOI : 10.1016 / j.cell.2009.11.009 . PMID  19945374 .
  2. ^ Wutz A, Йениш R (апрель 2000). «Переход от обратимой к необратимой инактивации Х-хромосомы запускается во время дифференцировки ES-клеток». Молекулярная клетка . 5 (4): 695–705. DOI : 10.1016 / s1097-2765 (00) 80248-8 . PMID 10882105 . 
  3. ^ Сераза А., Янг А. Н., Руис Н. Б., Бунесс А., Сант Г. М., Арнольд М. и др. (Апрель 2021 г.). «Chd8 регулирует инактивацию Х-хромосомы у мышей посредством тонкой настройки контроля экспрессии Xist» . Биология коммуникации . 4 (1): 485. DOI : 10.1038 / s42003-021-01945-1 . PMID 33859315 . 
  4. ^ Чен СК, Бланко М, Джексон С, Азнаурян Е, Олликайнен N, Сурок С. и др. (Октябрь 2016 г.). «Xist рекрутирует Х-хромосому в ядерную пластинку, чтобы обеспечить молчание по всей хромосоме» . Наука . 354 (6311): 468–472. DOI : 10.1126 / science.aae0047 . PMID 27492478 . 
  5. ↑ Янг А.Н., Перлас Э., Руис-Бланес Н., Хирхольцер А., Помелла Н., Мартин-Мартин Б. и др. (Апрель 2021 г.). «Делеция N-концевых доменов LBR воспроизводит фенотип аномалии Пелгера-Хуэ у мышей без нарушения инактивации Х-хромосомы» . Биология коммуникации . 4 (1): 478. DOI : 10.1038 / s42003-021-01944-2 . PMID 33846535 . 
  6. ^ Чжан LF, Хюинь KD, Ли JT (май 2007). «Перинуклеолярное нацеливание неактивного X во время фазы S: доказательства роли в поддержании молчания». Cell . 129 (4): 693–706. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.03.036 . PMID 17512404 . 
  7. Перейти ↑ Chow J, Heard E (июнь 2009 г.). «Инактивация X и сложности замалчивания половой хромосомы». Текущее мнение в клеточной биологии . 21 (3): 359–66. DOI : 10.1016 / j.ceb.2009.04.012 . PMID 19477626 . 
  8. ^ де Наполес М., Мермуд Дж. Э., Вакао Р., Тан Я. А., Эндох М., Аппана Р. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Белки группы Polycomb Ring1A / B связывают убиквитилирование гистона H2A с наследственным молчанием гена и инактивацией X». Клетка развития . 7 (5): 663–76. DOI : 10.1016 / j.devcel.2004.10.005 . PMID 15525528 . 
  9. ^ Плат К., Фанг Дж, Млынарчик-Эванс С.К., Цао Р, Уоррингер К.А., Ван Х и др. (Апрель 2003 г.). «Роль метилирования гистона H3 лизина 27 в инактивации X». Наука . 300 (5616): 131–5. DOI : 10.1126 / science.1084274 . PMID 12649488 . 
  10. Перейти ↑ Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song JJ, Lee JT (октябрь 2008 г.). «Белки Polycomb, нацеленные на X-хромосому мыши с помощью короткого повтора РНК» . Наука . 322 (5902): 750–6. DOI : 10.1126 / science.1163045 . PMC 2748911 . PMID 18974356 .  
  11. ^ Cerase А, Д Смейтс, Тан Ю.А., Gdula М, Краус Ж, Спиваков М., и др. (Февраль 2014 года). «Пространственное разделение Xist РНК и белков polycomb, выявленных с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (6): 2235–40. DOI : 10.1073 / pnas.1312951111 . PMC 3926064 . PMID 24469834 .  
  12. ^ Чу С, Чжан КК, да Роча С.Т., Флинн Р.А., Бхарадвадж М., Калабрезе Дж. М. и др. (Апрель 2015 г.). «Систематическое открытие белков, связывающих РНК Xist» . Cell . 161 (2): 404–16. DOI : 10.1016 / j.cell.2015.03.025 . PMC 4425988 . PMID 25843628 .   CS1 maint: обескураженный параметр ( ссылка )
  13. ↑ McHugh CA, Chen CK, Chow A, Surka CF, Tran C, McDonel P и др. (Май 2015 г.). «ДнРНК Xist напрямую взаимодействует с SHARP, чтобы заглушить транскрипцию через HDAC3» . Природа . 521 (7551): 232–6. DOI : 10,1038 / природа14443 . PMC 4516396 . PMID 25915022 .  
  14. ^ Moindrot B, Cerase A, Coker H, Masui O, Grijzenhout A, Pintacuda G и др. (Июль 2015 г.). «Объединенный экран shRNA идентифицирует Rbm15, Spen и Wtap как факторы, необходимые для Xist РНК-опосредованного молчания» . Отчеты по ячейкам . 12 (4): 562–72. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.06.053 . PMC 4534822 . PMID 26190105 .  
  15. ^ Монфорта А, Ди Минин G, Postlmayr А, Freimann Р, Р Ариети, Thore S, Wutz А (июль 2015). «Идентификация Spen как решающий фактор для функции Xist посредством прямого генетического скрининга в гаплоидных эмбриональных стволовых клетках» . Отчеты по ячейкам . 12 (4): 554–61. DOI : 10.1016 / j.celrep.2015.06.067 . PMC 4530576 . PMID 26190100 .  
  16. ^ Минаджиги A, Фроберг J, Вэй C, Sunwoo H, Kesner B, Colognori D и др. (Июль 2015 г.). «Хромосомы. Комплексный Xist-интерактом выявляет отталкивание когезинов и РНК-направленную конформацию хромосомы» . Наука . 349 (6245). DOI : 10.1126 / science.aab2276 . PMC 4845908 . PMID 26089354 .  
  17. ^ Сифуентес-Рохас С, Hernandez AJ, Сарма К, Ли JT (июль 2014). «Регуляторные взаимодействия между РНК и репрессивным комплексом polycomb 2» . Молекулярная клетка . 55 (2): 171–85. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.05.009 . PMC 4107928 . PMID 24882207 .  
  18. ^ Давидович C, Ван X, Сифуэнтес-Рохас C, Гудрич KJ, Гудинг AR, Ли JT, Чех TR (февраль 2015 г.). «К консенсусу относительно специфичности связывания и неразборчивости PRC2 для РНК» . Молекулярная клетка . 57 (3): 552–8. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.12.017 . PMC 4320675 . PMID 25601759 .  
  19. ^ Cerase A, Тарталья GG (сентябрь 2020). «Длительное интимное свидание поликомб с некодирующей РНК» . Открытая биология . 10 (9): 200126. DOI : 10.1098 / rsob.200126 . PMC 7536065 . PMID 32898472 .  
  20. ^ Cerase A, Pintacuda G, Tattermusch A, Авнер P (август 2015). «Локализация и функции Xist: новые идеи с разных уровней» . Геномная биология . 16 : 166. DOI : 10.1186 / s13059-015-0733-у . PMC 4539689 . PMID 26282267 .  
  21. ^ Sunwoo Н, У JY, Ли Джей Ти (август 2015). «Комплекс Xist РНК-PRC2 при разрешении 20 нм демонстрирует низкую стехиометрию Xist и предполагает механизм« ударил и убегал »в клетках мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (31): E4216-25. DOI : 10.1073 / pnas.1503690112 . PMC 4534268 . PMID 26195790 .  
  22. ^ Pintacuda G, Cerase A (октябрь 2015). «Уроки инактивации X от дифференциации эмбриональных стволовых клеток мыши» . Обзоры и отчеты о стволовых клетках . 11 (5): 699–705. DOI : 10.1007 / s12015-015-9597-5 . PMC 4561061 . PMID 26198263 .  
  23. ^ Пинтер SF (август 2016). «Повесть о двух городах: как Xist и его партнеры локализуются и заставляют замолчать двухкомнатный X». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 56 : 19–34. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2016.03.023 . PMID 27072488 . 
  24. ^ Алмейда М, Пинтакуда Г, Масуи О, Косеки Й, Гдула М, Цераза А и др. (Июнь 2017 г.). «PCGF3 / 5-PRC1 инициирует рекрутирование Polycomb при инактивации Х-хромосомы» . Наука . 356 (6342): 1081–1084. DOI : 10.1126 / science.aal2512 . PMC 6522364 . PMID 28596365 .  
  25. ^ a b Pintacuda G, Wei G, Roustan C, Kirmizitas BA, Solcan N, Cerase A и др. (Декабрь 2017 г.). «hnRNPK рекрутирует PCGF3 / 5-PRC1 в Xist RNA B-Repeat для установления Polycomb-опосредованного хромосомного молчания» . Молекулярная клетка . 68 (5): 955–969.e10. DOI : 10.1016 / j.molcel.2017.11.013 . PMC 5735038 . PMID 29220657 .  
  26. ^ a b c Pintacuda G, Young AN, Cerase A (2017). «Функция по структуре: внимание к Xist Long Некодирующая РНК» . Границы молекулярных биологических наук . 4 : 90. DOI : 10,3389 / fmolb.2017.00090 . PMC 5742192 . PMID 29302591 .  
  27. ^ Cerase А, Armaos А, Сид Р, Р Авнер, Тарталья Г.Г. (2018-06-20). «Xist IncRNA образует сайленсирующие гранулы, которые индуцируют образование гетерохроматина и рекрутирование репрессивных комплексов путем разделения фаз» : 351015. doi : 10.1101 / 351015 . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  28. ^ Cerase А, Armaos А, Ноймайер С, Р Авнер, Гутман М, Тарталья Г.Г. (май 2019). «Фазовое разделение приводит в движение инактивацию Х-хромосомы: гипотеза». Структурная и молекулярная биология природы . 26 (5): 331–334. DOI : 10.1038 / s41594-019-0223-0 . hdl : 11573/1279455 . PMID 31061525 .