Технологическая химия

Эта научная статья требует дополнительных ссылок на вторичные или третичные источники, такие как обзорные статьи, монографии или учебники. Пожалуйста, добавьте такие ссылки, чтобы представить контекст и установить релевантность любых цитируемых первичных исследовательских статей . Материал, не полученный или полученный из плохих источников, может быть оспорен и удален. ( Февраль 2015 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Эта статья, возможно, содержит оригинальные исследования . Пожалуйста, улучшите его , проверив сделанные утверждения и добавив встроенные цитаты . Заявления, содержащие только оригинальные исследования, следует удалить. ( Февраль 2015 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )

Технологическая химия - это раздел фармацевтической химии, занимающийся разработкой и оптимизацией схемы синтеза и процедуры пилотного производства для производства соединений для фазы разработки лекарств. Технологическая химия отличается от медицинской химии , которая является разделом фармацевтической химии, которому поручено проектировать и синтезировать молекулы в малых масштабах на ранней стадии открытия лекарств.

Химики-медики в значительной степени озабочены как можно более быстрым синтезом большого количества соединений из легко настраиваемых химических строительных блоков (обычно для исследований SAR ). В общем, набор реакций, используемых в химии открытий, несколько узок (например, аминирование Бухвальда-Хартвига , сочетание Сузуки и восстановительное аминирование являются обычными реакциями). ^[1] Напротив, перед химиками-технологами стоит задача определить, среди прочего, химический процесс, который был бы безопасным, экономичным и трудоемким, «экологичным» и воспроизводимым. Часто в поисках кратчайшего и наиболее эффективного пути синтеза химики-технологи должны разработать творческие синтетические решения, которые исключают дорогостоящие манипуляции с функциональными группами и стадии окисления / восстановления.

Эта статья посвящена исключительно химическим и производственным процессам, связанным с производством низкомолекулярных лекарств. Биологические медицинские продукты (чаще называемые «биопрепаратами») представляют собой растущую долю одобренных методов лечения, но процессы производства этих продуктов выходят за рамки данной статьи. Кроме того, в скором времени будут рассмотрены многие сложные факторы, связанные с технологией химического производства (например, теплопередача и конструкция реактора) и составом лекарств.

Соображения по химическому процессу [ править ]

Экономическая эффективность имеет первостепенное значение в химическом процессе и, следовательно, находится в центре внимания при рассмотрении путей синтеза на пилотных установках. Лекарственное вещество, которое производят перед составлением препарата, обычно называют активным фармацевтическим ингредиентом (API) и в данном документе будут называть таковым. Стоимость производства АФИ может быть разбита на две составляющие: «стоимость материала» и «стоимость конверсии». ^[2] Экологическое и экологическое воздействие синтетического процесса также следует оценивать с помощью соответствующего показателя (например, EcoScale).

Идеальный технологический химический маршрут будет иметь хорошие оценки по каждому из этих показателей, но неизбежно следует ожидать компромиссов. Большинство крупных химических и производственных подразделений фармацевтических процессов разработали взвешенные количественные схемы для измерения общей привлекательности одного пути синтеза по сравнению с другим. Поскольку стоимость является основным фактором, стоимость материалов и объем производства обычно имеют большой вес.

Стоимость материалов [ править ]

Стоимость материалов химического процесса - это сумма затрат на все сырье, промежуточные продукты, реагенты, растворители и катализаторы, закупаемые у внешних поставщиков. Материальные затраты могут повлиять на выбор одного синтетического маршрута по сравнению с другим или на решение передать производство промежуточного продукта на аутсорсинг.

Стоимость конверсии [ править ]

Стоимость конверсии химического процесса является фактором общей эффективности этой процедуры как по материалам, так и по времени, а также ее воспроизводимости. Эффективность химического процесса можно количественно оценить по его атомной экономии, выходу, объемно-временной производительности и экологическому фактору (E-фактор), а его воспроизводимость можно оценить с помощью уровня качества обслуживания (QSL) и индекса совершенства процесса (PEI). ) метрики.

Наглядный пример атомной экономии с использованием перегруппировки Клайзена и реакции Виттига.

Атомная экономика [ править ]

Атом экономика из реакции определяется как число атомов из исходных материалов, которые включены в конечный продукт. Атомную экономику можно рассматривать как показатель «эффективности» данного синтетического маршрута. ^[3]

${\ displaystyle AE = {\ frac {\ text {MW (продукт)}} {\ sum {\ text {MW (сырье)}}}} \ times 100 \%}$

Например, перегруппировка Клайзена и циклоприсоединение Дильса-Альдера являются примерами реакций, которые на 100% экономичны по атомам. С другой стороны, прототипная реакция Виттига имеет особенно низкую атомную экономию (всего 20 процентов в показанном примере).

Технологические маршруты синтеза должны быть спроектированы так, чтобы атомная экономия была максимальной для всей схемы синтеза. Следовательно, по возможности следует избегать использования «дорогостоящих» реагентов, таких как защитные группы и уходящие группы с высоким молекулярным весом. Значение атомной экономии в диапазоне от 70 до 90 процентов для синтеза API является идеальным, но может быть непрактично или невозможно получить доступ к некоторым сложным целям в этом диапазоне. Тем не менее, атомная экономия - хороший показатель для сравнения двух путей к одной и той же молекуле.

Доходность [ править ]

Выход определяется как количество продукта, полученного в химической реакции. Выход, имеющий практическое значение в химии процесса, представляет собой выделенный выход - выход выделенного продукта после всех стадий очистки. ^{[ необходима цитата ]} В окончательном синтезе API ожидается выход 80 процентов или выше для каждой стадии синтеза. ^{[ необходима цитата ]} Определение приемлемого выхода полностью зависит от важности продукта и способов объединения доступных технологий, позволяющих их эффективное применение; выходы, приближающиеся к 100%, называются количественными, а выходы выше 90% в целом считаются превосходными. ^[4]

${\displaystyle {\begin{array}{|r|r|r|}\hline &{\text{Illustrative Example}}&{\text{Overall Yield}}\\\hline \color {BrickRed}{\text{Linear Synthesis}}&{\ce {A ->[85\%] B ->[85\%] C ->[85\%] Product}}&\color {BrickRed}{61.4\%}\\\hline \color {PineGreen}{\text{Convergent Synthesis}}&\left.{\begin{matrix}{\ce {A ->[85\%] B}}\\{\ce {D ->[85\%] E}}\end{matrix}}\quad \right\}{\ce {-> Product}}&\color {PineGreen}{72.3\%}\\\hline \end{array}}}$

Существует несколько стратегий, которые используются при разработке технологического маршрута для обеспечения адекватного общего выхода фармацевтического продукта. Первый - это концепция конвергентного синтеза . Предполагая выход от очень хорошего до превосходного на каждой стадии синтеза, общий выход многостадийной реакции может быть максимизирован путем объединения нескольких ключевых промежуточных продуктов на поздней стадии, которые получают независимо друг от друга.

Другой стратегией увеличения изолированного выхода (а также экономии времени) является концепция телескопического синтеза (также называемого синтезом в одной емкости). Этот подход описывает процесс исключения стадий обработки и очистки из последовательности реакций, обычно путем простого последовательного добавления реагентов в реактор. Таким образом можно избежать ненужных потерь на этих этапах.

Наконец, чтобы свести к минимуму общую стоимость, стадии синтеза с использованием дорогих реагентов, растворителей или катализаторов должны быть включены в технологический маршрут как можно более поздней стадии, чтобы минимизировать количество используемого реагента.

На пилотной установке или заводе-изготовителе выход может иметь сильное влияние на стоимость материалов для синтеза API, поэтому тщательное планирование надежного маршрута и точная настройка условий реакции имеют решающее значение. После выбора пути синтеза химики-технологи подвергают каждый этап исчерпывающей оптимизации, чтобы максимизировать общий выход. Низкие выходы обычно указывают на образование нежелательных побочных продуктов, которые могут вызывать тревогу в процессе регулирования, а также создавать проблемы для операций по очистке реактора.

Объем-время вывода [ править ]

Объем-время на выходе (VTO) химического процесса представляет собой стоимость использования химического реактора для конкретного процесса или синтеза API. Например, высокий VTO указывает на то, что конкретная стадия синтеза является дорогостоящей с точки зрения «реакторных часов», используемых для данного выхода. Математически VTO для конкретного процесса рассчитывается как общий объем всех занятых реакторов (м ³ ), умноженный на количество часов на партию, деленный на выход для этой партии API или промежуточного продукта (измеряется в кг).

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {{\text{nominal volume of all reactors}}[{\ce {m}}^{3}]*{\text{time per batch}}[{\ce {h}}]}{{\text{output per step}}[{\ce {kg}}]}}}$

Группа технологической химии в Boehringer Ingelheim, например, нацелена на VTO менее 1 для любой данной стадии синтеза или химического процесса.

Кроме того, необработанная стоимость конверсии синтеза API (в долларах за партию) может быть рассчитана на основе VTO с учетом эксплуатационных затрат и полезной мощности конкретного реактора. Часто для API большого объема экономически выгоднее построить специальный завод, а не использовать пространство на общих пилотных заводах или заводах-производителях.

Фактор окружающей среды ( е-фактор ) и массовая интенсивность процесса (PMI) [ править ]

Обе эти меры, которые отражают воздействие синтетической реакции на окружающую среду, призваны учесть значительную и растущую стоимость утилизации отходов в производственном процессе. E-фактор для всего процесса API рассчитывается как отношение общей массы отходов, образующихся в синтетической схеме, к массе выделенного продукта.

${\displaystyle E={\frac {\sum {\text{mass of waste}}}{\text{mass of isolated product}}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}-{\text{mass of isolated product}}}{\text{mass of isolated product}}}}$

Аналогичная мера, интенсивность массы процесса (PMI) вычисляет отношение общей массы материалов к массе изолированного продукта.

${\displaystyle {\text{PMI}}={\frac {\sum {\text{mass of materials}}}{\text{mass of isolated product}}}=E+1}$

Для обоих показателей учитываются все материалы, используемые на всех этапах синтеза, включая реакционные и обрабатывающие растворители, реагенты и катализаторы, даже если растворители или катализаторы рециркулируются на практике. Несоответствия в расчетах E-фактора или PMI могут возникнуть при выборе учета потерь, связанных с синтезом промежуточных продуктов, переданных на аутсорсинг, или общих реагентов. Кроме того, в этом расчете не учитывается воздействие образующихся отходов на окружающую среду; поэтому был разработан показатель экологического коэффициента (EQ), который умножает E-фактор на «коэффициент недружелюбности», связанный с различными потоками отходов. Разумной целью для E-фактора или PMI одного синтетического шага является любое значение от 10 до 40.

Уровень качества обслуживания (QSL) [ править ]

Последние два аспекта «стоимости конверсии» включают воспроизводимость данной реакции или пути синтеза API. Уровень качества обслуживания (QSL) - это мера воспроизводимости качества изолированного промежуточного или конечного API. Хотя детали вычисления этого значения немного нюансированы и не важны для целей этой статьи, по сути, расчет включает отношение партий удовлетворительного качества к общему количеству партий. Разумная цель QSL - от 98 до 100 процентов.

Индекс технологического совершенства (PEI) [ править ]

Как и QSL, индекс качества процесса (PEI) является мерой воспроизводимости процесса. Однако здесь надежность процедуры оценивается с точки зрения производительности и времени цикла различных операций. Урожайность PEI определяется следующим образом:

${\displaystyle {\text{PEI yield}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\text{aspiration level yield}}}={\frac {{\text{average yield}}\cdot 100\%}{\frac {{\text{median yield}}+{\text{best yield}}}{2}}}}$

На практике, если процесс является высокодоходным и имеет узкое распределение результатов по доходности, то PEI должен быть очень высоким. Процессы, которые трудно воспроизвести, могут иметь более высокий выход на уровне аспирации и более низкий средний выход, что снижает выход PEI.

Точно так же время цикла PEI можно определить следующим образом:

${\displaystyle {\text{PEI cycle time}}={\frac {{\text{aspiration level cycle time}}\cdot 100\%}{\text{average cycle time}}}={\frac {\frac {{\text{median cycle time}}+{\text{best cycle time}}}{2}}{\text{average cycle time}}}}$

Для этого выражения термины перевернуты, чтобы отразить желательность более короткого времени цикла (в отличие от более высоких урожаев). Воспроизводимость времени цикла для критических процессов, таких как реакция, центрифугирование или сушка, может иметь решающее значение, если эти операции ограничивают скорость в условиях производственного предприятия. Например, если этап изоляции является особенно сложным или медленным, он может стать узким местом для синтеза API, и в этом случае воспроизводимость и оптимизация этой операции становятся критическими.

Для производственного процесса API все показатели PEI (доходность и время цикла) должны быть нацелены на 98–100 процентов.

EcoScale [ править ]

В 2006 году Ван Акен и др. ^[5] разработали количественную основу для оценки безопасности и воздействия химического процесса на окружающую среду, а также с учетом практических и экономических соображений. Другие модифицировали этот EcoScale, добавляя, вычитая и корректируя вес различных показателей. Среди других факторов EcoScale учитывает токсичность, воспламеняемость и взрывоопасность используемых реагентов, любые нестандартные или потенциально опасные условия реакции (например, повышенное давление или инертную атмосферу) и температуру реакции. Некоторые критерии EcoScale дублируют ранее рассмотренные критерии (например, E-фактор).

Синтетические тематические исследования [ править ]

Ингибитор протеазы ВГС Boehringer Ingelheim (BI 201302) [ править ]

Макроциклизация - постоянная проблема для химиков-технологов, и крупные фармацевтические компании обязательно разработали творческие стратегии для преодоления этих врожденных ограничений. Интересный случай в этой области включает разработку новых ингибиторов протеазы NS3 для лечения пациентов с гепатитом С учеными из Boehringer Ingelheim . ^[6] Команде технологической химии в BI было поручено разработать более дешевый и эффективный путь к активному ингибитору NS3 BI 201302, близкому аналогу BILN 2061. Сразу же были выявлены два существенных недостатка в первоначальном пути расширения до BILN 2061. , изображенный на схеме ниже. ^[7] Этап макроциклизации поставил четыре проблемы, присущиереакция перекрестного метатезиса .

1. Обычно необходимо сильное разбавление для предотвращения нежелательной димеризации и олигомеризации исходного диенового материала. Однако в условиях пилотной установки высокий коэффициент разбавления приводит к снижению производительности, более высокой стоимости растворителя и более высокой стоимости отходов.
2. Было обнаружено, что для завершения реакции RCM необходима высокая загрузка катализатора . Из-за высоких лицензионных затрат на использованный рутениевый катализатор ( катализатор Ховейда 1-го поколения ) высокая загрузка катализатора была финансово недопустимой. Повторное использование катализатора было изучено, но оказалось непрактичным.
3. Для завершения реакции требовалось длительное время реакции из-за медленной кинетики реакции с использованием выбранного катализатора. Было высказано предположение, что это ограничение можно преодолеть, используя более активный катализатор. Однако, хотя катализаторы Ховейды и Граббса второго поколения были кинетически более активными, чем катализаторы первого поколения, в реакциях с использованием этих катализаторов образовывались большие количества димерных и олигомерных продуктов.
4. Риск эпимеризации в условиях реакции кросс-метатезиса. Группа технологической химии в Boehringer Ingelheim провела обширные механистические исследования, показавшие, что эпимеризация, скорее всего, происходит через промежуточное соединение рутенациклопентена. ^[8] Кроме того, катализатор Ховейды, используемый в этой схеме, сводит к минимуму риск эпимеризации по сравнению с аналогичным катализатором Граббса.

Кроме того, последняя двойная последовательность S N 2 для установки хинолинового гетероцикла была идентифицирована как вторичная неэффективность синтетического пути.

Анализ реакции кросс-метатезиса показал, что конформация ациклического предшественника оказывает сильное влияние на образование димеров и олигомеров в реакционной смеси. Установив Boc-защитную группу у амидного азота C-4, химики Boehringer Ingelheim смогли сместить сайт инициации с винилциклопропановой части на фрагмент неновой кислоты, увеличив скорость внутримолекулярной реакции и снизив риск эпимеризации. Кроме того, используемый катализатор был заменен с дорогостоящего катализатора Ховейды 1-го поколения на более реактивный и менее дорогой катализатор Грелы. ^[9] Эти модификации позволили химикам-технологам провести реакцию при стандартном реакционном разбавлении 0,1-0,2 М, учитывая, что скорости конкурирующих реакций димеризации и олигомеризации были настолько резко снижены.

Кроме того, группа химиков процесса предусмотрела стратегию S N Ar для установки хинолинового гетероцикла вместо стратегии S _N 2, которую они использовали для синтеза BILN 2061. Эта модификация предотвратила необходимость неэффективной двойной инверсии, продолжая удерживать стереохимия в положении C-4 гидроксипролинового фрагмента. ^[10]

Интересно изучить этот пример с точки зрения ВТО. Для неоптимизированной реакции перекрестного метатезиса с использованием катализатора Grela при 0,01 М диена выход реакции был определен как 82% после 48 часов реакции и обработки. Реактор объемом 6 кубических метров, заполненный на 80%, давал 35 кг желаемого продукта. Для неоптимизированной реакции:

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 48{\text{ h}}}{35{\text{ kg}}}}=8.2{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}$

Это значение VTO считалось чрезмерно высоким, и потребовались бы значительные инвестиции в специализированный завод даже до начала испытаний фазы III с этим API, учитывая его большой прогнозируемый годовой спрос. Но после разработки и оптимизации реакции технологическая группа смогла повысить выход реакции до 93 процентов всего за 1 час (плюс 12 часов на обработку и время очистки реактора) при концентрации диена 0,2 М. С этими модификациями 6- кубический метр реактора, заполненный на 80%, дает 799 кг желаемого продукта. Для этой оптимизированной реакции:

${\displaystyle {\text{VTO}}={\frac {6{\text{ m}}^{3}\times 13{\text{ h}}}{799{\text{ kg}}}}=0.1{\text{ m}}^{3}\cdot {\text{ h / kg}}}$

Таким образом, после оптимизации этот этап синтеза стал менее затратным с точки зрения оборудования и времени и стал более практичным для выполнения на стандартном производственном предприятии, что устраняет необходимость в дорогостоящих инвестициях в новый специализированный завод.

Дополнительные темы [ править ]

Катализ переходными металлами и органокатализ [ править ]

Биокатализ и ферментативная инженерия [ править ]

В последнее время крупные химики фармацевтических процессов в значительной степени полагались на разработку ферментативных реакций для получения важных хиральных строительных блоков для синтеза API. Многие различные классы природных ферментов были адаптированы и разработаны для технологических процессов в химической химии. Самый широкий спектр применений исходит от кеторедуктаз и трансаминаз , но есть отдельные примеры из гидролаз , альдолаз , окислительных ферментов, эстераз и дегалогеназ , среди прочего. ^[11]

Одно из наиболее заметных применений биокатализа в технологической химии сегодня - это синтез Januvia® , ингибитора DPP-4 , разработанного Merck для лечения диабета II типа . Традиционный способ синтеза включал образование енамина на поздней стадии с последующим катализируемым родием асимметричным гидрированием с получением ситаглиптина API . Этот процесс страдает рядом ограничений, включая необходимость проведения реакции в среде водорода под высоким давлением, высокую стоимость катализатора на основе переходного металла, сложный процесс обработки углерода для удаления следовых количеств катализатора и недостаточную стереоселективность. требуется последующая стадия перекристаллизации перед окончательным образованием соли. ^[12][13]

Отделение технологической химии Merck заключило контракт с Codexis, средней компании, занимающейся биокатализом, для разработки крупномасштабного биокаталитического восстановительного аминирования для заключительной стадии синтеза ситаглиптина. Компания Codexis разработала фермент трансаминазу из бактерии Arthrobacter через 11 этапов направленной эволюции. Сконструированная трансаминаза содержала 27 отдельных точечных мутаций и показывала активность на четыре порядка выше, чем у исходного фермента. Кроме того, фермент был разработан для обработки высоких концентраций субстрата (100 г / л) и устойчивости к органическим растворителям, реагентам и побочным продуктам реакции трансаминирования. Этот биокаталитический путь успешно обошел ограничения пути хемокатализируемого гидрирования: требования для проведения реакции под высоким давлением,удаление избытка катализатора обработкой углем и перекристаллизация продукта из-за недостаточной энантиоселективности были устранены за счет использования биокатализатора. Merck и Codexis были награжденыПрезидентская награда Green Chemistry Challenge в 2010 году за разработку этого биокаталитического пути к Januvia®. ^[14]

Непрерывное / поточное производство [ править ]

В последние годы был достигнут значительный прогресс в разработке и оптимизации проточных реакторов для химического синтеза малых масштабов ( Jamison Group в Массачусетском технологическом институте и Ley Group в Кембриджском университете, среди прочих, были пионерами в этой области). Однако фармацевтическая промышленность не спешила внедрять эту технологию для крупномасштабных операций по производству синтетических материалов. Однако для некоторых реакций непрерывная обработка может обладать явными преимуществами по сравнению с периодической обработкой с точки зрения безопасности, качества и производительности.

Тематическое исследование, представляющее особый интерес, включает разработку полностью непрерывного процесса группой технологической химии в Eli Lilly and Company для асимметричного гидрирования для доступа к ключевому промежуточному продукту в синтезе LY500307, ^[15] мощного агониста ERβ, который входит в клиническую практику. исследования по лечению пациентов с шизофренией, в дополнение к режиму стандартных антипсихотических препаратов. На этой ключевой стадии синтеза хиральный родиевый катализатор используется для энантиоселективного восстановления тетразамещенного олефина. После обширной оптимизации было обнаружено, что для того, чтобы снизить загрузку катализатора до коммерчески практического уровня, для реакции требуется давление водорода до 70 атм. Предел давления стандартного химического реактора составляет около 10 атм, хотя реакторы периодического действия высокого давления могут быть приобретены со значительными капитальными затратами для реакций до 100 атм. Такие инвестиции явно сопряжены с большим риском, особенно для API на ранних стадиях химической разработки.

Дополнительной проблемой было то, что продукт гидрирования имеет неблагоприятную эвтектическую точку , поэтому было невозможно выделить неочищенный промежуточный продукт с более чем 94% ее э.и. с помощью периодического процесса. Из-за этого ограничения путь химического процесса к LY500307 обязательно включал стадию кинетически контролируемой кристаллизации после гидрирования для повышения энантиочистости этого предпоследнего промежуточного продукта до> 99% ее.

Команда химиков процессов в Eli Lilly успешно разработала полностью непрерывный процесс для этого предпоследнего промежуточного продукта, включая модули реакции, обработки и кинетически контролируемой кристаллизации (инженерные соображения, подразумеваемые в этих усилиях, выходят за рамки данной статьи). Преимущество проточных реакторов состоит в том, что трубопровод высокого давления можно использовать для гидрогенизации и других гипербарических реакций. Однако, поскольку свободное пространство реактора периодического действия исключается, многие проблемы безопасности, связанные с протеканием реакций высокого давления, устраняются за счет использования реактора непрерывного действия. Кроме того, модуль двухэтапного удаления смеси суспензия-смешанный продукт (MSMPR) был разработан для масштабируемой, непрерывной, кинетически контролируемой кристаллизации продукта, поэтому было возможно выделить в> 99% ee,устранение необходимости в дополнительной стадии периодической кристаллизации.

Этот непрерывный процесс дал 144 кг ключевого промежуточного продукта с выходом 86 процентов, что сравнимо с выходом изолированного 90 процентов при периодическом процессе. Этот 73-литровый пилотный проточный реактор (занимающий менее 0,5 м ³ ) достиг той же недельной производительности, что и теоретическая периодическая обработка в 400-литровом реакторе. Таким образом, непрерывный поточный процесс демонстрирует преимущества с точки зрения безопасности, эффективности (исключает необходимость периодической кристаллизации) и производительности по сравнению с теоретическим периодическим процессом.

Научно-исследовательские институты технологической химии [ править ]

Институт технологических исследований и разработок , Университет Лидса

Ссылки [ править ]