Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

SAMPL ( Статистическая оценка моделирования белков и лигандов ) - это набор слепых задач для всего сообщества, направленных на продвижение вычислительных методов в качестве стандартных инструментов прогнозирования при рациональном дизайне лекарств . [1] [2] [3] [4] [5] Широкий спектр биологически релевантных систем с разными размерами и уровнями сложности, включая белки , комплексы хозяин-гость и похожие на лекарства небольшие молекулы, был выбран для тестирования последних методы моделирования и силовых полей в SAMPL. Новые экспериментальные данные, такие как сродство связывания и свободная энергия гидратации, удерживаются от участников до крайнего срока подачи прогнозов, чтобы можно было раскрыть истинную прогностическую силу методов. Самая последняя проблема SAMPL5 содержит две категории прогнозов: сродство связывания систем хозяин-гость и коэффициенты распределения молекул, подобных лекарству, между водой и циклогексаном. [6] [7] С 2008 года серия испытаний SAMPL вызвала широкий интерес ученых, занимающихся компьютерным дизайном лекарств (CADD) по всему миру, и в результате было опубликовано более 100 публикаций, многие из которых получили высокую оценку. . [8] [9] [10]В число нынешних организаторов SAMPL входят профессор Джон Чодера из онкологического центра Memorial Sloan Kettering, профессор Майкл К. Гилсон из Калифорнийского университета в Сан-Диего, профессор Дэвид Мобли из Калифорнийского университета в Ирвине и профессор Майкл Ширтс из Университета Калифорнии. Колорадо, Боулдер. [11]

Значение проекта [ править ]

Задача SAMPL направлена ​​на ускорение прогресса в разработке количественных и точных инструментов для открытия лекарств путем обеспечения проспективной проверки и строгих сравнений вычислительных методологий и силовых полей. Способы компьютерного дизайна лекарств со временем значительно улучшились, наряду с быстрым ростом возможностей высокопроизводительных вычислений. Однако их применимость в фармацевтической промышленности все еще сильно ограничена из-за недостаточной точности. Из-за отсутствия крупномасштабных проспективных проверок методы, как правило, страдают от чрезмерного соответствия ранее существовавшим экспериментальным данным. Чтобы преодолеть это, проблемы SAMPL были организованы в виде слепых тестов: каждый раз, когда новые наборы данных тщательно разрабатываются и собираются из академических или промышленных исследовательских лабораторий,и результаты измерений публикуются вскоре после истечения крайнего срока представления прогнозов. Затем исследователи могут сравнить эти высококачественные предполагаемые экспериментальные данные с представленными оценками. Ключевой акцент делается на извлеченных уроках, что позволяет участникам будущих задач извлекать выгоду из улучшений моделирования, сделанных на основе предыдущих задач.

SAMPL исторически фокусировался на свойствах систем хозяин-гость и малых молекул, подобных лекарствам. Эти просто моделирующие системы требуют значительно меньше вычислительных ресурсов для моделирования по сравнению с белковыми системами и, таким образом, обеспечивают гораздо более быструю сходимость. Между тем, благодаря тщательному проектированию, эти модельные системы можно использовать для решения одной конкретной задачи или подмножества задач моделирования. [12] Несколько последних вызовов SAMPL "хозяин-гость", проблемы свободной энергии гидратации и log D выявили ограничения в обобщенных силовых полях, [13] [14] способствовали разработке моделей растворителей, [15] [16] и подчеркнули важность правильное обращение с состояниями протонирования и солевыми эффектами. [17] [18]

Участие [ править ]

Регистрация и участие в тестах SAMPL бесплатны. Начиная с SAMPL7, данные участия вызов был размещен на веб - сайте SAMPL , [19] , а также страница GitHub для конкретной задачи. Инструкции, входные файлы и результаты затем предоставлялись через GitHub (более ранние задачи предоставляли контент в основном через D3R для SAMPL4-5 и другими средствами для более ранних SAMPL). Участникам было разрешено представить несколько прогнозов через веб-сайт D3R либо анонимно, либо с исследовательской аффилированностью. После задания SAMPL2 все участники были приглашены принять участие в семинарах SAMPL и представить рукописи с описанием своих результатов. После рецензирования полученные статьи вместе с обзорными статьями, в которых суммируются все представленные данные, были опубликованы в специальных выпусках журнала Computer-Aided Molecular Design . [20]

Финансирование [ править ]

Проект SAMPL недавно был профинансирован NIH (грант GM124270-01A1) в период с сентября 2018 года по август 2022 года, чтобы позволить проектировать будущие задачи SAMPL для продвижения вперед в тех областях, в которых они больше всего необходимы для моделирования. [9] [10] Возглавляют эту работу Дэвид Л. Мобли (Калифорнийский университет в Ирвине) с соисследователями Джоном Д. Чодера (MSKCC), Брюсом К. Гиббом (Тулейн) и Лайлом Айзексом (Мэриленд). В настоящее время задачи и семинары проводятся в партнерстве с финансируемым Национальным институтом здравоохранения Ресурсом данных по разработке лекарств , но со временем ситуация, вероятно, изменится, поскольку финансирование этих двух проектов не совмещено.

Финансирование также позволило расширить сферу применения SAMPL; через SAMPL6 его роль в первую очередь рассматривалась как сосредоточенная на физических свойствах, при этом D3R справлялся с проблемами белок-лиганд. Однако финансируемые усилия расширили его фокус, включив системы, которые будут способствовать улучшениям в моделировании, включая потенциально подходящие системы белок-лиганд. Это по-прежнему отличается от D3R, который основан на переданных наборах данных, представляющих фармацевтический интерес, тогда как задачи SAMPL специально разработаны для решения конкретных задач моделирования.

История [ править ]

Предыдущие проблемы SAMPL [ править ]

Первое упражнение SAMPL, SAMPL0 (2008) [21], было сосредоточено на предсказании свободных энергий сольватации 17 малых молекул. Расчеты провели исследовательская группа из Стэнфордского университета и ученые из OpenEye Scientific Software . Несмотря на неформальный формат, SAMPL0 заложил основу для следующих задач SAMPL.

Задачи SAMPL1 (2009) [22] и SAMPL2 (2010) [1] были организованы OpenEye и продолжали фокусироваться на предсказании энергий без сольватации малых молекул, подобных лекарствам. Были также предприняты попытки предсказать аффинности связывания, позы связывания и соотношения таутомеров. Обе задачи привлекли значительное участие ученых-вычислителей и исследователей в академических и промышленных кругах.

SAMPL3 и SAMPL4 [ править ]

Наборы слепых данных для аффинности связывания хозяин-гость были впервые введены в SAMPL3 (2011-2012) [3] вместе с энергиями свободной сольватации для малых молекул и данными по аффинности связывания для 500 фрагментарных ингибиторов тирозина. Все три молекулы-хозяина принадлежали к семейству кукурбитурилов . Задача SAMPL3 получила 103 заявки от 23 исследовательских групп со всего мира. [2]

В отличие от трех предыдущих мероприятий SAMPL, учение SAMPL4 (2013-2014) [4] [5] координировалось академическими исследователями при материально-технической поддержке OpenEye. Наборы данных в SAMPL4 состояли из аффинностей связывания для систем хозяин-гость и ингибиторов интегразы ВИЧ , а также из энергий малых молекул без гидратации. Молекулы-хозяева включали кукурбит [7] урил (CB7) и окта-кислоту . В испытании по гидратации SAMPL4 приняли участие 49 заявок от 19 групп. По сравнению с SAMPL3, участие в вызове «хозяин – гость» также значительно выросло. Семинар прошел в Стэнфордском университете в сентябре 2013 года.

SAMPL5 [ править ]

Проблемы белок-лиганд были выделены из SAMPL в SAMPL5 (2015-2016) [6] [7] и распространены как новые грандиозные задачи ресурса данных по разработке лекарств (D3R). [23] SAMPL5 позволил участникам сделать предсказания аффинности связывания трех наборов систем хозяин-гость: ациклического производного CB7 и двух хозяев из семейства октановых кислот. Участникам также было предложено представить прогнозы энтальпий связывания. Был протестирован широкий спектр вычислительных методов, включая теорию функционала плотности (DFT), молекулярную динамику , стыковку и метадинамику. Коэффициент распределенияпредсказания были представлены впервые, получив в общей сложности 76 представлений от 18 исследовательских групп или ученых для набора из 53 малых молекул. Семинар прошел в марте 2016 года в Калифорнийском университете в Сан-Диего в рамках семинара D3R. Наиболее эффективные методы в задаче «хозяин-гость» дали обнадеживающие, но несовершенные корреляции с экспериментальными данными, сопровождаемые большими систематическими сдвигами по сравнению с экспериментом. [24] [25]

SAMPL6 [ править ]

Тестовые системы SAMPL6 включают кукурбит [8] урил, окта-кислоту, тетраэндо-метилокта-кислоту и ряд небольших молекул, подобных фрагментам. Задачи хост-гость, конформационная выборка и предсказание pKa SAMPL6 теперь закрыты. Семинар SAMPL6 проводился совместно с семинаром D3R 22 и 23 февраля 2018 г. в Океанографическом институте Скриппса, Ла-Хойя, Калифорния (https://drugdesigndata.org//about/d3r-2018-workshop) , а также недавний SAMPL специальный выпуск в журнале Computer Aided Molecular Design сообщили многие результаты. Задача SAMPL6 Part II была сосредоточена на небольшом коэффициенте разделения октанол-водапредсказания, за которым последовал виртуальный семинар 16 мая 2019 г. и совместный семинар D3R / SAMPL в Сан-Диего, 22-23 августа 2019 г., непосредственно перед Национальным собранием ACS в Сан-Диего. О результатах планируется сообщить в специальном выпуске или специальном разделе JCAMD. Входные данные SAMPL6 и результаты (по мере завершения компонентов задачи) доступны через репозиторий SAMPL6 GitHub .

SAMPL7 [ править ]

SAMPL7 снова включал в себя проблемы хост-гость и проблему физического имущества. Также была включена проверка связывания белок-лиганд на фрагментах PHIPA. Связывание хозяин-гость сосредоточено на связывании нескольких небольших молекул с окта-кислотой и экзо-окта-кислотой; связывание двух соединений с рядом производных циклодекстрина; и связывание серии небольших молекул с «гостем» в виде зажима, известным как TrimerTrip. Состоялся виртуальный семинар SAMPL7, который доступен онлайн . Проблема физических свойств SAMPL7 в настоящее время продолжается . Планы проведения очного семинара EuroSAMPL осенью 2020 года были сорваны из-за COVID-19, и семинар проводится виртуально. Входные данные SAMPL7 и результаты (по мере завершения компонентов задачи) доступны через репозиторий SAMPL6 GitHub .

SAMPL8 [ править ]

Первая фаза SAMPL8 фокусируется на прогнозировании связывания хоста-гостя наркотиков, вызывающих злоупотребление, с CB8, как подробно описано в репозитории SAMPL8 GitHub . Остальные компоненты SAMPL8 все еще находятся в стадии разработки.

Особые проблемы SAMPL [ править ]

  • SAMPL3
  • SAMPL4 гидратация
  • Привязка SAMPL4
  • Коэффициенты распределения SAMPL5
  • SAMPL5 host – guest
  • SAMPL6 Часть 1 (хост-гость)
  • SAMPL6, часть 2 (logP), выпуск 1 }}
  • SAMPL6, часть 2 (logP), проблема 2 }}

    • Будущие задачи [ править ]

    SAMPL планирует и дальше фокусироваться на прогнозировании физических свойств, включая значения logP и logD, прогнозирование pKa, связывание хозяина и гостя и другие свойства, а также расширение для включения компонента белок-лиганд. [9] Планируется, что некоторые данные будут собирать непосредственно соисследователи SAMPL (Чодера, Гибб и Айзекс), но также предлагаются отраслевые партнерства и стажировки. [9]

    См. Также [ править ]

    • Открытие лекарств
    • Свинец соединение
    • Молекулярное связывание
    • Молекулярное распознавание
    • Молекулярная динамика
    • Молекулярная механика
    • Водная модель
    • CASP
    • CAPRI
    • BindingDB

    Ссылки [ править ]

    1. ^ a b Geballe, Matthew T .; Скиллман, А. Джеффри; Николлс, Энтони; Гатри, Дж. Питер; Тейлор, Питер Дж. (09.05.2010). «Задача слепого прогнозирования SAMPL2: введение и обзор». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 24 (4): 259–279. DOI : 10.1007 / s10822-010-9350-8 . ISSN  0920-654X . PMID  20455007 .
    2. ^ a b Skillman, А. Джеффри (2012-05-24). «SAMPL3: слепое предсказание аффинности связывания хозяина и гостя, энергии свободной гидратации и ингибиторов трипсина». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (5): 473–474. DOI : 10.1007 / s10822-012-9580-Z . ISSN 0920-654X . PMID 22622621 .  
    3. ^ a b Муддана, Хари С .; Варнадо, К. Даниэль; Белявски, Кристофер В .; Urbach, Adam R .; Айзекс, Лайл; Geballe, Matthew T .; Гилсон, Майкл К. (25 февраля 2012 г.). «Слепое предсказание сродства связывания хоста и гостя: новая проблема SAMPL3» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (5): 475–487. DOI : 10.1007 / s10822-012-9554-1 . ISSN 0920-654X . PMC 3383923 . PMID 22366955 .   
    4. ^ a b Муддана, Хари С .; Фенли, Эндрю Т .; Мобли, Дэвид Л .; Гилсон, Майкл К. (2014-03-06). "Задача слепого прогнозирования" хост-гость "в SAMPL4: обзор" . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 28 (4): 305–317. DOI : 10.1007 / s10822-014-9735-1 . ISSN 0920-654X . PMC 4053502 . PMID 24599514 .   
    5. ^ a b Мобли, Дэвид Л .; Wymer, Karisa L .; Lim, Nathan M .; Гатри, Дж. Питер (11 марта 2014 г.). «Слепое предсказание свободных энергий сольватации из задачи SAMPL4» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 28 (3): 135–150. DOI : 10.1007 / s10822-014-9718-2 . ISSN 0920-654X . PMC 4006301 . PMID 24615156 .   
    6. ^ а б Инь, Цзянь; Henriksen, Niel M .; Slochower, Дэвид Р .; Рубашки, Майкл Р .; Чиу, Майкл В .; Мобли, Дэвид Л .; Гилсон, Майкл К. (22 сентября 2016 г.). "Обзор задачи" хост – гость "SAMPL5: у нас все лучше?" . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 31 (1): 1–19. DOI : 10.1007 / s10822-016-9974-4 . ISSN 0920-654X . PMC 5241188 . PMID 27658802 .   
    7. ^ a b Bannan, Caitlin C .; Берли, Калистын Х .; Чиу, Майкл; Рубашки, Майкл Р .; Гилсон, Майкл К .; Мобли, Дэвид Л. (27.09.2016). «Слепой прогноз коэффициентов распределения циклогексан – вода из задачи SAMPL5» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 30 (11): 927–944. DOI : 10.1007 / s10822-016-9954-8 . ISSN 0920-654X . PMC 5209301 . PMID 27677750 .   
    8. ^ L, Мобли, Дэвид; Д, Чодера, Джон; К., Гилсон, Майкл (21.06.2017). «Результаты исследования« Дорожная карта »2017 года сообщества« Статистическая оценка моделирования белков и лигандов »(SAMPL)» . Стипендия ES .
    9. ^ a b c d Мобли, Дэвид Л .; Ходера, Джон Д .; Айзекс, Лайл; Гибб, Брюс С. (2016). «Продвижение прогнозного моделирования посредством целенаправленной разработки модельных систем для стимулирования новых инноваций в моделировании» . Зенодо . DOI : 10.5281 / zenodo.163963 .
    10. ^ a b Мобли, Дэвид Л. (2016-10-05). «Продвижение прогнозного моделирования посредством целенаправленной разработки модельных систем для стимулирования новых инноваций в моделировании» . Электронная стипендия.
    11. ^ "D3R | ОБРАЗЕЦ" .
    12. ^ Мобли, Дэвид Л .; Гилсон, Майкл К. (8 декабря 2016 г.). «Прогнозирование связывания свободных энергий: границы и ориентиры». bioRxiv 10.1101 / 074625 . 
    13. ^ Муддана, Хари S .; Гилсон, Майкл К. (25 января 2012 г.). «Прогнозирование сродства связывания хоста и гостя SAMPL3: оценка точности обобщенных силовых полей» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (5): 517–525. DOI : 10.1007 / s10822-012-9544-3 . ISSN 0920-654X . PMC 3383906 . PMID 22274835 .   
    14. ^ Мобли, Дэвид Л .; Лю, Шауи; Cerutti, David S .; Свуп, Уильям С .; Райс, Джулия Э. (24 декабря 2011 г.). «Алхимическое предсказание энергий без гидратации для SAMPL» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 26 (5): 551–562. DOI : 10.1007 / s10822-011-9528-8 . ISSN 0920-654X . PMC 3583515 . PMID 22198475 .   
    15. ^ Пал, Раджат Кумар; Хайдер, Камран; Каур, Дивья; Флинн, Уильям; Ся, Цзюньчао; Леви, Рональд М .; Таран, Татьяна; Викстрем, Лорен; Курцман, Том; Галликкио, Эмилио (30.09.2016). «Комбинированная обработка гидратации и динамических эффектов для моделирования термодинамики связывания хозяина и гостя: слепая задача SAMPL5» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 31 (1): 29–44. DOI : 10.1007 / s10822-016-9956-6 . ISSN 0920-654X . PMC 5477994 . PMID 27696239 .   
    16. ^ Брини, Эмилиано; Паранахеваге, С. Шанака; Феннелл, Кристофер Дж .; Дилл, Кен А. (2016-09-08). «Адаптация полу-явной сольватационной модели сборки для оценки разделения воды и циклогексана с помощью молекул SAMPL5» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 30 (11): 1067–1077. DOI : 10.1007 / s10822-016-9961-9 . ISSN 0920-654X . PMC 5261860 . PMID 27632227 .   
    17. ^ Конечно, Ребекка; Энтони, Йенс; Гримме, Стефан (27 марта 2014 г.). «Слепое предсказание аффинностей связывания для заряженных супрамолекулярных систем хозяин – гость: достижения и недостатки DFT-D3». Журнал физической химии B . 118 (12): 3431–3440. DOI : 10.1021 / jp411616b . ISSN 1520-6106 . PMID 24588346 .  
    18. ^ Кламт, Андреас; Эккерт, Франк; Рейниш, Йенс; Вичманн, Карин (26.07.2016). «Прогнозирование коэффициентов распределения циклогексан-вода с помощью COSMO-RS по набору данных SAMPL5». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 30 (11): 959–967. DOI : 10.1007 / s10822-016-9927-у . ISSN 0920-654X . PMID 27460058 .  
    19. ^ "SAMPL | Проблемы" . samplchallenges.github.io . Проверено 3 июля 2020 .
    20. ^ "Журнал компьютерного молекулярного дизайна - Все тома и проблемы - Springer" . link.springer.com . Проверено 12 января 2017 .
    21. ^ Николс, Энтони; Мобли, Дэвид Л .; Гатри, Дж. Питер; Ходера, Джон Д .; Бейли, Кристофер I .; Купер, Мэтью Д.; Панде, Виджай С. (01.02.2008). "Предсказание свободной энергии сольватации малых молекул: неформальный слепой тест для вычислительной химии" . Журнал медицинской химии . 51 (4): 769–779. DOI : 10.1021 / jm070549 + . ISSN 0022-2623 . PMID 18215013 .  
    22. ^ Гатри, Дж. Питер (2009-04-09). «Слепой вызов для вычислительной сольватации свободных энергий: введение и обзор» . Журнал физической химии B . 113 (14): 4501–4507. DOI : 10.1021 / jp806724u . ISSN 1520-6106 . PMID 19338360 .  
    23. ^ Gathiaka, Symon; Лю, Шуай; Чиу, Майкл; Ян, Хуанван; Стаки, Жанна А .; Канг, Ю На; Дельпропосто, Джим; Кубиш, Имбирь; Данбар, Джеймс Б. (30.09.2016). «Грандиозный вызов D3R 2015: оценка позы белок-лиганд и предсказания сродства» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 30 (9): 651–668. DOI : 10.1007 / s10822-016-9946-8 . ISSN 0920-654X . PMC 5562487 . PMID 27696240 .   
    24. ^ Инь, Цзянь; Henriksen, Niel M .; Slochower, Дэвид Р .; Гилсон, Майкл К. (2016-09-16). «Задача SAMPL5« хозяин-гость »: вычисление свободных энергий и энтальпий связывания на основе явного моделирования растворителей методом присоединения-вытягивания-освобождения (APR)» . Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 31 (1): 133–145. DOI : 10.1007 / s10822-016-9970-8 . ISSN 0920-654X . PMC 5241238 . PMID 27638809 .   
    25. ^ Бозисио, Стефано; Мей, Антония SJS; Мишель, Жюльен (2016-08-08). «Слепые предсказания стандартных свободных энергий связывания хозяина и гостя в тесте SAMPL5». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 31 (1): 61–70. DOI : 10.1007 / s10822-016-9933-0 . ISSN 0920-654X . PMID 27503495 .  

    Внешние ссылки [ править ]

    • Веб-сайт