Родилась в английском городе Торки, но воспитывалась вместе с сестрой Элви в Лондоне. Там она окончила интернат для девочек в Марилебоне (St Marylebone School) и независимую школу Latymer Upper School.
Совет работать моделью она получила от английского манекенщика и актёра Бенджамина Харта[англ.] уже в возрасте 14 лет. Впоследствии Коул подписала контракт с модельным агентством Storm Models[3].
Первым успехом в её карьере стала фотосессия для итальянской версии журнала Vogue, на которую Лили пригласил знаменитый американский фотограф Стивен Мейзел[англ.]. Позднее Коул неоднократно появлялась на обложках самых известных журналов мод: Vogue (США, Италия, Великобритания, Япония, Республика Корея), Citizen K, Numéro, V. В ноябре 2004 года на церемонии British Fashion Awards Лили Коул была названа «Моделью года».
Лили принимала участие в рекламных кампаниях таких брендов, как Chanel, Christian Lacroix, Hermès, Longchamp, Cacharel, Topshop и Anna Sui Cosmetics, а также представляла парфюм I Love Love by Moschino. Среди дизайнеров, чьи модели одежды она демонстрировала на подиуме, Chanel, DKNY, Jean Paul Gaultier, Versace, Alexander McQueen, John Galliano, Louis Vuitton и многие другие. Её друзья в мире моды — дизайнер и журналист Филип Колберт (Philip Colbert) и модели Джемма Ворд и Эрин О’Коннор (Erin O'Connor).
В феврале 2006 года стало известно, что музыкант Мэрилин Мэнсон планирует задействовать Лили Коул в качестве актрисы в фильме «Фантасмагория: Видения Льюиса Кэрролла». Ей была предложена роль Алисы[4]. В 2010 году было объявлено об остановке производства фильма.
В апреле 2007 года было объявлено, что Лили получила роль Полли в картине «Одноклассницы», где кроме неё были заняты такие актёры, как Джемма Артертон, Руперт Эверетт, Колин Фёрт, Джоди Уиттакер и Стивен Фрай[5].