Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Биологическая мишень что - нибудь в живом организме , к которому какой - то другой объект (как эндогенный лиганд или лекарственное средство ) направлен и / или связывается, что приводит к изменению в ее поведении или функции. Примерами общих классов биологических мишеней являются белки и нуклеиновые кислоты . Определение зависит от контекста и может относиться к биологической мишени фармакологически активного лекарственного соединения , рецепторной мишени гормона (такого как инсулин ) или какой-либо другой мишени внешнего стимула. Биологические мишени - это чаще всего белки, такие как ферменты , ионные каналы., и рецепторы .

Механизм [ править ]

Внешний стимул ( например , лекарство или лиганд) физически связывается с биологической мишенью («поражает»). [1] [2] Взаимодействие между веществом и целью может быть:

  • нековалентный - относительно слабое взаимодействие между стимулом и целью, при котором между двумя взаимодействующими партнерами не образуется химическая связь, и, следовательно, взаимодействие полностью обратимо. [ необходима цитата ]
  • обратимая ковалентная - между стимулом и целью происходит химическая реакция, в которой стимул становится химически связанным с целью, но также легко происходит обратная реакция, при которой связь может быть разорвана. [ необходима цитата ]
  • необратимый ковалентный - стимул навсегда привязан к цели через образование необратимой химической связи. [ необходима цитата ]

В зависимости от характера стимула может произойти следующее: [3]

Цели наркотиков [ править ]

Термин «биологическая мишень» часто используется в фармацевтических исследованиях для описания нативного белка в организме, активность которого модифицируется лекарством, что приводит к определенному эффекту, который может быть желаемым терапевтическим эффектом или нежелательным побочным эффектом . В этом контексте биологическую мишень часто называют мишенью для лекарственного средства . Наиболее частыми мишенями для продаваемых в настоящее время лекарств являются: [4] [5] [6]

  • белки
    • Рецепторы, сопряженные с G-белком (мишень для 50% лекарств) [7]
    • ферменты (особенно протеинкиназы , протеазы , эстеразы и фосфатазы )
    • ионные каналы
      • лиганд-зависимые ионные каналы
      • потенциалзависимые ионные каналы
    • рецепторы ядерных гормонов
    • структурные белки, такие как тубулин
    • мембранные транспортные белки
  • нуклеиновые кислоты

Идентификация цели лекарства [ править ]

Выявление биологического происхождения заболевания и потенциальных целей для вмешательства - это первый шаг в открытии лекарства с использованием подхода обратной фармакологии . Потенциальные мишени для лекарств не обязательно вызывают болезнь, но по определению должны быть модифицирующими ее. [8] Альтернативным средством идентификации новых мишеней для лекарств является передовая фармакология, основанная на фенотипическом скрининге для выявления «сиротских» лигандов [9] , мишени которых впоследствии идентифицируются посредством деконволюции мишеней. [10] [11] [12]

Базы данных [ править ]

Базы данных, содержащие информацию о биологических мишенях:

  • База данных терапевтических целей (TTD)
  • DrugBank
  • Связывание БД

Экология сохранения [ править ]

Эти биологические мишени сохраняются у разных видов, что делает фармацевтическое загрязнение окружающей среды опасным для видов, у которых одни и те же цели. [13] Например, было показано , что синтетический эстроген в человеческих противозачаточных средствах , 17-R-этинилэстрадиол , увеличивает феминизацию рыб ниже по течению от очистных сооружений, тем самым нарушая баланс воспроизводства и создавая дополнительное селективное давление на выживание рыб. [14] Фармацевтические препараты обычно находятся в водной среде в концентрациях от нг / л до низких мкг / л. [15]Побочные эффекты могут возникать у видов, не являющихся мишенями, как следствие взаимодействий с конкретными лекарственными средствами-мишенями. [16] Следовательно, эволюционно хорошо сохраняющиеся мишени для лекарств, вероятно, будут связаны с повышенным риском нецелевых фармакологических эффектов. [13]

См. Также [ править ]

  • Открытие лекарств
  • Воздействие фармацевтических препаратов и средств личной гигиены на окружающую среду

Ссылки [ править ]

  1. ^ Raffa RB, Porreca F (1989). «Термодинамический анализ взаимодействия лекарственного средства с рецептором». Науки о жизни . 44 (4): 245–58. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (89) 90182-3 . PMID  2536880 .
  2. ^ Moy VT, Флорин EL, Gaub HE (октябрь 1994). «Межмолекулярные силы и энергии между лигандами и рецепторами». Наука . 266 (5183): 257–9. Bibcode : 1994Sci ... 266..257M . DOI : 10.1126 / science.7939660 . PMID 7939660 . 
  3. Перейти ↑ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). «Глава 3: Как действуют лекарства: молекулярные аспекты». Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир / Черчилль Ливингстон. С. 20–48. ISBN 978-0-7020-3471-8.
  4. Перейти ↑ Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2012). «Глава 2: Как действуют наркотики: общие принципы» . Фармакология Рэнга и Дейла . Эдинбург; Нью-Йорк: Эльзевир / Черчилль Ливингстон. С. 6–19. ISBN 978-0-7020-3471-8.
  5. ^ Оверингтон JP, Al-Lazikani B, Хопкинс AL (декабрь 2006). «Сколько существует мишеней для наркотиков?». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (12): 993–6. DOI : 10.1038 / nrd2199 . PMID 17139284 . S2CID 11979420 .  
  6. Перейти ↑ Landry Y, Gies JP (февраль 2008 г.). «Наркотики и их молекулярные мишени: обновленный обзор». Фундаментальная и клиническая фармакология . 22 (1): 1–18. DOI : 10.1111 / j.1472-8206.2007.00548.x . PMID 18251718 . S2CID 205630866 .  
  7. ^ Лундстр K (2009). «Обзор GPCR и открытия лекарств: дизайн лекарств на основе структуры и структурная биология на GPCR». G-белковые рецепторы в открытии лекарств . Методы молекулярной биологии. 552 . С. 51–66. DOI : 10.1007 / 978-1-60327-317-6_4 . ISBN 978-1-60327-316-9. PMC  7122359 . PMID  19513641 .
  8. ^ Dixon SJ, Стокуэлл BR (декабрь 2009). «Выявление генных продуктов, поддающихся лекарственным средствам, модифицирующих болезнь» . Текущее мнение в химической биологии . 13 (5–6): 549–55. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993 . PMID 19740696 .  
  9. ^ Моффат Ю.Г., Винсент F, Ли JA, Едер Дж, Prunotto М (2017). «Возможности и проблемы в открытии фенотипических лекарств: перспективы отрасли». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 16 (8): 531–543. DOI : 10.1038 / nrd.2017.111 . PMID 28685762 . S2CID 6180139 .  Новизна мишени и MoA [Механизм действия] - второе важное потенциальное преимущество PDD [Phenotypic Drug Discovery]. Помимо выявления новых мишеней, PDD может способствовать усовершенствованию существующих методов лечения, определяя новую физиологию известной мишени, исследуя «незащищенные» мишени, которые принадлежат к хорошо известным классам мишеней для лекарственных средств, или открывая новые MoAs, включая новые способы вмешательства в сложные задачи. к мишеням-наркотикам.
  10. Перейти ↑ Lee H, Lee JW (2016). «Идентификация мишени для биологически активных малых молекул с использованием подходов химической биологии». Архивы фармакологических исследований . 39 (9): 1193–201. DOI : 10.1007 / s12272-016-0791-Z . PMID 27387321 . S2CID 13577563 .  
  11. ^ Lomenick В, Olsen RW, Хуанг J (январь 2011). «Идентификация прямых белковых мишеней малых молекул» . ACS Химическая биология . 6 (1): 34–46. DOI : 10.1021 / cb100294v . PMC 3031183 . PMID 21077692 .  
  12. ^ Jung HJ, Kwon HJ (2015). «Целевая деконволюция биоактивных малых молекул: сердце химической биологии и открытия лекарств». Архивы фармакологических исследований . 38 (9): 1627–41. DOI : 10.1007 / s12272-015-0618-3 . PMID 26040984 . S2CID 2399601 .  
  13. ^ a b Gunnarsson L, Jauhiainen A, Kristiansson E, Nerman O, Larsson DG (август 2008 г.). «Эволюционная консервация человеческих лекарств-мишеней в организмах, используемых для оценки экологического риска». Наука об окружающей среде и технологии . 42 (15): 5807–5813. Bibcode : 2008EnST ... 42.5807G . DOI : 10.1021 / es8005173 . PMID 18754513 . 
  14. ^ Ларссон Д.Г., Адольфссон-Erici М, Parkkonen Дж, Петерсон М, Берг А.М., Олссон ПЭ, Forlín л (апрель 1999 г.). «Этинилэстрадиол - нежелательное средство контрацепции для рыб?». Водная токсикология . 45 (2–3): 91–97. DOI : 10.1016 / S0166-445X (98) 00112-X .
  15. ^ Ankley GT, Брукс BW, Huggett DB, Самптер JP (2007). «Повторяющаяся история: фармацевтика в окружающей среде» . Наука об окружающей среде и технологии . 41 (24): 8211–7. Bibcode : 2007EnST ... 41.8211A . DOI : 10.1021 / es072658j . PMID 18200843 . 
  16. ^ Костич MS, Lazorchak JM (2008). «Риски для водных организмов, связанные с использованием человеком в фармацевтических целях». Наука об окружающей среде в целом . 389 (2–3): 329–39. Bibcode : 2008ScTEn.389..329K . DOI : 10.1016 / j.scitotenv.2007.09.008 . PMID 17936335 .