Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
серин C-пальмитоилтрансфераза
Идентификаторы
ЕС нет.2.3.1.50
№ CAS62213-50-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Серин пальмитоилтрансфераза
SPT 2jg2.png
Кристаллографическая структура серинпальмитоилтрансферазы S. paucimobilis . В центре виден кофактор PLP . [1]
Идентификаторы
СимволSPT1
PDB2JG2
UniProtQ93UV0
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 1
Идентификаторы
СимволSPTLC1
Альт. символыHSN1
Ген NCBI10558
HGNC11277
OMIM605712
RefSeqNM_006415
UniProtO15269
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 9 q22.31
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 2
Идентификаторы
СимволSPTLC2
Ген NCBI9517
HGNC11278
OMIM605713
RefSeqNM_004863
UniProtO15270
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 14 q24,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 3
Идентификаторы
СимволSPTLC3
Альт. символыC20orf38, SPTLC2L
Ген NCBI55304
HGNC16253
OMIM611120
RefSeqNM_018327
UniProtQ9NUV7
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 20 п. 12.1
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

В энзимологии , А серин С-palmitoyltransferase ( ЕС 2.3.1.50 ) представляет собой фермент , который катализирует в химическую реакцию : [2] [3]

пальмитоил-КоА + L-серин- КоА + 3-дегидро-D-сфинганин + CO 2

Таким образом, двумя субстратами этого фермента являются пальмитоил-КоА и L-серин , тогда как его тремя продуктами являются КоА , 3-дегидро-D-сфинганин и CO 2 . [4] [5] Эта реакция является ключевым этапом биосинтеза сфингозина, который является предшественником многих других сфинголипидов . [3]

Этот фермент участвует в метаболизме сфинголипидов. В нем используется один кофактор - пиридоксальфосфат .

Номенклатура [ править ]

Этот фермент принадлежит к семейству трансфераз , а именно к тем ацилтрансферазам, переносящим группы, отличные от аминоацильных групп. Систематическое название данного фермента класс пальмитоил-СоА: L-серин С-palmitoyltransferase (декарбоксилирование). Другие широко используемые имена включают:

  • серинпальмитоилтрансфераза,
  • SPT, 3-оксосфинганинсинтетаза и
  • ацил-КоА: декарбоксилирование серин-С-2-ацилтрансферазы.

Структура [ править ]

Серин-C-пальмитоилтрансфераза является членом семейства PLP-зависимых ферментов AOS (α-оксоаминсинтаза), которые катализируют конденсацию аминокислот и субстратов тиоэфиров ацил-CoA. [6] Человеческий фермент представляет собой гетеродимер, состоящий из двух мономерных субъединиц, известных как длинноцепочечные основания 1 и 2 (LCB1 / 2), кодируемых отдельными генами . [1] Активный центр LCB2 содержит лизин и другие ключевые каталитические остатки, которых нет в LCB1, которые не участвуют в катализе, но, тем не менее, необходимы для синтеза и стабильности фермента. [7]

По состоянию на конец 2007 г. были решены две структуры для этого класса ферментов с кодами доступа 2JG2 и 2JGT в PDB . [1]

Ключевые остатки активного сайта серин С-пальмитоилтрансферазы, которые взаимодействуют с PLP. Создано из 2JG2.

Механизм [ править ]

ПФ (пиридоксальте - 5'-фосфат) -зависимый серин С-palmitoyltransferase осуществляет первую стадию ферментативной De Novo сфинголипидов биосинтеза . Фермент катализирует конденсацию типа Клайзена между L- серином и субстратом ацил-CoA тиоэфира (CoASH) (обычно C 16 -пальмитоил) или субстратом тиоэфира ацил-ACP (белок-носитель ацила) с образованием 3-кетодигидросфингозина. Первоначально кофактор PLP связывается с лизином активного центра через основание Шиффа с образованием холо-формы или внутреннего альдимина фермента. аминагруппа L-серина затем атакует и вытесняет лизин, связанный с PLP, образуя внешний альдиминовый промежуточный продукт. Впоследствии депротонирование происходит в Cα серина, образуя промежуточный хиноноид, который атакует поступающий тиоэфирный субстрат. После декарбоксилирования и атаки лизина продукт 3-кето-дигидросфингозин высвобождается, и каталитически активный PLP подвергается риформингу. Эта реакция конденсации образует сфингоидное основание или длинноцепочечное основание, обнаруженное во всех последующих промежуточных сфинголипидах и сложных сфинголипидах в организме. [3]

Изоформы [ править ]

У разных видов существует множество различных изоформ серин-C-пальмитоилтрансферазы . В отличие от эукариот , где фермент гетеродимерный и мембраносвязанный , бактериальные ферменты являются гомодимерами и цитоплазматическими . Исследования изоформы фермента, обнаруженной в грамотрицательной бактерии S. paucimobilis, были первыми, которые выяснили структуру фермента, показав, что кофактор PLP удерживается на месте несколькими остатками активного сайта, включая Lys 265 и His 159 . [8] В частности, изоформа S. paucimobilis содержит остаток аргинина в активном центре (Arg 378), который играет ключевую роль в стабилизации карбокси- фрагмента внешнего альдиминового промежуточного соединения PLP-L-серин. Подобные остатки аргинина в гомологах ферментов (Arg 370 , Arg 390 ) играют аналогичную роль. [9] Другие гомологи, такие как Sphingobacterium multivorum, содержат карбоксильную группу, связанную с остатками серина и метионина через воду вместо аргинина. [10] Определенные гомологи ферментов, такие как S. multivorum, а также B. stolpii, связаны с внутренней клеточной мембраной, напоминая эукариотические ферменты. [11] Б. stolpii гомолог также имеет субстрат ингибирование по пальмитоил-КоА, свойство, разделяемое гомологами дрожжей и млекопитающих. [12] [13] [14]

Клиническое значение [ править ]

HSAN1 (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия 1 типа) - это генетическое заболевание, вызванное мутациями в одном из генов SPTLC1 или SPTLC2, кодирующих две гетеродимерные субъединицы эукариотического фермента серин С-пальмитоилтрансферазы. [15] [16] [17] Было показано, что эти мутации изменяют специфичность активного сайта, в частности, за счет повышения способности фермента конденсировать L-аланин с субстратом пальмитоил-КоА. [18] Это согласуется с повышенными уровнями дезоксисфингоидных оснований, образующихся в результате конденсации аланина с пальмитоил-КоА, наблюдаемого у пациентов с HSAN1. [19]

Распространение видов [ править ]

Серин-C-пальмитоилтрансфераза экспрессируется у большого числа видов, от бактерий до человека. Бактериальный фермент представляет собой водорастворимый гомодимер [2], тогда как у эукариот фермент представляет собой гетеродимер, который прикреплен к эндоплазматическому ретикулуму . [3] Люди и другие млекопитающие экспрессируют три паралогичных субъединицы SPTLC1 , SPTLC2 и SPTLC3. Первоначально предполагалось, что функциональный фермент человека представляет собой гетеродимер между субъединицей SPTLC1 и второй субъединицей, которой является SPTLC2 или SPTLC3. [20] Однако более свежие данные предполагают, что фермент может существовать в виде более крупного комплекса, возможно, октамера, включающего все три субъединицы.[21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Ярд Б.А., Картер Л.Г., Джонсон К.А., Овертон И.М., Дорвард М., Лю Х., МакМахон С.А., Оке М., Пуэч Д., Бартон Дж. Дж., Нейсмит Дж. Х., Кампопиано ди-джей (июль 2007 г.). «Структура серин-пальмитоилтрансферазы; путь к биосинтезу сфинголипидов». Журнал молекулярной биологии . 370 (5): 870–86. DOI : 10.1016 / j.jmb.2007.04.086 . PMID  17559874 .
  2. ^ a b Икуширо Х, Хаяши Х, Кагамияма Х (апрель 2003 г.). «Бактериальная серинпальмитоилтрансфераза: водорастворимый гомодимерный прототип эукариотического фермента». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1647 (1-2): 116-20. DOI : 10.1016 / S1570-9639 (03) 00074-8 . PMID 12686119 . 
  3. ^ а б в г Ханада К. (июнь 2003 г.). «Серин пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1632 (1–3): 16–30. DOI : 10.1016 / S1388-1981 (03) 00059-3 . PMID 12782147 . 
  4. Перейти ↑ Brady RN, Di Mari SJ, Snell EE (январь 1969). «Биосинтез сфинголипидных оснований. 3. Выделение и характеристика кетоновых промежуточных продуктов в синтезе сфингозина и дигидросфингозина бесклеточными экстрактами Hansenula ciferri» . Журнал биологической химии . 244 (2): 491–6. PMID 4388074 . 
  5. ^ Штоффель W, Лекий D, Sticht G (май 1968). «Биосинтез дигидросфингозина in vitro». Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie . 349 (5): 664–70. DOI : 10.1515 / bchm2.1968.349.1.664 . PMID 4386961 . 
  6. Перейти ↑ Eliot AC, Kirsch JF (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механистические, структурные и эволюционные соображения». Ежегодный обзор биохимии . 73 : 383–415. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021 . PMID 15189147 . 
  7. Перейти ↑ Han G, Gable K, Yan L, Natarajan M, Krishnamurthy J, Gupta SD, Borovitskaya A, Harmon JM, Dunn TM (декабрь 2004 г.). «Топология субъединицы Lcb1p дрожжевой серинпальмитоилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 279 (51): 53707–16. DOI : 10.1074 / jbc.M410014200 . PMID 15485854 . 
  8. ^ Shiraiwa Y, Ikushiro H, Hayashi H (июнь 2009). «Многофункциональная роль His159 в каталитической реакции серинпальмитоилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 284 (23): 15487–95. DOI : 10.1074 / jbc.M808916200 . PMC 2786316 . PMID 19346561 .  
  9. ^ Лаутер Дж, Charmier G, комбинационное МС, Ikushiro Н, Hayashi Н, ди - джей Campopiano (июнь 2011 г.). «Роль консервативного остатка аргинина во время катализа в серин-пальмитоилтрансферазе» (PDF) . Письма FEBS . 585 (12): 1729–34. DOI : 10.1016 / j.febslet.2011.04.013 . PMID 21514297 . S2CID 25828713 .   
  10. ^ Ikushiro Н, ММ Ислам, Окамото А, Hoseki Дж, Murakawa Т, Фуджи S, Мияхара I, Hayashi Н (октябрь 2009 г.). «Структурные сведения о ферментативном механизме серинпальмитоилтрансферазы из Sphingobacterium multivorum». Журнал биохимии . 146 (4): 549–62. DOI : 10.1093 / Jb / mvp100 . PMID 19564159 . 
  11. ^ Ikushiro H, Islam MM, Тохо H, Hayashi H (август 2007). «Молекулярная характеристика мембран-ассоциированных растворимых серин-пальмитоилтрансфераз из Sphingobacterium multivorum и Bdellovibrio stolpii» . Журнал бактериологии . 189 (15): 5749–61. DOI : 10.1128 / JB.00194-07 . PMC 1951810 . PMID 17557831 .  
  12. ^ Гейбл K, Slife H, Bacikova D, E Монаган, Dunn TM (март 2000). «Tsc3p представляет собой белок из 80 аминокислот, связанный с серинпальмитоилтрансферазой и необходимый для оптимальной активности фермента» . Журнал биологической химии . 275 (11): 7597–603. DOI : 10.1074 / jbc.275.11.7597 . PMID 10713067 . 
  13. ^ Ханада K, Hara T, Нисидзимы M (март 2000). «Очистка комплекса серин-пальмитоилтрансферазы, ответственного за синтез сфингоидных оснований, с использованием методов аффинной пептидной хроматографии» . Журнал биологической химии . 275 (12): 8409–15. DOI : 10.1074 / jbc.275.12.8409 . PMID 10722674 . 
  14. ^ Лара PN, Луна J, Redman MW, Semrad TJ, Келли K, Аллен JW, Gitlitz BJ, Mack PC, Gandara DR (январь 2015). «Актуальность статуса чувствительности к платине при рецидивирующем / рефрактерном мелкоклеточном раке легкого на обширной стадии в современную эпоху: анализ на уровне пациентов исследований группы юго-западных онкологов» . Журнал торакальной онкологии . 10 (1): 110–5. DOI : 10,1097 / JTO.0000000000000385 . PMC 4320001 . PMID 25490004 .  
  15. ^ Bejaoui К, У С, Scheffler MD, Haan G, P Эшби, Wu L, де Йонг P, Brown RH (март 2001). «SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа». Генетика природы . 27 (3): 261–2. DOI : 10.1038 / 85817 . PMID 11242106 . S2CID 34442339 .  
  16. ^ Гейбл K, Хан G, E Монаган, Bacikova D, Натараян M, Williams R, Dunn TM (март 2002). «Мутации в генах дрожжей LCB1 и LCB2, включая те, которые соответствуют мутациям типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу» . Журнал биологической химии . 277 (12): 10194–200. DOI : 10.1074 / jbc.M107873200 . PMID 11781309 . 
  17. ^ Rotthier А, Ауер-Грумбах М, Янсенс К, Baets Дж, Пенно А, Алмейда-Souza л, Ван Хоф К, Jacobs А, Де Vriendt Е, Шлоттер-Вейгель В, Лешер Вт, Vondracek Р, Симэн Р, де Йонге П., Ван Дейк П., Йорданова А., Хорнеманн Т., Тиммерман В. (октябрь 2010 г.). «Мутации в субъединице SPTLC2 серин-пальмитоилтрансферазы вызывают наследственную сенсорную и вегетативную нейропатию I типа» . Американский журнал генетики человека . 87 (4): 513–22. DOI : 10.1016 / j.ajhg.2010.09.010 . PMC 2948807 . PMID 20920666 .  
  18. Перейти ↑ Gable K, Gupta SD, Han G, Niranjanakumari S, Harmon JM, Dunn TM (июль 2010 г.). «Болезненная мутация в активном центре серинпальмитоилтрансферазы вызывает каталитическую неразборчивость» . Журнал биологической химии . 285 (30): 22846–52. DOI : 10.1074 / jbc.M110.122259 . PMC 2906276 . PMID 20504773 .  
  19. ^ Пенен А, Райли ММ, Houlden Н, ЛАУРА М, Rentsch К, Niederkofler В, Stoeckli ЕТ, Николсон G, Эйхлер F, Браун RH, фон Eckardstein А, Hornemann Т (апрель 2010 г.). «Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа вызвана накоплением двух нейротоксичных сфинголипидов» . Журнал биологической химии . 285 (15): 11178–87. DOI : 10.1074 / jbc.M109.092973 . PMC 2856995 . PMID 20097765 .  
  20. ^ Hornemann T, Richard S, Rütti MF, Wei Y, фон Eckardstein A (декабрь 2006). «Клонирование и начальная характеристика новой субъединицы серин-пальмитоилтрансферазы млекопитающих» . Журнал биологической химии . 281 (49): 37275–81. DOI : 10.1074 / jbc.M608066200 . PMID 17023427 . 
  21. ^ Hornemann Т, Вэй У, фон Eckardstein А (июль 2007 г.). «Является ли серин-пальмитоилтрансфераза млекопитающих высокомолекулярным комплексом?» . Биохимический журнал . 405 (1): 157–64. DOI : 10.1042 / BJ20070025 . PMC 1925250 . PMID 17331073 .