В 333 году до н. э. на территорию Сирии вступили войска Александра Македонского. После битвы при Иссе (333 до н. э.) Александр, вместо того чтобы преследовать Дария III, направился в Сирию. Парменион захватил в Дамаске весь обоз персидской армии, а сам Александр занял Финикию. Таким образом, Сирия в 332 году до н. э. вошла в состав Македонского царства.
Во время борьбы за власть между диадохами Александра Сирия неоднократно переходила из рук в руки. После битвы при Ипсе (301 до н. э.) Сирия стала политическим центром государства Селевкидов.
При первых Селевкидах в Сирии были основаны многочисленные греческие города и поселения (Антиохия, Лаодикея, Дура-Европос и др.), пользовавшиеся значительной автономией. Многие из них считались формально независимыми союзниками царя. Широкое распространение получили греческий язык и культура.
После Сирийских войн между Селевкидами и Птолемеями Сирия осталась под властью Селевкидов. Однако огромное государство Селевкидов было непрочным. От него одна за другой отпадали отдельные части, становившиеся самостоятельными государствами.
Воспользовавшись ослаблением Селевкидов, армянский царь Тигран II подчинил Сирию. После поражения, нанесённого Тиграну II римским полководцем Луцием Лукуллом в 69 году до н. э., Сирия снова стала формально независимой.
В 64 году до н. э., после победы Гнея Помпея над Митридатом VI и Тиграном II, Сирию завоевали римляне и превратили страну в римскую провинцию, причём в её состав была включена Иудея. Сирия постоянно страдала от вторжений парфян. Во время римско-парфянских и римско-сасанидских войн пограничные области Сирии неоднократно переходили из рук в руки. Заинтересованные в поддержке местного населения Сирии во время войн с Парфянским царством, римские императоры предоставляли городам Сирии статус союзников, освобождали их от податей и повинностей.