Посёлок получил своё название, как говорят, от большого креста, стоявшего у большой чумацкой дороги, и образовавшегося здесь села[2]. Название переводится с польск. Krzyżopol [Кшижополь], [Кржижополь] «город креста», где Krzyż «крест» + pol ← греч. πόλις «город» (подобно «Ставрополь», где первая часть названия от греч. σταυρός «крест»).
Название «Крыжополь», наряду с Мухосранском, используется в Интернете для обозначения «удалённого, провинциального города»[3].
Возникновение населённого пункта и железнодорожной станции связано со строительством железной дороги Киев — Одесса, которое началось летом 1866 года. Своё название станция получила от села Крыжополь, расположенного в 17 км от посёлка. В этом селе существовал доминиканский монастырь (основан в 1690 году[4], снесён в 1832 году)[5].
В августе 1870 года через станцию Крыжополь начался регулярный ход поездов. Станцию построили на земле помещика Рубчинского, который воспользовался этим для личного обогащения, спекулируя земельными участками. Вблизи неё возникло небольшое селение. Первыми его застройщиками стали рабочие железной дороги. Поселение со временем стало перевалочным торговым пунктом. Особенно много перевозили товаров из Крыжополя в Ямполь и Сорок. В 1880-х годах станция имела небольшое паровозное депо, которое в 1892 году ликвидировали, когда на соседней станции Вапнярка построили новое депо на 6 паровозов. В Крыжополе в 1892 году было 488 жителей и 71 двор, а через 12 лет — 690 человек и 123 двора. Быстрый рост объясняется тем, что Крыжополь стал важным пунктом отгрузки сахара-сырца. В 1896 году со станции отправили 582 тыс. пудов, а через два года — 1152 тыс. пудов грузов.
Во время первой русской революции 19 апреля 1905 года на станции было распространено три прокламации «К железнодорожным рабочим и служащим». На них стояли подписи: «линейные служащие», «киевские управленческие товарищи», «Российская социал-демократическая рабочая партия». 16 июня 1906 на станции состоялся митинг, в котором приняли участие крестьяне окрестных сел и железнодорожники Крыжополя.
Низкий жизненный уровень жителей, грязь и антисанитария на улицах и в жилищах обуславливали распространение инфекционных заболеваний. Эпидемия холеры, вспыхнувшей в 1908 году, заставила местные власти ускорить строительство новой больницы. И все же на медицинское обслуживание тратили мизерные средства. В 1912 году на содержание небольшой больницы (20 коек) отпустили 2 тыс. руб. Насколько незначительная эта сумма, видно из того, что она почти равна годовому заработку врача этой больницы — 1,5 тыс. руб. Крыжопольский врачебный участок даже перед Первой мировой войной был единственным на 20 тыс. населения.