Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из RNase P )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Кристаллическая структура бактериальной рибонуклеазы P голоэнзима в комплексе с тРНК (желтый), показывая ионов металлов , участвующих в катализе (розовый сфер), PDB : 3Q1R
Бактериальная РНКаза P класса A
RF00010.jpg
Идентификаторы
СимволРНКазаP_bact_a
РфамRF00010
Прочие данные
Тип РНКДжин ; рибозим
Домен (ы)Бактерии
ИДТИGO: 0008033 GO: 0004526 GO: 0030680
ТАКТАК: 0000386
Структуры PDBPDBe
Бактериальная РНКаза P класса B
RF00011.jpg
Идентификаторы
СимволРНКазаP_bact_b
РфамRF00011
Прочие данные
Тип РНКДжин ; рибозим
Домен (ы)Бактерии
ИДТИGO: 0008033 GO: 0004526 GO: 0030680
ТАКТАК: 0000386
Структуры PDBPDBe
Архейская РНКаза P
Прогнозируемая вторичная структура и сохранение последовательности архейной РНКазы P
Идентификаторы
СимволRNaseP_arch
РфамRF00373
Прочие данные
Тип РНКДжин ; рибозим
Домен (ы)Археи
ИДТИGO: 0008033 GO: 0004526 GO: 0030680
ТАКТАК: 0000386
Структуры PDBPDBe
Архейская РНКаза P класс T
Идентификаторы
СимволРНКазаP-T
РфамRF02357
Прочие данные
Тип РНКДжин ; рибозим
Домен (ы)Археи
ИДТИGO: 0008033 GO: 0004526 GO: 0030680
ТАКТАК: 0000386
Структуры PDBPDBe

Рибонуклеаза P ( EC 3.1.26.5 , РНКаза P ) представляет собой тип рибонуклеазы, расщепляющей РНК . РНКаза P отличается от других РНКаз тем, что представляет собой рибозим - рибонуклеиновую кислоту, которая действует как катализатор так же, как и фермент на основе белка . Его функция заключается в отщеплении лишней или предшественницы последовательности РНК на молекулах тРНК . [1] Кроме того, РНКазы Р является одним из двух известных многочисленных рибозимов оборота в природе (другие являющиеся рибосомы ), открытие которого заработали Сидней Олтмен и Томас ЧехНобелевская премия по химии 1989 г .: в 1970-х годах Альтман обнаружил существование тРНК-предшественницы с фланкирующими последовательностями и первым охарактеризовал РНКазу P и ее активность в процессинге 5'-лидерной последовательности тРНК-предшественника. Недавние открытия также показали, что РНКаза P имеет новую функцию. [2] Было показано, что ядерная РНКаза P человека необходима для нормальной и эффективной транскрипции различных малых некодирующих РНК , таких как гены тРНК, 5S рРНК , SRP РНК и U6 мяРНК [3], которые транскрибируются РНК-полимеразой III. , одна из трех основных ядерных РНК-полимераз в клетках человека.

В бактериях [ править ]

Бактериальная РНКаза P состоит из двух компонентов: цепи РНК, называемой РНК M1, и полипептидной цепи, или белка, называемого белком C5. [4] [5] In vivo оба компонента необходимы для правильного функционирования рибозима, но in vitro РНК M1 может действовать отдельно как катализатор. [1]Основная роль белка C5 заключается в повышении аффинности связывания субстрата и каталитической скорости фермента РНК M1, вероятно, за счет увеличения сродства к иону металла в активном центре. Кристаллическая структура холофермента бактериальной РНКазы P с тРНК была недавно решена, показывая, как большие, соосно уложенные друг на друга спиральные домены РНКазы P участвуют в избирательном распознавании формы пре-тРНК-мишени. Эта кристаллическая структура подтверждает более ранние модели распознавания и катализа субстрата, идентифицирует местоположение активного сайта и показывает, как белковый компонент увеличивает функциональность РНКазы P. [6] [7]

Бактериальная РНКаза P класса A и B [ править ]

Рибонуклеаза P (РНКаза P) - это повсеместная эндорибонуклеаза, обнаруживаемая в архее, бактериях и эукариях, а также в хлоропластах и ​​митохондриях. Его наиболее охарактеризованная активность - образование зрелых 5'-концов тРНК путем расщепления 5'-лидерных элементов тРНК-предшественников. Клеточные РНКазы P представляют собой рибонуклеопротеины.(РНП). РНК бактериальной РНКазы Ps сохраняет свою каталитическую активность в отсутствие белковой субъединицы, т.е. является рибозимом. Изолированная эукариотическая и архейная РНКаза P РНК не сохраняет свою каталитическую функцию, но по-прежнему важна для каталитической активности холофермента. Хотя холоферменты архей и эукариот содержат гораздо большее количество белка, чем эубактериальные, ядра РНК всех трех линий гомологичны - спирали, соответствующие P1, P2, P3, P4 и P10 / 11, являются общими для всех клеточных РНКаз P. РНК. Тем не менее, существуют значительные вариации последовательностей, особенно среди эукариотических РНК.

В Архее [ править ]

У архей рибонуклеопротеины РНКазы Р состоят из 4-5 белковых субъединиц, связанных с РНК. Как показали эксперименты по восстановлению in vitro, эти белковые субъединицы индивидуально необходимы для процессинга тРНК, который по существу опосредуется компонентом РНК. [8] [9] [10] Структуры белковых субъединиц архейной РНКазы P были определены с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР , что позволило выявить новые белковые домены и укладку, фундаментальные для функции.

Используя сравнительную геномику и усовершенствованные вычислительные методы, радикально минимизированная форма РНКазы P, получившая название «Тип T», была обнаружена во всех полных геномах кренархейного филогенетического семейства Thermoproteaceae, включая виды из родов Pyrobaculum, Caldivirga и Vulcanisaeta. [11] Все они сохраняют обычный каталитический домен, но не имеют узнаваемого домена специфичности. Активность обработки 5'-тРНК одной РНК была экспериментально подтверждена. РНК РНКазы P Pyrobaculum и Caldivirga являются наименьшими встречающимися в природе формами, которые, как было обнаружено, функционируют как транс-действующие рибозимы. [11] Потеря домена специфичности в этих РНК предполагает возможное изменение субстратной специфичности.

Недавно утверждалось, что archaebacteriium Nanoarchaeum equitans не обладает РНКазой P. Вычислительные и экспериментальные исследования не смогли найти доказательств ее существования. В этом организме промотор тРНК близок к гену тРНК, и считается, что транскрипция начинается с первого основания тРНК, что устраняет потребность в РНКазе P. [12]

У эукариот [ править ]

Дополнительная информация: Ядерная РНКаза P

У эукариот , таких как люди и дрожжи , большая часть РНКазы P состоит из цепи РНК, которая структурно подобна цепи, обнаруженной у бактерий [13], а также из девяти-десяти связанных белков (в отличие от единственного бактериального белка РНКазы P, C5). . [2] [14] Пять из этих белковых субъединиц гомологичны архейным аналогам. Эти белковые субъединицы РНКазы Р являются общими с РНКазой MRP , [14] [15] [16] каталитическим рибонуклеопротеином, участвующим в процессинге рибосомной РНК в ядрышке . [17] РНКаза Р эукариот только недавно была продемонстрирована как рибозим. [18]Соответственно, многочисленные белковые субъединицы эукариальной РНКазы P вносят незначительный вклад в процессинг тРНК как таковой [19], хотя они, по-видимому, важны для функции РНКазы P и РНКазы MRP в других биологических условиях, таких как транскрипция генов и клетка. цикл . [3] [20] Несмотря на бактериальное происхождение митохондрий и хлоропластов, пластиды высших животных и растений, по-видимому, не содержат РНКазу P на основе РНК. Было показано, что митохондриальная РНКаза P человека является белком и не содержит РНК. . [21] РНКаза Р хлоропластов шпината также может функционировать без субъединицы РНК. [22]

Субъединицы и функции РНКазы P человека [2]
ПодразделениеФункция / взаимодействие (при обработке тРНК)
RPP14Связывание РНК
RPP20АТФаза, геликаза / Hsp27, SMN, Rpp25
RPP21Связывание РНК, активность г / Rpp29
RPP25Связывание РНК / Rpp20
RPP29Связывание тРНК, активность / Rpp21
RPP30Связывание РНК, активность / Pop5
RPP38Связывание РНК, активность
RPP40
hPop1
hPop5Связывание РНК, активность / Rpp30
H1 РНКАктивность / Rpp21, Rpp29, Rpp30, Rpp38

Терапия с использованием РНКазы P [ править ]

РНКаза P в настоящее время изучается в качестве потенциального средства лечения таких заболеваний, как вирус простого герпеса , [23] цитомегаловирус , [23] [24] грипп и другие респираторные инфекции, [25] ВИЧ-1 [26] и рак, вызванный гибридным геном. BCR-ABL . [23] [27] Внешние направляющие последовательности (EGS) образуются с комплементарностью вирусной или онкогенной мРНК и структурам, имитирующим Т-петлю и акцепторную основу тРНК . [25]Эти структуры позволяют РНКазе P распознавать EGS и расщеплять целевую мРНК. Показано, что терапия EGS эффективна в культуре и на живых мышах. [28]

Ссылки [ править ]

  1. ↑ a b Guerrier-Takada C, Gardiner K, Marsh T, Pace N, Altman S (декабрь 1983 г.). «Фрагмент РНК рибонуклеазы P является каталитической субъединицей фермента». Cell . 35 (3 Pt 2): 849–57. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90117-4 . PMID  6197186 . S2CID  39111511 .
  2. ^ a b c Ярроус Н., Райнер Р. (2007). «Человеческая РНКаза P: фермент, обрабатывающий тРНК, и фактор транскрипции» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (11): 3519–24. DOI : 10.1093 / NAR / gkm071 . PMC 1920233 . PMID 17483522 .  
  3. ^ a b Райнер Р., Бен-Асули Ю., Криловецкий И., Ярроус Н. (июнь 2006 г.). «Роль каталитической рибонуклеопротеиновой РНКазы Р в транскрипции РНК-полимеразы III» . Гены и развитие . 20 (12): 1621–35. DOI : 10,1101 / gad.386706 . PMC 1482482 . PMID 16778078 .  
  4. ↑ Evans D, Marquez SM, Pace NR (июнь 2006 г.). «РНКаза P: интерфейс РНК и белкового мира». Направления биохимических наук . 31 (6): 333–41. DOI : 10.1016 / j.tibs.2006.04.007 . PMID 16679018 . 
  5. ^ Цай ГИ, Masquida В, Бисвас R, Westhof Е, Гопалан В (январь 2003 г.). «Молекулярное моделирование трехмерной структуры бактериального холофермента РНКазы P» (PDF) . Журнал молекулярной биологии . 325 (4): 661–75. DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 01267-6 . PMID 12507471 .  
  6. ^ Reiter NJ, Остерман A, Торрес-Larios A, Свингер KK, Pan T, Мондрагон A (декабрь 2010). «Структура бактериального холофермента рибонуклеазы Р в комплексе с тРНК» . Природа . 468 (7325): 784–9. Bibcode : 2010Natur.468..784R . DOI : 10,1038 / природа09516 . PMC 3058908 . PMID 21076397 .  
  7. ^ Masquida B, Westhof E (сентябрь 2011). «RNase P: наконец-то ключ нашел свой замок» . РНК . 17 (9): 1615–8. DOI : 10,1261 / rna.2841511 . PMC 3162327 . PMID 21803972 .  
  8. Перейти ↑ Hall TA, Brown JW (март 2002 г.). «Архейская РНКаза Р имеет несколько белковых субъединиц, гомологичных эукариотическим ядерным белкам РНКазы Р» . РНК . 8 (3): 296–306. DOI : 10.1017 / S1355838202028492 . PMC 1370252 . PMID 12003490 .  
  9. ^ Фукухара Х, Кифуса М, Ватанабэ М, Терада А, Хонда Т, Нумата Т и др. (Май 2006 г.). «Пятая белковая субъединица Ph1496p повышает оптимальную температуру для активности рибонуклеазы P из Pyrococcus horikoshii OT3». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 343 (3): 956–64. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2006.02.192 . PMID 16574071 . 
  10. ^ Tsai ГИ, Pulukkunat DK, Woznick WK, Гопалан V (октябрь 2006). «Функциональное восстановление и характеристика РНКазы P Pyrococcus furiosus» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (44): 16147–52. Bibcode : 2006PNAS..10316147T . DOI : 10.1073 / pnas.0608000103 . PMC 1637551 . PMID 17053064 .  
  11. ^ а б Лай Л. Б., Чан П. П., Козен А. Э., Берник Д. Л., Браун Дж. В., Гопалан В., Лоу TM (декабрь 2010 г.). «Открытие минимальной формы РНКазы P в Pyrobaculum» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (52): 22493–8. Bibcode : 2010PNAS..10722493L . DOI : 10.1073 / pnas.1013969107 . PMC 3012483 . PMID 21135215 .  
  12. ^ Randau L, Шрёдер I, Söll D (май 2008). «Жизнь без РНКазы Р». Природа . 453 (7191): 120–3. Bibcode : 2008Natur.453..120R . DOI : 10,1038 / природа06833 . PMID 18451863 . S2CID 3103527 .  
  13. Перейти ↑ Marquez SM, Chen JL, Evans D, Pace NR (ноябрь 2006 г.). «Структура и функция РНК эукариотической рибонуклеазы Р» . Молекулярная клетка . 24 (3): 445–56. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.09.011 . PMC 1716732 . PMID 17081993 .  
  14. ^ a b Чемберлен JR, Lee Y, Lane WS, Engelke DR (июнь 1998 г.). «Очистка и характеристика холоферментного комплекса ядерной РНКазы P выявляют обширное перекрытие субъединиц с РНКазой MRP» . Гены и развитие . 12 (11): 1678–90. DOI : 10.1101 / gad.12.11.1678 . PMC 316871 . PMID 9620854 .  
  15. ^ Salinas K, S Вержбицкий, Zhou L, Schmitt ME (март 2005). «Характеристика и очистка MRP РНКазы Saccharomyces cerevisiae раскрывает новый уникальный белковый компонент» . Журнал биологической химии . 280 (12): 11352–60. DOI : 10.1074 / jbc.M409568200 . PMID 15637077 . 
  16. ^ Пайка TJ, Kikkert BJ, ван Venrooij WJ, Pruijn GJ (июль 2006). «Дифференциальная ассоциация белковых субъединиц с человеческими комплексами РНКазы MRP и РНКазы P» . РНК . 12 (7): 1373–82. DOI : 10,1261 / rna.2293906 . PMC 1484433 . PMID 16723659 .  
  17. Перейти ↑ Clayton DA (март 2001 г.). «Большая разработка для малой РНК». Природа . 410 (6824): 29–31. DOI : 10.1038 / 35065191 . PMID 11242026 . 
  18. ^ Kikovska E, Svärd SG, Kirsebom LA (февраль 2007). «РНК эукариотической РНКазы Р опосредует расщепление в отсутствие белка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (7): 2062–7. DOI : 10.1073 / pnas.0607326104 . PMC 1892975 . PMID 17284611 .  
  19. ^ Willkomm DK, Hartmann РК (июнь 2007). «Решена важная часть головоломки RNase P». Направления биохимических наук . 32 (6): 247–50. DOI : 10.1016 / j.tibs.2007.04.005 . PMID 17485211 . 
  20. ^ Гилл Т, Т Цая, Aulds Дж, Вежбицкий S, Шмитта М (февраль 2004 г.). «РНКаза MRP расщепляет мРНК CLB2, чтобы способствовать развитию клеточного цикла: новый метод деградации мРНК» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (3): 945–53. DOI : 10.1128 / MCB.24.3.945-953.2004 . PMC 321458 . PMID 14729943 .  
  21. ^ Хольцманн Дж, Франк Р, Löffler Е, Беннет KL, Gerner С, Россманит Вт (октябрь 2008 г.). «РНКаза P без РНК: идентификация и функциональное восстановление фермента процессинга митохондриальной тРНК человека». Cell . 135 (3): 462–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.013 . PMID 18984158 . S2CID 476465 .  
  22. ^ Томас BC, Ли X, Gegenheimer P (апрель 2000). «Рибонуклеаза Р хлоропласта не использует механизм расщепления пре-тРНК рибозимного типа» . РНК . 6 (4): 545–53. DOI : 10.1017 / S1355838200991465 . PMC 1369935 . PMID 10786845 .  
  23. ^ a b c Транг П., Ким К., Лю Ф (июнь 2004 г.). «Разработка рибозимов РНКазы P для нацеливания на гены и противовирусной терапии». Клеточная микробиология . 6 (6): 499–508. DOI : 10.1111 / j.1462-5822.2004.00398.x . PMID 15104592 . S2CID 19365318 .  
  24. ^ Транг П., Килани А., Ли Дж., Хсу А., Лиу К., Ким Дж. И др. (Август 2002 г.). «Рибозимы РНКазы P для изучения и лечения цитомегаловирусных инфекций человека». Журнал клинической вирусологии . 25 Приложение 2: С63-74. DOI : 10.1016 / s1386-6532 (02) 00097-5 . PMID 12361758 . 
  25. ^ a b Дрейфус Д.Х., Томпкинс С.М., Фулейхан Р., Года Л.Й. (декабрь 2007 г.). «Подавление гена в терапии гриппа и других респираторных заболеваний: нацеливание на РНКазу P с использованием внешних направляющих последовательностей (EGS)» . Биопрепараты . 1 (4): 425–32. PMC 2721295 . PMID 19707312 .  
  26. ^ Zeng W, Chen YC, Bai Y, Trang P, Vu GP, Lu S и др. (26 декабря 2012 г.). «Эффективное ингибирование репликации вируса иммунодефицита человека 1 с помощью сконструированного рибозима РНКазы P» . PLOS ONE . 7 (12): e51855. Bibcode : 2012PLoSO ... 751855Z . DOI : 10.1371 / journal.pone.0051855 . PMC 3530568 . PMID 23300569 .  
  27. ^ Cobaleda C, Санчес-Гарсиа I (февраль 2000). «Ингибирование in vivo сайт-специфической каталитической субъединицей РНК РНКазы P, разработанной против онкогенных продуктов BCR-ABL: новый подход к лечению рака». Кровь . 95 (3): 731–7. DOI : 10.1182 / blood.V95.3.731.003k28_731_737 . PMID 10648380 . 
  28. ^ Сойер AJ, Весоловский Д, Гандотр Н, Стоядинович А, Izadjoo М, Альтман S, Kyriakides TR (сентябрь 2013 г. ). «Конъюгат пептид-морфолиноолигомер, нацеленный на мРНК gyrA Staphylococcus aureus, улучшает заживление в модели инфицированной кожной раны мыши» . Международный фармацевтический журнал . 453 (2): 651–5. DOI : 10.1016 / j.ijpharm.2013.05.041 . PMC 3756894 . PMID 23727592 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Франк Д. Н., Пейс Н. Р. (1998). «Рибонуклеаза P: единство и разнообразие рибозима, обрабатывающего тРНК» . Ежегодный обзор биохимии . 67 : 153–80. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.67.1.153 . PMID  9759486 .
  • Браун JW (январь 1999 г.). «База данных рибонуклеазы P» . Исследования нуклеиновых кислот . 27 (1): 314. DOI : 10,1093 / NAR / 27.1.314 . PMC  148169 . PMID  9847214 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Нобелевская лекция Сидни Альтмана , Нобелевская премия по химии 1989 г.
  • База данных РНКазы P на ncsu.edu
  • Страница для ядерной РНКазы P в Rfam
  • Страница архей РНКазы P в Rfam
  • Страница для бактериальной РНКазы P класса A в Rfam
  • Страница для бактериальной РНКазы P класса B в Rfam
  • RNase + P в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)
  • EC 3.1.26.5