Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с препаратом Конструктор .

Дизайн лекарств , часто называемый рациональным дизайном лекарств или просто рациональным дизайном , - это изобретательный процесс поиска новых лекарств, основанный на знании биологической мишени . [1] Лекарственное средство чаще всего представляет собой небольшую органическую молекулу, которая активирует или ингибирует функцию биомолекулы, такой как белок , что, в свою очередь, дает терапевтический эффект для пациента . В самом общем смысле дизайн лекарств включает в себя создание молекул, которые дополняют друг друга по форме и заряду.к биомолекулярной мишени, с которой они взаимодействуют, и, следовательно, будут связываться с ней. При разработке лекарств часто, но не обязательно, используются методы компьютерного моделирования . [2] Этот тип моделирования иногда называют компьютерным дизайном лекарств . Наконец, дизайн лекарств, основанный на знании трехмерной структуры биомолекулярной мишени, известен как дизайн лекарств на основе структуры . [2] Помимо небольших молекул, биофармацевтические препараты, включая пептиды [3] [4] и особенно терапевтические антитела.являются все более важным классом лекарств, и были разработаны вычислительные методы для улучшения аффинности, селективности и стабильности этих терапевтических средств на основе белков. [5]

Выражение «дизайн лекарств» в некоторой степени неверно . Более точным термином является конструкция лиганда (т. Е. Конструкция молекулы, которая будет прочно связываться со своей мишенью). [6] Хотя методы проектирования для прогнозирования аффинности связывания достаточно успешны, существует множество других свойств, таких как биодоступность , период полураспада при метаболизме , побочные эффекты и т. Д., Которые сначала необходимо оптимизировать, прежде чем лиганд станет безопасным и эффективным препарат, средство, медикамент. Эти другие характеристики часто трудно предсказать с помощью методов рационального проектирования. Тем не менее, в связи с высоким уровнем отсева, особенно во время клинических этапов в разработке лекарственных средствНа ранних этапах процесса разработки лекарств больше внимания уделяется выбору лекарств-кандидатов, физико-химические свойства которых, согласно прогнозам, приведут к меньшему количеству осложнений во время разработки и, следовательно, с большей вероятностью приведут к одобренному, продаваемому лекарству. [7] Кроме того, эксперименты in vitro, дополненные вычислительными методами, все чаще используются на ранних этапах открытия лекарств для выбора соединений с более благоприятными ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) и токсикологическими профилями. [8]

Цели наркотиков [ править ]

Биомолекулярная мишень ( чаще всего является белок или нуклеиновая кислота ) является ключевой молекулой участвует в конкретном метаболическом или сигнальном пути, связанные с состоянием конкретного заболевания или патологией или к инфекционности или выживанию микробного патогена . Потенциальные мишени для лекарств не обязательно вызывают болезнь, но по определению должны быть модифицирующими ее. [9] В некоторых случаях небольшие молекулы будут разработаны для усиления или ингибирования целевой функции в конкретном пути модификации заболевания. Небольшие молекулы (например, агонисты рецепторов, антагонисты , обратные агонисты или модуляторы ; активаторы или ингибиторы ферментов ; или открыватели или блокаторы ионных каналов ) [10] , которые будут комплементарны сайту связывания мишени. [11] Небольшие молекулы (лекарства) могут быть сконструированы так, чтобы не воздействовать на какие-либо другие важные молекулы, не являющиеся мишенями (часто называемые антителами ), поскольку взаимодействие лекарств с молекулами, не являющимися мишенями, может привести к нежелательным побочным эффектам . [12] Из-за сходства сайтов связывания близкородственные цели идентифицированы с помощьюГомология последовательностей имеет самый высокий шанс перекрестной реактивности и, следовательно, самый высокий потенциал побочных эффектов.

Чаще всего лекарства представляют собой небольшие органические молекулы, полученные путем химического синтеза, но лекарства на основе биополимеров (также известные как биофармацевтические препараты ), полученные с помощью биологических процессов, становятся все более распространенными. [13] Кроме того, технологии подавления генов на основе мРНК могут иметь терапевтическое применение. [14]

Рациональное открытие лекарств [ править ]

В отличие от традиционных методов открытия лекарств (известных как прямая фармакология ), которые основаны на пробном и ошибочном тестировании химических веществ на культивируемых клетках или животных и сопоставлении очевидных эффектов с лечением, рациональный дизайн лекарств (также называемый обратной фармакологией)) начинается с гипотезы о том, что модуляция конкретной биологической мишени может иметь терапевтическое значение. Для того, чтобы биомолекула была выбрана в качестве мишени для лекарства, необходимы две важные части информации. Во-первых, это свидетельство того, что модуляция мишени модифицирует болезнь. Эти знания могут быть получены, например, из исследований связи заболеваний, которые показывают связь между мутациями в биологической мишени и определенными болезненными состояниями. [15] Во-вторых, цель - « поддающаяся воздействию наркотиков ». Это означает, что он способен связываться с небольшой молекулой и что его активность может модулироваться этой небольшой молекулой. [16]

После подходящей мишенью был идентифицирован, мишень обычно клонируют и получают и очищают . Затем очищенный белок используют для проведения скринингового анализа . Кроме того, может быть определена трехмерная структура цели.

Поиск небольших молекул, которые связываются с мишенью, начинается со скрининга библиотек потенциальных лекарственных соединений. Это можно сделать с помощью скринингового анализа («мокрый скрининг»). Кроме того, если структура мишени доступна, может быть выполнен виртуальный просмотр лекарственных препаратов-кандидатов. В идеале лекарственные соединения-кандидаты должны быть « подобными лекарству », то есть они должны обладать свойствами, которые, как ожидается, приведут к пероральной биодоступности , адекватной химической и метаболической стабильности и минимальным токсическим эффектам. [17] Существует несколько методов оценки схожести с лекарствами, например «Правило пяти» Липинского, а также ряд методов оценки, таких как липофильная эффективность . [18]В научной литературе также было предложено несколько методов прогнозирования метаболизма лекарств. [19]

Из-за большого количества свойств лекарств, которые необходимо одновременно оптимизировать в процессе разработки, иногда используются многоцелевые методы оптимизации . [20] Наконец, из-за ограничений существующих методов прогнозирования активности, разработка лекарств все еще очень зависит от интуитивной прозорливости [21] и ограниченной рациональности . [22]

Компьютерный дизайн лекарств [ редактировать ]

Самая фундаментальная цель в разработке лекарств - предсказать, будет ли данная молекула связываться с мишенью, и если да, то насколько сильно. Молекулярная механика или молекулярная динамика чаще всего используются для оценки силы межмолекулярного взаимодействия между небольшой молекулой и ее биологической мишенью. Эти методы также используются для прогнозирования конформации малой молекулы и моделирования конформационных изменений в мишени, которые могут произойти, когда малая молекула связывается с ней. [3] [4] Полуэмпирические , неэмпирические методы квантовой химии или теория функционала плотности.часто используются для обеспечения оптимизированных параметров для расчетов молекулярной механики, а также для оценки электронных свойств (электростатический потенциал, поляризуемость и т. д.) лекарственного препарата-кандидата, которые будут влиять на аффинность связывания. [23]

Методы молекулярной механики также могут быть использованы для обеспечения полуколичественного предсказания аффинности связывания. Кроме того, для получения оценок сродства связывания может использоваться функция оценки на основе знаний . В этих методах используется линейная регрессия , машинное обучение , нейронные сети или другие статистические методы для вывода прогнозных уравнений сродства связывания путем подгонки экспериментальных сродств к вычисленным энергиям взаимодействия между небольшой молекулой и мишенью. [24] [25]

В идеале вычислительный метод сможет предсказать сродство до того, как соединение будет синтезировано, и, следовательно, теоретически необходимо синтезировать только одно соединение, что значительно экономит время и деньги. Реальность такова, что современные вычислительные методы несовершенны и обеспечивают в лучшем случае только качественно точные оценки аффинности. На практике все еще требуется несколько итераций дизайна, синтеза и тестирования, прежде чем будет найдено оптимальное лекарство. Вычислительные методы ускорили открытие за счет сокращения количества требуемых итераций и часто предоставляют новые структуры. [26] [27]

Дизайн лекарств с помощью компьютеров можно использовать на любом из следующих этапов открытия лекарств:

  1. идентификация попаданий с помощью виртуального скрининга (дизайн на основе структуры или лиганда)
  2. последовательная оптимизация аффинности и избирательности (дизайн на основе структуры, QSAR и т. д.)
  3. проводить оптимизацию других фармацевтических свойств при сохранении аффинности
Блок-схема обычного кластерного анализа для разработки лекарств на основе структуры

Чтобы преодолеть недостаточное предсказание аффинности связывания, рассчитанное с помощью недавних оценочных функций, для анализа используется информация о взаимодействии белок-лиганд и трехмерная структура соединения. Для разработки лекарств на основе структуры было разработано несколько анализов после скрининга, посвященных взаимодействию белок-лиганд, для улучшения обогащения и эффективного поиска потенциальных кандидатов:

  • Оценка консенсуса [28] [29]
    • Выбор кандидатов путем голосования с использованием нескольких функций подсчета очков
    • Может потерять связь между структурной информацией белок-лиганд и критерием оценки.
  • Кластерный анализ [30] [31]
    • Представьте и сгруппируйте кандидатов в соответствии с трехмерной информацией белок-лиганд
    • Требуется содержательное представление взаимодействий белок-лиганд.

Типы [ править ]

Цикл открытия лекарств, посвященный стратегиям разработки лекарств как на основе лигандов (непрямые), так и на основе структуры (прямые).

Существует два основных типа дизайна лекарств. Первый называется дизайном лекарств на основе лигандов, а второй - дизайном лекарств на основе структуры . [2]

На основе лиганда [ править ]

Дизайн лекарств на основе лигандов (или непрямой дизайн лекарств ) основан на знании других молекул, которые связываются с интересующей биологической мишенью. Эти другие молекулы могут использоваться для получения модели фармакофора, которая определяет минимально необходимые структурные характеристики, которыми должна обладать молекула для связывания с мишенью. [32] Другими словами, модель биологической мишени может быть построена на основе знания того, что с ней связывается, и эта модель, в свою очередь, может быть использована для конструирования новых молекулярных объектов, которые взаимодействуют с мишенью. В качестве альтернативы, количественное соотношение структура-активность (QSAR), в котором корреляция между рассчитанными свойствами молекул и их экспериментально определенной биологической активностью., может быть получен. Эти отношения QSAR, в свою очередь, могут использоваться для прогнозирования активности новых аналогов. [33]

На основе структуры [ править ]

Дизайн лекарств на основе структуры (или прямой дизайн лекарств ) основан на знании трехмерной структуры биологической мишени, полученной с помощью таких методов, как рентгеновская кристаллография или ЯМР-спектроскопия . [34] Если экспериментальная структура мишени недоступна, можно создать модель гомологии мишени на основе экспериментальной структуры родственного белка. Используя структуру биологической мишени, лекарства-кандидаты, которые, как предполагается, будут связываться с мишенью с высоким сродством и селективностью, могут быть разработаны с использованием интерактивной графики и интуиции химика-медика.. В качестве альтернативы можно использовать различные автоматизированные вычислительные процедуры, чтобы предложить новые лекарственные препараты. [35]

Современные методы разработки лекарств на основе структуры можно условно разделить на три основные категории. [36] Первый метод - это идентификация новых лигандов для данного рецептора путем поиска в больших базах данных трехмерных структур малых молекул, чтобы найти те, которые подходят для связывающего кармана рецептора, с использованием быстрых приближенных программ стыковки . Этот метод известен как виртуальный скрининг . Вторая категория - это дизайн новых лигандов de novo. В этом методе молекулы лиганда строятся в пределах ограничений связывающего кармана путем пошаговой сборки небольших кусочков. Эти части могут быть как отдельными атомами, так и фрагментами молекул. Ключевым преимуществом такого метода является то, что можно предложить новые структуры, не содержащиеся в какой-либо базе данных. [37][38] [39] Третий метод - оптимизация известных лигандов путем оценки предложенных аналогов в полости связывания. [36]

Идентификация сайта привязки [ править ]

Идентификация сайта привязки - это первый шаг в проектировании на основе структуры. [16] [40] Если структура мишени или достаточно похожего гомолога определяется в присутствии связанного лиганда, то лиганд должен наблюдаться в структуре, и в этом случае расположение сайта связывания тривиально. Однако могут быть незанятые участки аллостерического связывания, которые могут представлять интерес. Кроме того, возможно, что доступны только структуры апопротеина (белок без лиганда), и надежная идентификация незанятых сайтов, которые могут связывать лиганды с высоким сродством, нетривиальна. Вкратце, идентификация места связывания обычно основана на идентификации вогнутыхповерхности на белке, которые могут вмещать молекулы размером с лекарство, которые также имеют соответствующие «горячие точки» ( гидрофобные поверхности, участки водородных связей и т. д.), которые управляют связыванием лиганда. [16] [40]

Функции подсчета очков [ править ]

Основная статья: Функции подсчета очков для стыковки

Дизайн лекарств на основе структуры пытается использовать структуру белков в качестве основы для создания новых лигандов, применяя принципы молекулярного распознавания . Селективное связывание с высокой аффинностью с мишенью обычно желательно, поскольку оно приводит к более эффективным лекарствам с меньшим количеством побочных эффектов. Таким образом, одним из наиболее важных принципов конструирования или получения потенциальных новых лигандов является предсказание сродства связывания определенного лиганда с его мишенью (и известными антителами ) и использование предсказанного сродства в качестве критерия отбора. [41]

Одна из первых эмпирических оценочных функций общего назначения для описания энергии связывания лигандов с рецепторами была разработана Бемом. [42] [43] Эта эмпирическая оценочная функция приняла форму:

куда:

  • ΔG 0 - эмпирически полученное смещение, которое частично соответствует общей потере трансляционной и вращательной энтропии лиганда при связывании.
  • ΔG hb - вклад водородной связи
  • ΔG ionic - вклад ионных взаимодействий
  • ΔG lip - вклад липофильных взаимодействий, где | A липо | площадь поверхности липофильного контакта между лигандом и рецептором
  • ΔG rot - энтропийный штраф из-за замораживания вращающегося в лигандной связи при связывании

Более общее термодинамическое «основное» уравнение выглядит следующим образом: [44]

куда:

  • десольватация - энтальпийный штраф за удаление лиганда из растворителя
  • движение - энтропийный штраф за уменьшение степеней свободы, когда лиганд связывается со своим рецептором
  • конфигурация - энергия конформационной деформации, необходимая для перевода лиганда в его «активную» конформацию
  • взаимодействие - энтальпия для «разрешения» лиганда с его рецептором

Основная идея состоит в том, что общую свободную энергию связи можно разложить на независимые компоненты, которые, как известно, важны для процесса связывания. Каждый компонент отражает определенный вид изменения свободной энергии во время процесса связывания между лигандом и его рецептором-мишенью. Основное уравнение - это линейная комбинация этих компонентов. Согласно уравнению свободной энергии Гиббса, была построена связь между константой равновесия диссоциации, K d , и компонентами свободной энергии.

Для оценки каждой из составляющих главного уравнения используются различные вычислительные методы. Например, изменение площади полярной поверхности при связывании лиганда можно использовать для оценки энергии десольватации. Количество вращающихся связей, замороженных при связывании лиганда, пропорционально члену движения. Конфигурационную энергию или энергию деформации можно оценить с помощью расчетов молекулярной механики . Наконец, энергия взаимодействия может быть оценена с использованием таких методов, как изменение неполярной поверхности, статистически полученные потенциалы средней силы.число образованных водородных связей и т. д. На практике компоненты основного уравнения соответствуют экспериментальным данным с использованием множественной линейной регрессии. Это может быть выполнено с помощью разнообразного обучающего набора, включающего множество типов лигандов и рецепторов для создания менее точной, но более общей «глобальной» модели или более ограниченного набора лигандов и рецепторов для создания более точной, но менее общей «локальной» модели. [45]

Примеры [ править ]

Конкретный пример рационального дизайна лекарств включает использование трехмерной информации о биомолекулах, полученной с помощью таких методов, как рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопия. Компьютерный дизайн лекарств, в частности, становится гораздо более управляемым, когда имеется структура с высоким разрешением целевого белка, связанного с мощным лигандом. Такой подход к открытию лекарств иногда называют дизайном лекарств на основе структуры. Первым однозначным примером применения дизайна лекарств на основе структуры, ведущего к одобренному лекарству, является ингибитор карбоангидразы дорзоламид , который был одобрен в 1995 году. [46] [47]

Другим важным тематическим исследованием в области рационального дизайна лекарств является иматиниб , ингибитор тирозинкиназы , разработанный специально для слитого белка bcr-abl, который характерен для лейкозов с положительной филадельфийской хромосомой ( хронический миелогенный лейкоз и иногда острый лимфолейкоз ). Иматиниб существенно отличается от предыдущих лекарств от рака , поскольку большинство агентов химиотерапии просто нацелены на быстро делящиеся клетки, не дифференцируя раковые клетки и другие ткани. [48]

Дополнительные примеры включают:

  • Многие атипичные нейролептики
  • Циметидин , прототипный антагонист Н 2 -рецепторов, из которого были разработаны более поздние представители этого класса.
  • Селективные ЦОГ-2 ингибиторов НСПВП
  • Энфувиртид , пептидный ингибитор проникновения ВИЧ
  • Небензодиазепины, такие как золпидем и зопиклон
  • Ралтегравир , ингибитор интегразы ВИЧ [49]
  • СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), класс антидепрессантов
  • Занамивир , противовирусный препарат

Тематические исследования [ править ]

  • Антагонисты 5-HT3
  • Агонисты ацетилхолиновых рецепторов
  • Антагонисты рецепторов ангиотензина
  • Ингибиторы тирозинкиназы Bcr-Abl
  • Антагонисты каннабиноидных рецепторов
  • Антагонисты рецептора CCR5
  • Ингибиторы циклооксигеназы 2
  • Ингибиторы дипептидилпептидазы-4
  • Ингибиторы протеазы ВИЧ
  • Антагонисты рецептора NK1
  • Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
  • Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
  • Ингибиторы ФДЭ5
  • Ингибиторы протонной помпы
  • Ингибиторы ренина
  • Триптаны
  • Антагонисты TRPV1
  • Ингибиторы c-Met

Критика [ править ]

Утверждалось, что очень жесткий и целенаправленный характер рационального дизайна лекарств подавляет интуицию в открытии лекарств. [50] Поскольку многие из наиболее значительных медицинских открытий были непреднамеренными, недавнее внимание к рациональному дизайну лекарств может ограничить прогресс в открытии лекарств. Кроме того, рациональный дизайн лекарственного средства может быть ограничен грубым или неполным пониманием основных молекулярных процессов заболевания, для лечения которого оно предназначено. [51]

См. Также [ править ]

  • Bioisostere
  • Биоинформатика
  • Хеминформатика
  • Разработка лекарств
  • Открытие лекарств
  • Список фармацевтических компаний
  • Лечебная химия
  • Программное обеспечение для молекулярного дизайна
  • Молекулярная модификация
  • Дизайн ретрометаболических препаратов

Ссылки [ править ]

  1. ^ Мэдсен U, Крогсгаард-Ларсен Р, Т Лильефорс (2002). Учебник по дизайну и открытию лекарств . Вашингтон, округ Колумбия: Тейлор и Фрэнсис. ISBN 978-0-415-28288-8.
  2. ^ a b c Рейнольдс CH, Мерц KM, Ringe D, ред. (2010). Дизайн лекарств: подходы на основе структуры и лиганда (1-е изд.). Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0521887236.
  3. ^ a b Фосгерау, Келд; Хоффманн, Торстен (01.01.2015). «Пептидная терапия: текущее состояние и будущие направления» . Открытие наркотиков сегодня . 20 (1): 122–128. DOI : 10.1016 / j.drudis.2014.10.003 . ISSN 1359-6446 . PMID 25450771 .  
  4. ^ a b Ciemny, Maciej; Курчинский, Матеуш; Камель, Кароль; Колинский, Анджей; Алам, Навсад; Шулер-Фурман, Ора; Кмесик, Себастьян (2018-05-04). «Белок-пептидный докинг: возможности и проблемы» . Открытие наркотиков сегодня . 23 (8): 1530–1537. DOI : 10.1016 / j.drudis.2018.05.006 . ISSN 1359-6446 . PMID 29733895 .  
  5. ^ Ширайте Н, Прадес С, Витой Р, Р Marcatili, Попович В, Сюй Дж, Оверингтон ДП, Хираям К, Сог S, Tsunoyama К, Д Кларка, Лефранк М.П., Икеда К (ноябрь 2014). «Информатика антител для открытия лекарств». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1844 (11): 2002–2015. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2014.07.006 . PMID 25110827 . 
  6. ^ Tollenaere JP (апрель 1996 г.). «Роль дизайна лигандов на основе структуры и молекулярного моделирования в открытии лекарств». Аптечный мир и наука . 18 (2): 56–62. DOI : 10.1007 / BF00579706 . PMID 8739258 . S2CID 21550508 .  
  7. ↑ Waring MJ, Arrowsmith J, Leach AR, Leeson PD, Mandrell S, Owen RM, Pairaudeau G, Pennie WD, Pickett SD, Wang J, Wallace O, Weir A (2015). «Анализ отсева кандидатов в лекарства от четырех крупных фармацевтических компаний». Обзоры природы Открытие лекарств . 14 (7): 475–86. DOI : 10.1038 / nrd4609 . PMID 26091267 . S2CID 25292436 .  
  8. ^ Ю Н, Adedoyin А (сентябрь 2003). «ADME-Tox в открытии лекарств: интеграция экспериментальных и вычислительных технологий». Открытие наркотиков сегодня . 8 (18): 852–61. DOI : 10.1016 / S1359-6446 (03) 02828-9 . PMID 12963322 . 
  9. ↑ Dixon SJ, Stockwell BR (декабрь 2009 г.). «Выявление генных продуктов, поддающихся лекарственным средствам, изменяющих болезнь» . Текущее мнение в химической биологии . 13 (5–6): 549–55. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993 . PMID 19740696 .  
  10. ^ Imming P, Sinning C, Meyer A (октябрь 2006). «Наркотики, их мишени, а также природа и количество мишеней для лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (10): 821–34. DOI : 10.1038 / nrd2132 . PMID 17016423 . S2CID 8872470 .  
  11. Перейти ↑ Anderson AC (сентябрь 2003 г.). «Процесс создания лекарств на основе структуры» . Химия и биология . 10 (9): 787–97. DOI : 10.1016 / j.chembiol.2003.09.002 . PMID 14522049 . 
  12. ^ Реканатини M, Bottegoni G, Cavalli A (декабрь 2004). «Антицелевой скрининг in silico». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (3): 209–15. DOI : 10.1016 / j.ddtec.2004.10.004 . PMID 24981487 . 
  13. ^ Wu-Pong S, Rojanasakul Y (2008). Дизайн и разработка биофармацевтических препаратов (2-е изд.). Тотова, Нью-Джерси Humana Press: Humana Press. ISBN 978-1-59745-532-9.
  14. ^ Scomparin А, Поляк Д, Кривицкий А, Satchi-Fainaro R (апрель 2015 г.). «Достижение успешной доставки олигонуклеотидов - от физико-химической характеристики до оценки in vivo». Достижения биотехнологии . 33 (6): 1294–309. DOI : 10.1016 / j.biotechadv.2015.04.008 . PMID 25916823 . 
  15. ^ Ganellin CR, Джефферис R, Робертс С. (2013). «Процесс открытия низкомолекулярных лекарств - от выбора цели до отбора кандидатов» . Введение в биологические исследования и разработки лекарственных средств с небольшими молекулами: теория и тематические исследования . Эльзевир. ISBN 9780123971760.
  16. ^ a b c Юань Й, Пей Дж, Лай Л. (декабрь 2013 г.). «Обнаружение сайта связывания и предсказание лекарств белковых мишеней для разработки лекарств на основе структуры». Текущий фармацевтический дизайн . 19 (12): 2326–33. DOI : 10.2174 / 1381612811319120019 . PMID 23082974 . 
  17. ^ Rishton GM (январь 2003). «Несоблюдение и несобственность в биохимическом скрининге». Открытие наркотиков сегодня . 8 (2): 86–96. DOI : 10.1016 / s1359644602025722 . PMID 12565011 . 
  18. Перейти ↑ Hopkins AL (2011). «Глава 25: Фармакологическое пространство» . В Wermuth CG (ред.). Практика медицинской химии (3-е изд.). Академическая пресса. С. 521–527. ISBN 978-0-12-374194-3.
  19. ^ Kirchmair J (2014). Прогнозирование метаболизма лекарств . Методы и принципы Вили в медицинской химии. 63 . Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-67301-8.
  20. ^ Николау CA, Brown N (сентябрь 2013). «Многоцелевые методы оптимизации в дизайне лекарственных средств». Открытие лекарств сегодня: технологии . 10 (3): 427–35. DOI : 10.1016 / j.ddtec.2013.02.001 . PMID 24050140 . 
  21. Перейти ↑ Ban TA (2006). «Роль интуиции в открытии лекарств» . Диалоги в клинической неврологии . 8 (3): 335–44. PMC 3181823 . PMID 17117615 .  
  22. ^ Ethiraj SK, Levinthal D (сентябрь 2004). «Ограниченная рациональность и поиск организационной архитектуры: эволюционная перспектива проектирования организаций и их эволюционируемости». Административная наука ежеквартально . Sage Publications, Inc. от имени Высшей школы менеджмента Джонсона Корнельского университета. 49 (3): 404–437. JSTOR 4131441 . SSRN 604123 .  
  23. Перейти ↑ Lewis RA (2011). «Глава 4: Разработка программ молекулярного моделирования: использование и ограничения физических моделей». В Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (ред.). Стратегии дизайна лекарств: количественные подходы . RSC Drug Discovery. Королевское химическое общество. С. 88–107. DOI : 10.1039 / 9781849733410-00088 . ISBN 978-1849731669.
  24. ^ Rajamani R, Хорошо AC (май 2007). «Ранжирование позиций в поиске и оптимизации потенциальных клиентов на основе структуры: современные тенденции в развитии скоринговых функций». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 10 (3): 308–15. PMID 17554857 . 
  25. ↑ de Azevedo WF, Dias R (декабрь 2008 г.). «Вычислительные методы расчета аффинности связывания лиганда». Текущие целевые показатели по лекарствам . 9 (12): 1031–9. DOI : 10,2174 / 138945008786949405 . PMID 19128212 . 
  26. ^ Singh J, Chuaqui CE, Boriack-Sjodin PA, Ли WC, Pontz T, Corbley MJ, Cheung HK, Arduini RM, Мид Ю.Н., Newman М.Н., Пападатос JL, Bowes S, S Иосия, Ling LE (декабрь 2003). «Успешный виртуальный скрининг на основе формы: открытие мощного ингибитора киназы рецептора TGFbeta типа I (TbetaRI)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (24): 4355–9. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2003.09.028 . PMID 14643325 . 
  27. ^ Becker О.М., Dhanoa DS, Marantz Y, Chen D, Шахи S, Cheruku S, Хейфец A, Mohanty P, Fichman M, Sharadendu A, Нудельман R, Kauffman M, Нойман S (июнь 2006). «Интегрированное открытие нового, мощного и селективного агониста амидосульфонамида 5-HT1A (PRX-00023) для лечения тревоги и депрессии на основе трехмерной модели in silico». Журнал медицинской химии . 49 (11): 3116–35. DOI : 10.1021 / jm0508641 . PMID 16722631 . 
  28. ^ Liang S, SO Meroueh, Ван G, Цю C, Чжоу Y (май 2009). «Оценка консенсуса для обогащения почти нативных структур из белок-белковых приманок для стыковки» . Белки . 75 (2): 397–403. DOI : 10.1002 / prot.22252 . PMC 2656599 . PMID 18831053 .  
  29. ^ ОДА А, Цутид К, Такакур Т, Yamaotsu Н, Хиро S (2006). «Сравнение консенсусных стратегий оценки для оценки вычислительных моделей комплексов белок-лиганд». Журнал химической информации и моделирования . 46 (1): 380–91. DOI : 10.1021 / ci050283k . PMID 16426072 . 
  30. ^ Дэн Z, Chuaqui C, Singh J (январь 2004). «Отпечаток структурного взаимодействия (SIFt): новый метод анализа трехмерных взаимодействий связывания белок-лиганд». Журнал медицинской химии . 47 (2): 337–44. DOI : 10.1021 / jm030331x . PMID 14711306 . 
  31. Перейти ↑ Amari S, Aizawa M, Zhang J, Fukuzawa K, Mochizuki Y, Iwasawa Y, Nakata K, Chuman H, Nakano T (2006). «VISCANA: визуализированный кластерный анализ взаимодействия белок-лиганд на основе ab initio метода молекулярных орбиталей фрагментов для виртуального скрининга лигандов». Журнал химической информации и моделирования . 46 (1): 221–30. DOI : 10.1021 / ci050262q . PMID 16426058 . 
  32. ^ Guner OF (2000). Восприятие, разработка и использование фармакофоров в дизайне лекарств . Ла-Хойя, Калифорния: Международная линия университетов. ISBN 978-0-9636817-6-8.
  33. ^ Тропша A (2010). «QSAR в открытии лекарств» . В Reynolds CH, Merz KM, Ringe D (ред.). Дизайн лекарств: подходы на основе структуры и лиганда (1-е изд.). Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. С. 151–164. ISBN 978-0521887236.
  34. ^ Лич, Эндрю Р .; Харрен, Джоти (2007). Открытие лекарств на основе структуры . Берлин: Springer. ISBN 978-1-4020-4406-9.
  35. Перейти ↑ Mauser H, Guba W (май 2008 г.). «Последние разработки в области дизайна de novo и строительства лесов». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 11 (3): 365–74. PMID 18428090 . 
  36. ^ а б Клебе G (2000). «Последние разработки в области дизайна лекарств на основе структуры». Журнал молекулярной медицины . 78 (5): 269–81. DOI : 10.1007 / s001090000084 . PMID 10954199 . S2CID 21314020 .  
  37. Перейти ↑ Wang R, Gao Y, Lai L (2000). «LigBuilder: многоцелевая программа для разработки лекарств на основе структуры». Журнал молекулярного моделирования . 6 (7–8): 498–516. DOI : 10.1007 / s0089400060498 . S2CID 59482623 . 
  38. ↑ Schneider G, Fechner U (август 2005 г.). «Компьютерный дизайн de novo молекул, подобных лекарству». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 4 (8): 649–63. DOI : 10.1038 / nrd1799 . PMID 16056391 . S2CID 2549851 .  
  39. ↑ Jorgensen WL (март 2004 г.). «Многочисленные роли вычислений в открытии лекарств». Наука . 303 (5665): 1813–8. Bibcode : 2004Sci ... 303.1813J . DOI : 10.1126 / science.1096361 . PMID 15031495 . S2CID 1307935 .  
  40. ^ а б Лейс S, Шнайдер S, Захариас М (2010). «In silico предсказание сайтов связывания белков». Современная лекарственная химия . 17 (15): 1550–62. DOI : 10.2174 / 092986710790979944 . PMID 20166931 . 
  41. ^ Уоррен GL, Уоррен SD (2011). «Глава 16: Оценка взаимодействий лекарство-рецептор». В Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (ред.). Стратегии дизайна лекарств: количественные подходы . Королевское химическое общество. С. 440–457. DOI : 10.1039 / 9781849733410-00440 . ISBN 978-1849731669.
  42. ↑ Böhm HJ (июнь 1994). «Разработка простой эмпирической функции оценки для оценки константы связывания для комплекса белок-лиганд известной трехмерной структуры». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 8 (3): 243–56. Bibcode : 1994JCAMD ... 8..243B . DOI : 10.1007 / BF00126743 . PMID 7964925 . S2CID 2491616 .  
  43. Перейти ↑ Liu J, Wang R (23 марта 2015 г.). «Классификация текущих скоринговых функций». Журнал химической информации и моделирования . 55 (3): 475–482. DOI : 10.1021 / ci500731a . PMID 25647463 . 
  44. ^ Аджай, Murcko MA (1995). «Вычислительные методы для прогнозирования свободной энергии связывания в комплексах лиганд-рецептор». J. Med. Chem . 38 (26): 4953–67. DOI : 10.1021 / jm00026a001 . PMID 8544170 . 
  45. ^ Gramatica P (2011). «Глава 17: Моделирование химических веществ в окружающей среде» . В Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (ред.). Стратегии дизайна лекарств: количественные подходы . RSC Drug Discovery. Королевское химическое общество. п. 466. DOI : 10.1039 / 9781849733410-00458 . ISBN 978-1849731669.
  46. Перейти ↑ Greer J, Erickson JW, Baldwin JJ, Varney MD (апрель 1994). «Применение трехмерных структур белковых молекул-мишеней в разработке лекарств на основе структуры». Журнал медицинской химии . 37 (8): 1035–54. DOI : 10.1021 / jm00034a001 . PMID 8164249 . 
  47. ^ Тиммерман Н, К Губернатор, Бем Н, Mannhold R, Kubinyi Н (1998). Дизайн лигандов на основе структуры (методы и принципы медицинской химии) . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-29343-8.
  48. ^ Capdeville R, Buchdunger Е, Циммерман Дж, вещество А (июль 2002). «Гливек (STI571, иматиниб), рационально разработанный противораковый препарат таргетного действия». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (7): 493–502. DOI : 10.1038 / nrd839 . PMID 12120256 . S2CID 2728341 .  
  49. ^ «Роль AutoDock в разработке первого клинически одобренного ингибитора интегразы ВИЧ» . Пресс-релиз . Исследовательский институт Скриппса. 2007-12-17.
  50. ↑ Klein DF (март 2008 г.). «Утрата интуиции в психофармакологии». ДЖАМА . 299 (9): 1063–5. DOI : 10,1001 / jama.299.9.1063 . PMID 18319418 . 
  51. ^ Рэй, Амит. «7 ограничений молекулярного докинга и компьютерного дизайна и открытия лекарств» . Издатели Внутреннего Света . Дата обращения 21 октября 2018 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Drug + Design в Национальной медицинской библиотеке США по предметным заголовкам по медицинским предметам (MeSH)