Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ниша стволовых клеток относится к микроокружению в определенном анатомическом месте, где находятся стволовые клетки , которое взаимодействует со стволовыми клетками, чтобы регулировать судьбу клеток. [1] Слово «ниша» может относиться к in vivo или in vitro.микросреда стволовых клеток. Во время эмбрионального развития различные факторы ниши действуют на эмбриональные стволовые клетки, изменяя экспрессию генов и вызывая их пролиферацию или дифференцировку для развития плода. Внутри человеческого тела ниши стволовых клеток поддерживают взрослые стволовые клетки в состоянии покоя, но после повреждения ткани окружающая микросреда активно сигнализирует стволовым клеткам, чтобы способствовать либо самообновлению, либо дифференцировке с образованием новых тканей. Несколько факторов важны для регулирования характеристик стволовых клеток в нише: межклеточные взаимодействия между стволовыми клетками, а также взаимодействия между стволовыми клетками и соседними дифференцированными клетками, взаимодействия между стволовыми клетками и молекулами адгезии, компоненты внеклеточного матрикса, напряжение кислорода, факторы роста, цитокины,и физико-химическая природа окружающей среды, включая pH, ионную силу (например,Концентрация Ca 2+ ) и метаболиты, такие как АТФ , также важны. [2] Стволовые клетки и ниша могут индуцировать друг друга во время развития и реципрокно сигнализировать о поддержании друг друга в зрелом возрасте.

Ученые изучают различные компоненты ниши и пытаются воспроизвести условия ниши in vivo in vitro . [2] Это связано с тем, что для регенеративной терапии пролиферацию и дифференцировку клеток необходимо контролировать в колбах или чашках, чтобы продуцировать достаточное количество клеток надлежащего типа перед их введением обратно пациенту для лечения.

Человеческие эмбриональные стволовые клетки часто выращивают в среде, содержащей фибробластный фактор роста-2, с добавлением фетальной бычьей сыворотки. Они выращиваются на питающем слое клеток, который, как полагают, способствует поддержанию плюрипотентных характеристик эмбриональных стволовых клеток. Однако даже эти условия могут не имитировать нишевые условия in vivo .

Взрослые стволовые клетки остаются в недифференцированном состоянии на протяжении всей взрослой жизни. Однако при культивировании in vitro они часто претерпевают процесс «старения», в ходе которого изменяется их морфология и снижается их способность к пролиферации. Считается, что необходимо улучшить правильные условия культивирования взрослых стволовых клеток, чтобы взрослые стволовые клетки могли сохранять свою стволовость с течением времени. [ необходима цитата ]

Обзор Nature Insight определяет нишу следующим образом:

«Популяции стволовых клеток формируются в« нишах »- конкретных анатомических местах, которые регулируют их участие в образовании, поддержании и восстановлении тканей. Ниша спасает стволовые клетки от истощения, одновременно защищая хозяина от чрезмерной пролиферации стволовых клеток. Это представляет собой базовую единицу физиологии ткани, интегрируя сигналы, которые опосредуют сбалансированный ответ стволовых клеток на потребности организмов. Тем не менее, ниша может также вызывать патологии, налагая аберрантную функцию на стволовые клетки или другие мишени. Взаимодействие между стволовыми клетками и их нишей создает динамическую систему, необходимую для поддержания тканей и для окончательного дизайна терапии стволовыми клетками ... Простого расположения стволовых клеток недостаточно для определения ниши. Ниша должна иметь как анатомические, так и функциональные размеры ».[3]

История [ править ]

Хотя концепция ниши стволовых клеток преобладала у позвоночных, первая характеристика ниши стволовых клеток in vivo была разработана на стадии зародышевого развития Drosophila .

Архитектура ниши стволовых клеток [ править ]

Посредством непрерывной прижизненной визуализации мышей исследователи смогли изучить структуру ниши стволовых клеток и узнать судьбу отдельных стволовых клеток (SC) и их потомства с течением времени in vivo. В частности, в кишечном крипте, [4]были идентифицированы две отдельные группы SC: «пограничные стволовые клетки», расположенные в верхней части ниши на границе с транзитными амплифицирующими клетками (ТА), и «центральные стволовые клетки», расположенные в основании крипт. Пролиферативный потенциал двух групп был неравным и коррелировал с расположением клеток (центральным или пограничным). Также было показано, что два компартмента SC действуют согласованно, чтобы поддерживать постоянную популяцию клеток и устойчивый клеточный оборот. Сходная зависимость потенциала самообновления от близости к границе ниши была обнаружена в контексте волосяного фолликула в исследовании in vivo с визуализацией в реальном времени. [5]

Эта двухкомпартментная структура ниши стволовых клеток была математически смоделирована для получения оптимальной архитектуры, которая приводит к максимальной задержке производства мутантов с двойным попаданием. [6] Они обнаружили, что двухкомпартментная архитектура SC минимизирует скорость продуцирования мутантов с двумя ударами по сравнению с моделью одного отсека SC. Более того, минимальная вероятность образования мутантов с двойным попаданием соответствует чисто симметричному делению SC с большой скоростью пролиферации пограничных стволовых клеток наряду с небольшой, но ненулевой скоростью пролиферации центральных стволовых клеток. [ необходима цитата ]

Ниши стволовых клеток, содержащие непрерывно делящиеся клетки, такие как клетки, расположенные в основании кишечной железы , сохраняются при небольшом размере популяции. Это представляет собой проблему для поддержания многоклеточных тканей, так как небольшие популяции бесполых людей будут накапливать вредные мутации в результате генетического дрейфа и погибнут в результате мутационного распада . [7] Математическое моделирование кишечной железы показывает, что небольшой размер популяции в нише стволовых клеток сводит к минимуму вероятность возникновения канцерогенеза в любом месте за счет постепенного накопления вредных мутаций на протяжении всей жизни организма - процесса, который способствует деградации тканей истарение . [8] Таким образом, размер популяции ниши стволовых клеток представляет собой эволюционный компромисс между вероятностью образования рака и скоростью старения.

Примеры [ править ]

Зародышевый слой [ править ]

Стволовые клетки зародышевой линии (GSC) обнаруживаются в организмах, которые непрерывно производят сперму и яйцеклетки, пока они не станут стерильными. Эти специализированные стволовые клетки располагаются в нише GSC, начальном участке продукции гамет, который состоит из GSC, соматических стволовых клеток и других соматических клеток. В частности, ниша GSC хорошо изучена в генетическом модельном организме Drosophila melanogaster и предоставила обширное понимание молекулярных основ регуляции стволовых клеток. [ необходима цитата ]

Ниша GSC в яичниках дрозофилы [ править ]

У Drosophila melanogaster ниша GSC располагается в самой передней области каждой овариолы , известной как гермарий. Ниша GSC состоит из необходимых соматических клеток - клеток концевых филаментов, клеток кэп, эскортных клеток и других стволовых клеток, которые функционируют для поддержания GSC. [9] Ниша GSC содержит в среднем 2–3 GSC, которые непосредственно прикреплены к соматическим кэп-клеткам и стволовым клеткам Escort, которые посылают сигналы поддержки непосредственно GSCs. [10] GSC легко идентифицировать с помощью гистологического окрашивания против vasa.белок (для идентификации зародышевых клеток) и белок 1B1 (для обозначения клеточных структур и специфической для зародышевой линии структуры фузом). Их физическое прикрепление к крышечным клеткам необходимо для их поддержания и активности. [10] GSC будет делиться асимметрично с образованием одного дочернего цистобласта, который затем проходит 4 раунда неполного митоза по мере продвижения вниз по яичнику (в процессе оогенеза ), в конечном итоге превращаясь в камеру зрелого яйца; фузома, обнаруженная в GSCs, участвует в образовании кист и может регулировать асимметричные клеточные деления GSCs. [11] Из-за обилия генетических инструментов, доступных для использования у Drosophila melanogaster, и простоты обнаружения GSC с помощью гистологического исследования.При окрашивании исследователи обнаружили несколько молекулярных путей, контролирующих поддержание и активность GSC. [ необходима цитата ]

Молекулярные механизмы поддержания и активности GSC [ править ]

Местные сигналы [ править ]

Костного морфогенетического белка (BMP) лиганды Decapentaplegic (ДПП) и стеклянным дном лодки (Gbb) лиганд непосредственно сигнализируется к GSCs, и имеют важное значение для поддержания GSC и самообновлению. [12] Передача сигналов BMP в нишах напрямую подавляет экспрессию Bag-of- Marbles ( Bam ) в GSCs, которая активируется в развивающихся клетках цистобластов. [13] Потеря функции dp p в нише приводит к дерепрессии Bam в GSCs, что приводит к быстрой дифференцировке GSCs. [10] Наряду с передачей сигналов BMP, кэп-клетки также передают сигналы другим молекулам GSC: Yb и Piwi.. Обе эти молекулы необходимы неавтономно для GSCs для пролиферации - piwi также требуется автономно в GSCs для пролиферации. [14] В гермарии передача сигналов BMP имеет краткосрочный эффект, поэтому физическое прикрепление GSC к кэп-клеткам важно для поддержания и активности. [ необходима цитата ]

Физическое прикрепление GSC к ячейкам крышки [ править ]

GSCs физически прикреплены к кэп-клеткам с помощью адгезивных соединений Drosophila E-cadherin (DE-cadherin), и если это физическое прикрепление потеряно, GSCs будут дифференцироваться и потерять свою идентичность как стволовые клетки. [10] Ген, кодирующий DE-кадгерин, дробовик ( shg ), и ген, кодирующий ортолог бета-катенина, броненосец , контролируют это физическое прикрепление. [15] Молекула GTPase, rab11, участвует в переносе клеток DE-кадгеринов. Выбивание rab11 в GSCs приводит к отрыву GSCs из капа клеток и преждевременной дифференцировки GSCs. [16] Кроме того, нулевой рост населения( zpg ), кодирование специфичного для зародышевой линии щелевого соединения необходимо для дифференцировки зародышевых клеток. [17]

Системные сигналы, регулирующие GSC [ править ]

И диета, и инсулиноподобная передача сигналов напрямую контролируют пролиферацию GSC у Drosophila melanogaster . Повышение уровня дрозофилы инсулин-подобный пептид (DILP) через результаты диеты в повышенной пролиферации GSC. [18] Повышение регуляции DILPs в старых GSCs и их нишах приводит к увеличению содержания и пролиферации. [19] Также было показано, что DILP регулируют количество кэп-клеток и регулируют физическое прикрепление GSCs к кэп-клеткам. [19]

Механизмы продления [ править ]

Существует два возможных механизма обновления стволовых клеток, симметричного деления GSC или дедифференцировки цистобластов. Обычно GSCs будут делиться асимметрично с образованием одного дочернего цистобласта, но было высказано предположение, что симметричное деление может приводить к тому, что две дочерние клетки остаются GSCs. [20] [21] Если GSCs удаляются, чтобы создать пустую нишу, а клетки cap все еще присутствуют и посылают поддерживающие сигналы, дифференцированные цистобласты могут рекрутироваться в нишу и де-дифференцироваться в функциональные GSCs. [22]

Старение стволовых клеток [ править ]

По мере того как самки Drosophila стареют, ниша стволовых клеток претерпевает зависимую от возраста потерю присутствия и активности GSC. Считается, что эти потери частично вызваны деградацией важных сигнальных факторов из ниши, которая поддерживает GSCs и их активность. Прогрессивное снижение активности GSC способствует наблюдаемому снижению плодовитости Drosophila melanogaster в пожилом возрасте; это снижение активности GSC может быть частично связано со снижением активности сигнального пути в нише GSC. [23] [24] Было обнаружено, что в результате старения происходит снижение передачи сигналов Dpp и Gbb. Помимо снижения активности нишевого сигнального пути, GSCs состаривают клетки автономно. Помимо изучения ослабления сигналов, поступающих из ниши, GSC внутренне стареют; наблюдается зависимое от возраста снижение адгезии GSC к клеткам крышки и накопление активных форм кислорода (ROS), приводящее к повреждению клеток, которое способствует старению GSC. Наблюдается уменьшение количества кэп-клеток и физического прикрепления GSC к кэп-клеткам в результате старения. Shg экспрессируется на значительно более низких уровнях в старой нише GSC по сравнению с молодой. [24]

Ниша GSC в семенниках Drosophila [ править ]

Самцы Drosophila melanogasterу каждого есть два семенника - длинные, трубчатые, спиральные структуры - и на самом переднем конце каждого лежит ниша GSC. Ниша GSC семенников построена вокруг популяции немитотических узловых клеток (иначе называемых нишевых клеток), к которым прикрепляются две популяции стволовых клеток: GSC и соматические стволовые клетки (SSC, также известные как стволовые клетки соматической кисты / стволовые клетки кисты) . Каждый GSC окружен парой SSC, хотя каждый тип стволовых клеток все еще находится в контакте с клетками-концентраторами. Таким образом, ниша стволовых клеток состоит из этих трех типов клеток, поскольку не только клетки-концентраторы регулируют поведение GSC и SSC, но стволовые клетки также регулируют активность друг друга. Ниша GSC Drosophila testis зарекомендовала себя как ценная модельная система для изучения широкого спектра клеточных процессов и сигнальных путей. [25]

За пределами ниши GSC яичек [ править ]

Процесс сперматогенеза начинается, когда GSCs делятся асимметрично, образуя GSC, который поддерживает контакт концентратора, и гониальный бласт, который выходит из ниши. SSC делятся со своим партнером GSC, и их немитотическое потомство, соматические клетки кисты (SCC, также известные как клетки кисты), будут окружать гониальный бласт. Затем гониальный бласт подвергается четырем раундам синхронных, усиливающихся транзитом делений с неполным цитокинезом, чтобы произвести шестнадцатиклеточную сперматогониальную кисту. Эта сперматогониальная киста затем дифференцируется и вырастает в сперматоцит, который в конечном итоге подвергается мейозу и производит сперму. [25]

Молекулярная передача сигналов в нише GSC яичек [ править ]

Двумя основными молекулярными сигнальными путями, регулирующими поведение стволовых клеток в нише GSC семенников, являются сигнальные пути Jak-STAT и BMP. Передача сигналов Jak-STAT происходит в клетках-концентраторах, где лиганд Upd секретируется в GSC и SSC. [26] [27] Это приводит к активации Drosophila STAT, Stat92E, фактора транскрипции, который влияет на адгезию GSC к клеткам-концентраторам [28] и самообновление SSC через Zfh-1. [29] Передача сигналов Jak-STAT также влияет на активацию передачи сигналов BMP через лиганды Dpp и Gbb. Эти лиганды секретируются в GSC из SSC и хаб-клеток, активируют передачу сигналов BMP и подавляют экспрессию Bam, фактора дифференцировки. [30] Вне ниши гониальные бласты больше не получают лиганды BMP и могут начать свою программу дифференцировки. Другие важные сигнальные пути включают MAPK и Hedgehog, которые регулируют вложение зародышевой линии [31] и самообновление соматических клеток, [32] соответственно.

Ниша GSC в семенниках мыши [ править ]

Ниша GSC мышей у мужчин, также называемая нишей сперматогониальных стволовых клеток (SSC), расположена в базальной области семенных канальцев в семенниках. Семенной эпителий состоит из клеток Сертоли, которые контактируют с базальной мембраной канальцев, которая отделяет клетки Сертоли от интерстициальной ткани ниже. Эта интерстициальная ткань состоит из клеток Лейдига, макрофагов, мезенхимальных клеток, капиллярных сетей и нервов. [33]

Во время развития примордиальные половые клетки мигрируют в семенные канальцы и вниз к базальной мембране, оставаясь прикрепленными к клеткам Сертоли, где они впоследствии будут дифференцироваться в SSC, также называемые единичными сперматогониями. [33] [34] Эти SSC могут либо самообновляться, либо совершать дифференцировку в сперматозоиды при пролиферации Asingle в парные сперматогонии. Две клетки сперматогонии Apaired остаются прикрепленными межклеточными мостиками и впоследствии делятся на выровненные сперматогонии, состоящие из 4–16 связанных клеток. Выровненные сперматогонии затем подвергаются мейозу I с образованием сперматоцитов и мейозу II с образованием сперматид, которые превращаются в сперматозоиды. [35] [36] Эта дифференцировка происходит вдоль продольной оси клеток Сертоли, от базальной мембраны до апикального просвета семенных канальцев. Однако клетки Сертоли образуют плотные соединения, которые отделяют SSC и сперматогонии, контактирующие с базальной мембраной, от сперматоцитов и сперматид, создавая базальный и адлюминальный компартменты, посредством чего дифференцирующиеся сперматоциты должны проходить через плотные контакты. [33] [37] Эти плотные соединения образуют гематологический барьер яичка (BTB) и, как предполагается, играют роль в изоляции дифференцированных клеток адлюминального компартмента от секретируемых факторов интерстициальной тканью и сосудистой сетью, соседствующей с базальным компартментом. [33]

Молекулярные механизмы поддержания и активности SSC [ править ]

Физические подсказки [ править ]

Базальная мембрана семенных канальцев представляет собой модифицированную форму внеклеточного матрикса, состоящую из фибронектина, коллагенов и ламинина. [33] β1-интегрин экспрессируется на поверхности SSC и участвует в их адгезии к ламининовому компоненту базальной мембраны, хотя другие молекулы адгезии, вероятно, также участвуют в прикреплении SSC к базальной мембране. [38] Экспрессия E cadherin на SSC ​​у мышей, в отличие от Drosophila , оказалась необязательной, поскольку трансплантация культивируемых SSC, лишенных E-cadherin, способна колонизировать семенные канальцы хозяина и подвергаться сперматогенезу. [39]Кроме того, гематоэнцефалический барьер яичка обеспечивает архитектурную поддержку и состоит из компонентов плотного соединения, таких как окклюдины, клаудины и окклюды (ZO), которые проявляют динамическую экспрессию во время сперматогенеза. [40] Например, было показано, что клаудин 11 является необходимым компонентом этих плотных контактов, поскольку у мышей, лишенных этого гена, имеется дефектный гематоэнцефалический барьер яичка и они не производят зрелых сперматозоидов. [38]

Молекулярные сигналы, регулирующие обновление SSC [ править ]

Известно, что GDNF (нейротрофический фактор глиальных клеток) стимулирует самообновление SSC и секретируется клетками Сертоли под действием гонадотропина ФСГ. GDNF является родственным членом суперсемейства факторов роста TGFβ, и при сверхэкспрессии у мышей наблюдалось увеличение недифференцированных сперматогоний, что приводило к образованию зародышевых опухолей. [33] [38] В подтверждение своей роли в качестве фактора обновления, гетерозиготные самцы мышей с нокаутом по GDNF демонстрируют снижение сперматогенеза, что в конечном итоге приводит к бесплодию. [38]Кроме того, было показано, что добавление GDNF увеличивает экспансию SSC мыши в культуре. Однако рецептор GDNF c-RET и корецептор GFRa1 экспрессируются не только на SSC, но также на Apaired и Aaligned, таким образом показывая, что GDNF является фактором обновления для Asingle to Aaligned в целом, а не специфическим для популяции Asingle SSC. . Также было показано, что FGF2 (фактор роста фибробластов -2), секретируемый клетками Сертоли, влияет на обновление SSC и недифференцированные сперматогонии аналогично GDNF. [33]

Хотя клетки Сертоли, по-видимому, играют важную роль в обновлении, они экспрессируют рецепторы тестостерона, который секретируется клетками Лейдига, тогда как половые клетки не содержат этого рецептора, что указывает на важную роль вышестоящих клеток Лейдига в посредничестве обновления. Клетки Лейдига также продуцируют CSF 1 (колониестимулирующий фактор -1), для которого SSC сильно экспрессируют рецептор CSF1R. [35]Когда CSF 1 был добавлен в культуру с GDNF и FGF2, дальнейшего увеличения пролиферации не наблюдалось, однако чем дольше зародышевые клетки оставались в культуре с CSF-1, тем больше плотность SSC наблюдалась при трансплантации этих зародышевых клеток в семенные канальцы хозяина. Это показало, что CSF 1 является специфическим фактором обновления, который склоняет SSC к обновлению, а не к дифференцировке, а не влияет на пролиферацию SSC и сперматогонии. Также было показано, что GDNF, FGF 2 и CSF 1 влияют на самообновление стволовых клеток в других тканях млекопитающих. [33]

Plzf (цинковый палец при промиелоцитарном лейкозе) также участвует в регуляции самообновления SSC и выражается с помощью сперматогоний Asingle, Apaired и Aaligned. Plzf напрямую ингибирует транскрипцию рецептора c-kit в этих ранних сперматогониях. Однако его отсутствие в поздних сперматогониях делает возможной экспрессию c-kit, которая впоследствии активируется его лигандом SCF (фактор стволовых клеток), секретируемым клетками Сертоли, что приводит к дальнейшей дифференцировке. Кроме того, было показано, что добавление BMP4 и активина-A снижает самообновление SSC в культуре и увеличивает дифференцировку стволовых клеток, при этом показано, что BMP4 увеличивает экспрессию c-kit. [35]

Старение ниши SSC [ править ]

Длительный сперматогенез зависит от поддержания SSC, однако это поддержание снижается с возрастом и приводит к бесплодию. У мышей в возрасте от 12 до 14 месяцев наблюдается снижение веса семенников, снижение сперматогенеза и содержания SSC. Хотя считается, что стволовые клетки обладают потенциалом к ​​бесконечной репликации in vitro, факторы, обеспечиваемые нишей, имеют решающее значение in vivo. Действительно, для оценки содержания стволовых клеток использовалась последовательная трансплантация SSC от мышей-самцов разного возраста молодым мышам в возрасте 3 месяцев, у которых был устранен эндогенный сперматогенез, при условии, что каждая стволовая клетка будет генерировать колонию сперматогенеза. [33] [41]Результаты этого эксперимента показали, что трансплантированные SSC могут сохраняться намного дольше, чем их репликативная продолжительность жизни для их возраста. Кроме того, исследование также показало, что SSC от молодых фертильных мышей не могут ни поддерживаться, ни подвергаться сперматогенезу при трансплантации в семенники старых бесплодных мышей. Вместе эти результаты указывают на ухудшение самой ниши SSC с возрастом, а не на потерю внутренних факторов в SSC. [41]

Ниши стволовых клеток взрослых позвоночных [ править ]

Ниша гемопоэтических стволовых клеток [ править ]

Дополнительная информация: ниша гемопоэтических стволовых клеток

Ниша гемопоэтических стволовых клеток позвоночных в костном мозге образована клетками субэндостальных остеобластов, синусоидальными эндотелиальными клетками и стромальными клетками костного мозга (также иногда называемыми ретикулярными), которые включают смесь фибробластоидных , моноцитарных и адипоцитарных клеток (которые включают жировую ткань костного мозга ). [1]

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула [ править ]

Ниша стволовых клеток волосяного фолликула является одной из наиболее изученных ниш благодаря ее относительной доступности и роли в таких важных заболеваниях, как меланома . Было показано, что в области выпуклости на стыке мышцы arrector pili с оболочкой волосяного фолликула находятся стволовые клетки кожи, которые могут вносить вклад во все эпителиальные слои кожи. Эти клетки поддерживаются посредством передачи сигналов вместе с клетками ниши - сигналы включают паракринные (например, звуковой еж ), аутокринные и юкстакриновые сигналы. [42] Область выпуклости волосяного фолликула полагается на эти сигналы для поддержания стволовости клеток.Картирование судьбы или отслеживание клеточных клонов показало, что потомки положительных по кератину стволовых клеток участвуют во всех эпителиальных клонах. [43] Фолликул подвергается циклической регенерации, при которой эти стволовые клетки мигрируют в различные области и дифференцируются в соответствующий тип эпителиальных клеток. Некоторые важные сигналы в нише стволовых клеток волосяного фолликула, продуцируемые мезенхимальным дермальным сосочком или выпуклостью, включают лиганды BMP, TGF-β и фактора роста фибробластов (FGF) и ингибиторы Wnt. [44] В то время как пути передачи сигналов Wnt и β-катенин важны для поддержания стволовых клеток, сверхэкспрессия β-катенинав волосяных фолликулах вызывает неправильный рост волос. Следовательно, эти сигналы, такие как ингибиторы Wnt, продуцируемые окружающими клетками, важны для поддержания и облегчения ниши стволовых клеток. [45]

Ниша стволовых клеток кишечника [ править ]

Органоиды кишечника использовались для изучения ниш стволовых клеток кишечника. Культуру кишечных органоидов можно использовать для косвенной оценки воздействия манипуляции на стволовые клетки посредством оценки выживаемости и роста органоида. Исследования с использованием кишечных органоидов показали, что выживаемость кишечных стволовых клеток улучшается за счет присутствия нейронов и фибробластов [46], а также за счет введения IL-22 . [47]

Ниша сердечно-сосудистых стволовых клеток [ править ]

Ниши сердечно-сосудистых стволовых клеток можно найти в пределах свободной стенки правого желудочка, предсердий и путей оттока сердца. Они состоят из Isl1 + / Flk1 + кардиальных клеток-предшественников (CPC), которые локализованы в дискретных кластерах внутри ColIV и внеклеточного матрикса ламинина (ECM). ColI и фибронектин преимущественно находятся вне кластеров CPC в миокарде. Иммуногистохимическое окрашивание было использовано для демонстрации того, что дифференцирующиеся CPC, которые мигрируют из кластеров предшественников в ColI и ECM фибронектина, окружающие нишу, подавляют Isl1, одновременно повышая регуляцию зрелых сердечных маркеров, таких как тропонин C. [48]В настоящее время ведутся споры о роли Isl1 + клеток в сердечно-сосудистой системе. В то время как основные публикации идентифицировали эти клетки как CPC и обнаружили очень большое их количество в сердце мыши и человека, недавние публикации обнаружили очень мало Isl1 + клеток в сердце плода мыши и приписывают их локализацию синоатриальному узлу [49], который является известен как область, которая способствует кардиостимуляции. Роль этих клеток и их ниши является предметом интенсивных исследований и дискуссий. [ необходима цитата ]

Ниша раковых стволовых клеток [ править ]

Раковая ткань морфологически неоднородна не только из-за разнообразия имеющихся типов клеток, эндотелиальных, фибробластных и различных иммунных клеток, но и сами раковые клетки не являются гомогенной популяцией. [ необходима цитата ]

В соответствии с моделью иерархии опухолей раковые стволовые клетки (РСК) поддерживаются биохимическими и физическими контекстными сигналами, исходящими из микросреды, называемой нишей раковых стволовых клеток. [50] Ниша CSC очень похожа на нишу нормальных стволовых клеток ( эмбриональные стволовые клетки (ESC), взрослые стволовые клетки ASC) по функции (поддержание самообновления, недифференцированного состояния и способности дифференцироваться) и по сигнальным путям (Activin / Noda, Akt / PTEN, JAK / STAT, PI3-K, TGF-β, Wnt и BMP). [51] Предполагается, что РСК возникают из-за аберрантной передачи сигналов микросреды и участвуют не только в передаче сигналов выживания РСК, но и в метастазировании путем индукцииэпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП). [ необходима цитата ]

Гипоксия [ править ]

Гипоксическое состояние в нишах стволовых клеток (ESC, ASC или CSC) необходимо для поддержания стволовых клеток в недифференцированном состоянии, а также для минимизации повреждения ДНК в результате окисления. Поддержание гипоксического состояния находится под контролем индуцируемых гипоксией факторов транскрипции (HIF). [52] HIF вносят вклад в прогрессирование опухоли, выживание клеток и метастазирование за счет регулирования таких генов-мишеней, как VEGF, GLUT-1, ADAM-1, Oct4 и Notch. [51]

Гипоксия в нише CSC [ править ]

Гипоксия играет важную роль в регуляции ниш раковых стволовых клеток и ЕМТ через продвижение HIF . [53] Эти HIF помогают поддерживать ниши раковых стволовых клеток, регулируя важные гены стволовости, такие как Oct4 , Nanog , SOX2 , Klf4 и cMyc . [54] [55] HIF также регулируют важные гены-супрессоры опухолей, такие как р53, и гены, способствующие метастазированию . [56] [57] Хотя HIF увеличивают выживаемость клеток за счет уменьшения эффектов окислительного стрессатакже было показано, что они уменьшают такие факторы, как RAD51 и H2AX, которые поддерживают стабильность генома. [58] В условиях гипоксии наблюдается увеличение количества внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), которые также способствуют выживанию РСК через стрессовую реакцию. [59] [60] АФК стабилизирует HIF-1α, который способствует протоонкогену Met , который запускает метастазирование или побег мотогенов в клетках меланомы . [61] Все эти факторы способствуют фенотипу раковых стволовых клеток, поэтому его часто называют нишей гипоксических стволовых клеток. Гипоксическая среда часто встречается в опухолях, где клетки делятся быстрее, чемможет происходить ангиогенез . Важно изучить гипоксию как один из аспектов рака, поскольку было доказано, что гипоксическая среда устойчива к лучевой терапии . [62] Было показано, что радиация увеличивает количество HIF-1 . [63] Индукция ЭМП гипоксией, хотя взаимодействие между HIF-1α и ROS имеет решающее значение для метастазирования при раке, таком как меланома . Было обнаружено, что многие гены, связанные с меланомой, регулируются гипоксией, такие как MXI1, FN1 и NME1. [64]

Эпителиально-мезенхимальный переход [ править ]

Эпителиально-мезенхимальный переход - это морфогенетический процесс, обычно происходящий в эмбриогенезе, который «захватывается» раковыми стволовыми клетками, отделяясь от своего основного места и мигрируя на другое. Распространение сопровождается обратным переходом, так называемым эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП). Этот процесс регулируется микроокружением CSC посредством тех же сигнальных путей, что и в эмбриогенезе, с использованием факторов роста ( TGF-β , PDGF , EGF), цитокина IL-8 и компонентов внеклеточного матрикса. Взаимодействие этих факторов роста через внутриклеточные сигнальные датчики , такие как бету-катенин было показано , чтобы вызвать метастатический потенциал. [65] [66]Характерной чертой ЭМП является потеря эпителиальных маркеров (E-кадгерин, цитокератины, клаудин, окклюзия, десмоглеин, десмоколин) и увеличение мезенхимальных маркеров (N-кадгерин, виментин, фибронектин). [67]

Существует также определенная степень сходства в хоминг-мобилизации нормальных стволовых клеток и метастазировании-инвазии раковых стволовых клеток. Важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), основные ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, таким образом, например, матриксные металлопротеиназы-2 и -9 индуцируются к экспрессии и секреции стромальными клетками во время метастазирования рака толстой кишки посредством прямого контакта или паракринной регуляции. Следующая разделяющая молекула - это фактор-1, производный стромальной клетки (SDF-1). [67] [68]

Воспаление [ править ]

ЭМП и прогрессирование рака могут быть спровоцированы также хроническим воспалением . Основную роль играют молекулы (IL-6, IL-8, TNF-α, NFκB, TGF-β, HIF-1α), которые могут регулировать оба процесса посредством регуляции нижестоящих сигналов, которые перекрываются между EMT и воспалением. [51] Нисходящие пути, участвующие в регуляции CSC, - это Wnt, SHH, Notch, TGF-β, RTKs-EGF, FGF, IGF, HGF.

NFκB регулирует EMT, миграцию и вторжение CSC через Slug, Snail и Twist. Активация NFκB приводит не только к увеличению продукции IL-6, TNF-α и SDF-1, но также к увеличению доставки факторов роста.

Источником продукции цитокинов являются лимфоциты (TNF-α), мезенхимальные стволовые клетки (SDF-1, IL-6, IL8).

Интерлейкин 6 опосредует активацию STAT3. Высокий уровень STAT3 был описан в изолированных РСК от рака печени, костей, шейки матки и мозга. Ингибирование STAT3 приводит к резкому снижению их образования. Обычно IL-6 способствует выживанию местных стволовых клеток и, таким образом, способствует онкогенезу. [51]

SDF-1α, секретируемый мезенхимальными стволовыми клетками (MSC), играет важную роль в хоминге и поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC) в нише костного мозга, но также в хоминге и распространении CSC. [68]

Ангиогенез [ править ]

Гипоксия является основным стимулятором ангиогенеза , а HIF-1α является основным медиатором. Ангиогенез, индуцированный гипоксическими состояниями, называется «ангиогенным переключателем». HIF-1 способствует экспрессии нескольких ангиогенных факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), плацентоподобного фактора роста (PLGF), фактора роста, производного от тромбоцитов (PDGF) и эпидермального фактора роста. Но есть доказательства того, что экспрессия ангиогенных агентов раковыми клетками также может быть независимой от HIF-1. Кажется, что существует важная роль белка Ras и что внутриклеточные уровни кальция регулируют экспрессию ангиогенных генов в ответ на гипоксию. [67]

Ангиогенный переключатель подавляет белки-супрессоры ангиогенеза, такие как тромбоспондин, ангиостатин, эндостатин и тумстатин. Ангиогенез необходим для роста первичной опухоли. [ необходима цитата ]

Травмы [ править ]

Основная статья: Ниши стволовых клеток, вызванные травмами

Во время травмы опорные клетки могут активировать программу восстановления, повторяя аспекты развития в области повреждения. Эти области становятся доступными для обновления, миграции и дифференцировки стволовых клеток. Например, в ЦНС повреждение способно активировать программу развития астроцитов, которая позволяет им экспрессировать молекулы, поддерживающие стволовые клетки, такие как хемокины, т.е. SDF-1 [69], и морфогены, такие как sonic hedgehog. [70]

Стратегии имитации внеклеточного матрикса для ниши стволовых клеток [ править ]

Очевидно, что биофизио-химические характеристики ВКМ, такие как состав, форма, топография, жесткость и механическая прочность, могут контролировать поведение стволовых клеток. Эти факторы ЕСМ одинаково важны при выращивании стволовых клеток in vitro. Учитывая выбор между взаимодействием нишевых клеток со стволовыми клетками и взаимодействия между ВКМ и стволовыми клетками, имитация ВКМ является предпочтительной, поскольку это можно точно контролировать с помощью методов изготовления каркасов, параметров обработки или модификаций после изготовления. Чтобы имитировать, важно понимать естественные свойства ECM и их роль в процессах судьбы стволовых клеток. Были проведены различные исследования с участием различных типов каркасов, которые регулируют судьбу стволовых клеток, имитируя эти свойства внеклеточного матрикса. [2] )

[71]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Бирбрайр, Александр; Френетт, Пол С. (2016). «Неоднородность ниши в костном мозге» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1370 (1): 82–96. Bibcode : 2016NYASA1370 ... 82B . DOI : 10.1111 / nyas.13016 . PMC  4938003 . PMID  27015419 .
  2. ^ a b c Джхала, Дхвани. (2015). «Обзор стратегий имитации внеклеточного матрикса для ниши искусственных стволовых клеток». Полимерные обзоры . 55 (4): 561–595. DOI : 10.1080 / 15583724.2015.1040552 .
  3. ^ Scadden, Дэвид Т. (2006). «Ниша стволовых клеток как объект действия». Природа . 441 (7097): 1075–9. Bibcode : 2006Natur.441.1075S . DOI : 10,1038 / природа04957 . PMID 16810242 . 
  4. ^ Рицма, Лайла; Элленбрук, Саския И. Дж.; Зомер, Аноек; Snippert, Hugo J .; de Sauvage, Frederic J .; Саймонс, Бенджамин Д .; Умные, Ганс; ван Рейнен, Жакко (2014). «Гомеостаз кишечных крипт выявлен на уровне отдельных стволовых клеток с помощью живых изображений in vivo» . Природа . 507 (7492): 362–5. Bibcode : 2014Natur.507..362R . DOI : 10,1038 / природа12972 . PMC 3964820 . PMID 24531760 .  
  5. ^ Rompolas Пантелеимон; Mesa, Kailin R .; Греко, Валентина (2013). «Пространственная организация в нише как детерминант судьбы стволовых клеток» . Природа . 502 (7472): 513–8. Bibcode : 2013Natur.502..513R . DOI : 10,1038 / природа12602 . PMC 3895444 . PMID 24097351 .  
  6. ^ Шахрияри, Лейли; Комарова, Наталья Л (2015). «Роль двухкомпонентной ниши стволовых клеток в задержке рака». Физическая биология . 12 (5): 055001. Bibcode : 2015PhBio..12e5001S . DOI : 10.1088 / 1478-3975 / 12/5/055001 . PMID 26228740 . 
  7. ^ Каннатаро, Винсент Л .; McKinley, Scott A .; Св. Мэри, Колетт М. (2016). «Влияние малых размеров ниши стволовых клеток и распределение эффектов приспособляемости новых мутаций при старении и онкогенезе» . Эволюционные приложения . 9 (4): 565–882. DOI : 10.1111 / eva.12361 . PMC 4831459 . PMID 27099622 .  
  8. ^ Каннатаро, Винсент Л .; McKinley, Scott A .; Св. Мэри, Колетт М. (2017). «Эволюционный компромисс между размером ниши стволовых клеток, старением и туморогенезом» . Эволюционные приложения . 10 (6): 590–602. DOI : 10.1111 / eva.12476 . PMC 5469181 . PMID 28616066 .  
  9. ^ Ли, Линьхэн; Се, Тин (2005). «Ниша стволовых клеток: строение и функции». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 21 : 605–31. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.21.012704.131525 . PMID 16212509 . 
  10. ^ а б в г Се, Тин; Спрэдлинг, Аллан К. (2000). "Ниша, поддерживающая стволовые клетки зародышевой линии в яичнике дрозофилы ". Наука . 290 (5490): 328–30. Bibcode : 2000Sci ... 290..328X . DOI : 10.1126 / science.290.5490.328 . PMID 11030649 . 
  11. ^ Лин, H; Юэ, L; Спрэдлинг, AC (1994). «Фузома дрозофилы, органелла, специфичная для зародышевой линии, содержит мембранные скелетные белки и участвует в образовании кист» . Развитие . 120 (4): 947–56. PMID 7600970 . 
  12. ^ Сун, Сяоцин; Вонг, Марко Д .; Кавасэ, Эйхатиро; Си, Ронгвен; Ding, Bee C .; Маккарти, Джон Дж .; Се, Тин (2004). «Сигналы BMP от клеток ниши напрямую подавляют транскрипцию гена, способствующего дифференцировке, мраморного мешка , в стволовых клетках зародышевой линии в яичнике дрозофилы» . Развитие . 131 (6): 1353–64. DOI : 10.1242 / dev.01026 . PMID 14973291 . 
  13. ^ Чен, Дахуа; Маккирин, Деннис (2003). «Dpp Signaling Silences bam Transcription непосредственно для установления асимметричных делений стволовых клеток зародышевой линии». Текущая биология . 13 (20): 1786–91. DOI : 10.1016 / j.cub.2003.09.033 . PMID 14561403 . 
  14. ^ Кокс, DN; Чао, А; Лин, Х (2000). «piwi кодирует нуклеоплазматический фактор, активность которого модулирует количество и скорость деления стволовых клеток зародышевой линии» . Развитие . 127 (3): 503–14. PMID 10631171 . 
  15. ^ Сун, Сяоцин; Чжу, Чун-Хун; Доан, Чуонг; Се, Тинг (2002). «Стволовые клетки зародышевой линии, закрепленные слипчивыми соединениями в нишах яичников дрозофилы ». Наука . 296 (5574): 1855–7. Bibcode : 2002Sci ... 296.1855S . DOI : 10.1126 / science.1069871 . PMID 12052957 . 
  16. ^ Bogard, N .; Lan, L .; Xu, J .; Коэн, RS (2007). «Rab11 поддерживает связи между стволовыми клетками зародышевой линии и клетками ниши в яичнике дрозофилы » . Развитие . 134 (19): 3413–8. DOI : 10.1242 / dev.008466 . PMID 17715175 . 
  17. ^ Гильбоа, L; Forbes, А; Тадзуке, С.И.; Фуллер, MT; Леманн, Р. (2003). «Дифференцировка стволовых клеток зародышевой линии у Drosophila требует щелевых контактов и проходит через промежуточное состояние» . Развитие . 130 (26): 6625–34. DOI : 10.1242 / dev.00853 . PMID 14660550 . 
  18. ^ Драммонд-Барбоза, Д .; Спрэдлинг, А. (2001). «Стволовые клетки и их потомство реагируют на изменения в питании во время оогенеза дрозофилы ». Биология развития . 231 (1): 265–78. DOI : 10.1006 / dbio.2000.0135 . PMID 11180967 . 
  19. ^ a b Hsu, HJ; Драммонд-Барбоза, Д. (2009). «Уровни инсулина контролируют поддержание стволовых клеток женской зародышевой линии через нишу у дрозофилы » . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 106 (4): 1117–21. Bibcode : 2009PNAS..106.1117H . DOI : 10.1073 / pnas.0809144106 . PMC 2633547 . PMID 19136634 .  
  20. ^ Марголис, Дж .; Спрэдлинг, А. (1995). «Идентификация и поведение эпителиальных стволовых клеток в яичнике дрозофилы ». Развитие . 121 (11): 3797–3807. PMID 8582289 . 
  21. ^ Се, Т .; Спрэдлинг, А. (1998). « Dpp необходим для поддержания и деления стволовых клеток зародышевой линии в яичнике». Cell . 94 (2): 251–260. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (00) 81424-5 . PMID 9695953 . 
  22. ^ Кай, Т .; Спрэдлинг, А. (2003). «Пустая ниша стволовых клеток дрозофилы реактивирует пролиферацию эктопических клеток» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (8): 4633–4638. Bibcode : 2003PNAS..100.4633K . DOI : 10.1073 / pnas.0830856100 . PMC 153607 . PMID 12676994 .  
  23. ^ Чжао, Р .; Xuan, Y .; Li, X .; Си Р. (2008). «Возрастные изменения активности стволовых клеток зародышевой линии, активности передачи сигналов ниши и производства яиц у Drosophila » . Ячейка старения . 7 (3): 344–54. DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2008.00379.x . PMID 18267001 . 
  24. ^ a b Кастрюля, L .; Chen, S .; Weng, C .; Звоните, Г .; Zhu, D .; Tang, H .; и другие. (2007). «Старение стволовых клеток контролируется как внутренне, так и внешне в яичнике дрозофилы ». Стволовая клетка . 1 (4): 458–69. DOI : 10.1016 / j.stem.2007.09.010 . PMID 18371381 . 
  25. ^ a b Грегори Сомерс, Уэйн; Э. Ла Марка, Джон (2014). « Гонады дрозофилы : модели пролиферации, самообновления и дифференциации стволовых клеток» . AIMS Genetics . 1 (1): 55–80. DOI : 10,3934 / genet.2014.1.55 .
  26. ^ Кигер, Эми A .; Д. Линн, Джонс; Шульц, Кордула; Роджерс, Мадолин Б.; Фуллер, Маргарет Т. (2001). «Самовозобновление стволовых клеток, определяемое активацией JAK-STAT в ответ на сигнал поддерживающей клетки». Наука . 294 (5551): 2542–5. Bibcode : 2001Sci ... 294.2542K . DOI : 10.1126 / science.1066707 . PMID 11752574 . 
  27. ^ Тулина, Наталья; Матунис, Эрика (2001). «Контроль самообновления стволовых клеток в сперматогенезе дрозофилы с помощью сигналов JAK-STAT». Наука . 294 (5551): 2546–9. Bibcode : 2001Sci ... 294.2546T . DOI : 10.1126 / science.1066700 . PMID 11752575 . 
  28. ^ Leatherman, Джудит L .; ДиНардо, Стивен (2010). «Самообновление зародышевой линии требует стволовых клеток кисты, а stat регулирует адгезию ниш в семенниках дрозофилы» . Природа клеточной биологии . 12 (8): 806–11. DOI : 10.1038 / ncb2086 . PMC 2917891 . PMID 20622868 .  
  29. ^ Leatherman, Джудит L .; ДиНардо, Стивен (2008). «Zfh-1 контролирует самообновление соматических стволовых клеток в семенниках дрозофилы и неавтономно влияет на самообновление стволовых клеток зародышевой линии» . Стволовая клетка . 3 (1): 44–54. DOI : 10.1016 / j.stem.2008.05.001 . PMC 2601693 . PMID 18593558 .  
  30. ^ Кавасэ, Эйхатиро; Вонг, Марко Д .; Ding, Bee C .; Се, Тин (2004). «Передача сигналов Gbb / Bmp важна для поддержания стволовых клеток зародышевой линии и репрессии транскрипции bam в семенниках дрозофилы» . Развитие . 131 (6): 1365–75. DOI : 10.1242 / dev.01025 . PMID 14973292 . 
  31. ^ Саркар, Ангшуман; Парих, Нишита; Хирн, Стивен А .; Фуллер, Маргарет Т .; Тазуке, Салли I .; Шульц, Кордула (2007). «Антагонистические роли Rac и Rho в организации микросреды зародышевых клеток». Текущая биология . 17 (14): 1253–8. DOI : 10.1016 / j.cub.2007.06.048 . PMID 17629483 . 
  32. ^ Мишель, М .; Купинский, А.П .; Raabe, I .; Бокель, К. (2012). «Передача сигналов Hh важна для поддержания соматических стволовых клеток в нише семенников Drosophila» . Развитие . 139 (15): 2663–9. DOI : 10.1242 / dev.075242 . PMID 22745310 . 
  33. ^ Б с д е е г ч я Оутли, JM; Бринстер, Р.Л. (2012). «Отделение ниши стволовых клеток зародышевой линии в семенниках млекопитающих» . Физиологические обзоры . 92 (2): 577–95. DOI : 10.1152 / Physrev.00025.2011 . PMC 3970841 . PMID 22535892 .  
  34. ^ Грисволд, Майкл Д .; Оатли, Джон М. (2013). «Краткий обзор: определение характеристик сперматогенных стволовых клеток млекопитающих» . Стволовые клетки . 31 (1): 8–11. DOI : 10.1002 / stem.1253 . PMC 5312674 . PMID 23074087 .  
  35. ^ a b c De Rooij, DG. (Август 2009 г.). «Ниша сперматогониальных стволовых клеток». Microsc. Res. Tech . 72 (8): 580–5. DOI : 10.1002 / jemt.20699 . PMID 19263493 . 
  36. ^ Bowles J1, Koopman P .; Купман, П. (октябрь 2007 г.). «Ретиноевая кислота, мейоз и судьба зародышевых клеток у млекопитающих» . Развитие . 134 (19): 3401–11. DOI : 10.1242 / dev.001107 . PMID 17715177 . 
  37. ^ Гесс, Рекс А .; де Франка, Луис Ренато (2008). «Сперматогенез и цикл семенного эпителия». Ин Чэн, С. Янь (ред.). Успехи экспериментальной медицины и биологии . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 636 . стр.  1 -15. DOI : 10.1007 / 978-0-387-09597-4_1 . ISBN 978-0-387-09597-4. PMID  19856159 .
  38. ^ a b c d Канацу-Синохара М1, Синохара Т .; Синохара, Такаши (2013). «Самовосстановление и развитие сперматогониальных стволовых клеток». Annu Rev Cell Dev Biol . 29 : 163–87. DOI : 10,1146 / annurev-cellbio-101512-122353 . PMID 24099084 . 
  39. ^ Shosei Yoshida, Stem (2011). Система клеточных ниш в сперматогенезе мышей. Стволовые клетки мужской зародышевой линии: потенциал развития и регенерации . Биология стволовых клеток и регенеративная медицина . 2011 . С. 159–175. DOI : 10.1007 / 978-1-61737-973-4_8 . ISBN 978-1-61737-972-7.
  40. ^ Чихара M1, Оцука S; и другие. (Июль 2010 г.). «Молекулярная динамика компонентов гемато-семенникового барьера при сперматогенезе мышей». Mol Reprod Dev . 77 (7): 630–9. DOI : 10.1002 / mrd.21200 . PMID 20578065 . 
  41. ^ a b Ryu BY1, Orwig KE; и другие. (Июнь 2006 г.). «Влияние старения и нишевого микроокружения на самообновление сперматогониальных стволовых клеток» . Стволовые клетки . 24 (6): 1505–11. DOI : 10.1634 / стволовые клетки.2005-0580 . PMC 5501308 . PMID 16456131 .  
  42. ^ Алони-Гринштейн, R; Shetzer, Y; Кауфман, Т; Rott≤≤≤≤≤er, V (2014). «P53: барьер для образования раковых стволовых клеток» . Письма FEBS . 588 (16): 2580–9. DOI : 10.1016 / j.febslet.2014.02.011 . PMID 24560790 . 
  43. ^ Моррис, RJ; Лю, Y; Марлес, L; Ян, Z; Trempus, C; Ли, S; Lin, JS; Савицкий, JA; Cotsarelis, G (2004). «Захват и профилирование стволовых клеток взрослых волосяных фолликулов». Природа Биотехнологии . 22 (4): 411–7. DOI : 10.1038 / nbt950 . PMID 15024388 . 
  44. ^ Rompolas, P; Греко, V (2014). «Динамика стволовых клеток в нише волосяных фолликулов» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 25–26: 34–42. DOI : 10.1016 / j.semcdb.2013.12.005 . PMC 3988239 . PMID 24361866 .  
  45. ^ Deschene, ER; Myung, P; Rompolas, P; Зито, G; Вс, TY; Такето, ММ; Саотомэ, I; Греко, V (2014). «Активация Β-катенина регулирует рост ткани вне клеточной автономии в нише стволовых клеток волоса» . Наука . 343 (6177): 1353–6. Bibcode : 2014Sci ... 343.1353D . DOI : 10.1126 / science.1248373 . PMC 4096864 . PMID 24653033 .  
  46. ^ Пастула, А .; Middelhoff, M .; Брандтнер, А .; Tobiasch, M .; Höhl, B .; Nuber, AH; Кванте, М. (2016). «Трехмерная культура органоидов желудочно-кишечного тракта в сочетании с нервами или фибробластами: метод характеристики ниши стволовых клеток желудочно-кишечного тракта» . Стволовые клетки International . 2016 : 1–16. DOI : 10.1155 / 2016/3710836 . PMC 4677245 . PMID 26697073 .  
  47. ^ Lindemans, C .; Mertelsmann, A .; Дудаков Я.А.; Velardi, E .; Hua, G .; О'Коннор, М .; Ханаш, AM (2014). «Введение IL-22 защищает кишечные стволовые клетки от Gvhd» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 20 (2): S53 – S54. DOI : 10.1016 / j.bbmt.2013.12.056 .
  48. ^ Шенке-Лейланд, Катя; Нсайр, Али; Ван Гендель, Бен; Анжелис, Екатерини; Глюк, Джессика М .; Воттелер, Мириам; Голдхабер, Джошуа I .; Миккола, Ханна К .; Кан, Майкл; Маклеллан, Уильям Р. (2011). «Повторение ниши эмбриональных сердечно-сосудистых клеток-предшественников» . Биоматериалы . 32 (11): 2748–56. DOI : 10.1016 / j.biomaterials.2010.12.046 . PMC 3414535 . PMID 21257198 .  
  49. ^ Weinberger, F .; Mehrkens, D .; Фридрих, FW; Stubbendorff, M .; Хуа, X .; Muller, JC; Schrepfer, S .; Эванс, С. М.; Carrier, L .; Эшенхаген, Т. (2012). «Локализация Islet-1-положительных клеток в здоровом и инфарктном сердце взрослых мышей» . Циркуляционные исследования . 110 (10): 1303–10. DOI : 10,1161 / CIRCRESAHA.111.259630 . PMC 5559221 . PMID 22427341 .  
  50. Перейти ↑ van de Stolpe, A (2013). «О происхождении и назначении раковых стволовых клеток: концептуальная оценка» . Американский журнал исследований рака . 3 (1): 107–16. PMC 3555199 . PMID 23359140 .  
  51. ^ a b c d Кабаркас, Стефани М .; Мэтьюз, Лесли А .; Фаррар, Уильям Л. (2011). "Ниша раковых стволовых клеток - вот и соседство?" . Международный журнал рака . 129 (10): 2315–27. DOI : 10.1002 / ijc.26312 . PMC 6953416 . PMID 21792897 .  
  52. ^ Боровски, Т .; De Sousa E Melo, F .; Vermeulen, L .; Медема, JP (2011). "Ниша раковых стволовых клеток: место, где можно быть" . Исследования рака . 71 (3): 634–9. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-3220 . PMID 21266356 . 
  53. ^ Peitzsch, C; Perrin, R; Хилл, РП; Дубровская, А; Курт, I (2014). «Гипоксия как биомаркер радиорезистентных стволовых клеток рака». Международный журнал радиационной биологии . 90 (8): 636–52. DOI : 10.3109 / 09553002.2014.916841 . PMID 24844374 . 
  54. ^ Ковелло, KL; Kehler, J; Yu, H; Gordan, JD; Аршам, AM; Ху, CJ; Лабоски, PA; Саймон, MC; Кейт, Б. (2006). «HIF-2alpha регулирует Oct-4: эффекты гипоксии на функцию стволовых клеток, эмбриональное развитие и рост опухолей» . Гены и развитие . 20 (5): 557–70. DOI : 10,1101 / gad.1399906 . PMC 1410808 . PMID 16510872 .  
  55. ^ Кейт, B; Саймон, MC (2007). «Факторы, индуцируемые гипоксией, стволовые клетки и рак» . Cell . 129 (3): 465–72. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.04.019 . PMC 3150586 . PMID 17482542 .  
  56. ^ Bertout, JA; Majmundar, AJ; Gordan, JD; Lam, JC; Дитсворт, Д; Кейт, B; Браун, EJ; Натансон, KL; Саймон, MC (2009). «Ингибирование HIF2-альфа способствует активности пути p53, гибели опухолевых клеток и радиационным ответам» . Труды Национальной академии наук . 106 (34): 14391–6. Bibcode : 2009PNAS..10614391B . DOI : 10.1073 / pnas.0907357106 . PMC 2726037 . PMID 19706526 .  
  57. ^ Лю, L; Чжу, XD; Ван, WQ; Шен, Й; Цинь, Y; Ren, ZG; Вс, HC; Тан, З.Й. (2010). «Активация бета-катенина гипоксией при гепатоцеллюлярной карциноме способствует увеличению метастатического потенциала и плохому прогнозу» . Клинические исследования рака . 16 (10): 2740–50. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2610 . PMID 20460486 . 
  58. ^ Биндра, RS; Шаффер, П.Дж.; Meng, A; Ву, Дж; Måseide, K; Roth, ME; Lizardi, P; Хедли, DW; Bristow, RG; Глейзер, PM (2004). «Подавление Rad51 и снижение гомологичной рекомбинации в гипоксических раковых клетках» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (19): 8504–18. DOI : 10.1128 / MCB.24.19.8504-8518.2004 . PMC 516750 . PMID 15367671 .  
  59. ^ Сингх, S; Брокер, C; Коппака, V; Чен, Y; Джексон, Британская Колумбия; Мацумото, А; Томпсон, округ Колумбия; Василиу, В (2013). «Альдегиддегидрогеназы в клеточных ответах на окислительный / электрофильный стресс» . Свободная радикальная биология и медицина . 56 : 89–101. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.11.010 . PMC 3631350 . PMID 23195683 .  
  60. ^ Дин, М; Чо, RW; Lobo, NA; Калиский, Т; Дори, MJ; Кульп, АН; Цянь, Д; Лам, JS; Ailles, LE; Вонг, М; Джошуа, B; Каплан, MJ; Вапнир, я; Дирбас, FM; Сомло, G; Гарберольо, С; Пас, В; Шен, Дж; Лау, СК; Quake, SR; Браун, JM; Вайсман, Иллинойс; Кларк, MF (2009). «Ассоциация уровней активных форм кислорода и радиорезистентности в раковых стволовых клетках» . Природа . 458 (7239): 780–3. Bibcode : 2009Natur.458..780D . DOI : 10,1038 / природа07733 . PMC 2778612 . PMID 19194462 .  
  61. ^ Comito, G; Кальвани, М; Giannoni, E; Bianchini, F; Калорини, L; Торре, Э; Migliore, C; Джордано, S; Chiarugi, P (2011). «Стабилизация HIF-1α митохондриальными АФК способствует Met-зависимому инвазивному росту и васкулогенной мимикрии в клетках меланомы» (PDF) . Свободная радикальная биология и медицина . 51 (4): 893–904. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.05.042 . hdl : 2158/496457 . PMID 21703345 .  
  62. ^ Браун, JM (2007). «Гипоксия опухолей в терапии рака». Кислородная биология и гипоксия . Методы в энзимологии. 435 . С. 297–321. DOI : 10.1016 / S0076-6879 (07) 35015-5 . ISBN 9780123739704. PMID  17998060 .
  63. ^ Moeller, BJ; Цао, Y; Li, CY; Дьюхерст, MW (2004). «Радиация активирует HIF-1 для регулирования сосудистой радиочувствительности в опухолях: роль реоксигенации, свободных радикалов и стрессовых гранул». Раковая клетка . 5 (5): 429–41. DOI : 10.1016 / s1535-6108 (04) 00115-1 . PMID 15144951 . 
  64. ^ Olbryt, M; Хабрика, А; Тышкевич, Т; Русин А; Цихонь, Т; Jarząb, M; Krawczyk, Z (2011). «Связанные с меланомой гены, MXI1, FN1 и NME1, чувствительны к гипоксии в клетках меланомы мыши и человека». Исследование меланомы . 21 (5): 417–25. DOI : 10.1097 / CMR.0b013e328348db2f . PMID 21912348 . 
  65. ^ Moustakas, A; Хельдин, CH (2007). «Сигнальные сети, управляющие эпителиально-мезенхимальными переходами во время эмбриогенеза и прогрессирования рака». Наука о раке . 98 (10): 1512–20. DOI : 10.1111 / j.1349-7006.2007.00550.x . PMID 17645776 . 
  66. ^ Чжоу, B; Лю, Y; Кан, М; Ann, DK; Хан, А; Wang, H; Нгуен, К; Флодби, П; Чжун, Q; Кришнавени, MS; Либлер, JM; Minoo, P; Crandall, ED; Борок, З (2012). «Взаимодействия между β-катенином и сигнальными путями трансформирующего фактора роста-β опосредуют эпителиально-мезенхимальный переход и зависят от транскрипционного коактиватора цАМФ-ответного элемента-связывающего белка (CREB) -связывающего белка (CBP)» . Журнал биологической химии . 287 (10): 7026–38. DOI : 10.1074 / jbc.M111.276311 . PMC 3293544 . PMID 22241478 .  
  67. ^ a b c Подагра, Стефани; Хуот, Жак (2008). «Роль микросреды рака в метастазировании: фокус на рак толстой кишки» . Микроокружение рака . 1 (1): 69–83. DOI : 10.1007 / s12307-008-0007-2 . PMC 2654352 . PMID 19308686 .  
  68. ^ a b Li, L; Невз, ВБ (2006). «Нормальные стволовые клетки и раковые стволовые клетки: ниша имеет значение» . Исследования рака . 66 (9): 4553–7. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-3986 . PMID 16651403 . 
  69. ^ Имитола, Хайме; Раддасси, Хадир; Парк, Кук Ин; Мюллер, Франц-Иосиф; Ньето, Марта; Teng, Yang D .; Френкель, Дэн; Ли, Цзяньсюэ; Сидман, Ричард Л .; Уолш, Кристофер А .; Снайдер, Эван Ю.; Хури, Самиа Дж. (2004). «Направленная миграция нервных стволовых клеток к участкам повреждения ЦНС посредством пути хемокинового рецептора 4 фактора 1α / CXC, происходящего из стромальных клеток» . Труды Национальной академии наук . 101 (52): 18117–22. Bibcode : 2004PNAS..10118117I . DOI : 10.1073 / pnas.0408258102 . PMC 536055 . PMID 15608062 .  
  70. ^ Ван, Юэ; Имитола, Хайме; Расмуссен, Стайн; О'Коннор, Кевин С.; Хури, Самиа Дж. (2008). «Парадоксальная дисрегуляция пути нервных стволовых клеток sonic hedgehog-gli1 при аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе» . Анналы неврологии . 64 (4): 417–27. DOI : 10.1002 / ana.21457 . PMC 2757750 . PMID 18991353 .  
  71. ^ Вишвакарма, Аджайкумар (2017-04-01). Биология и инженерия ниш стволовых клеток . Academic Press, 2017. ISBN. 9780128027561.