Синдром Хея-Уэллса (также известный как синдром AEC ; см. Названия ) является одним из по крайней мере 150 известных типов эктодермальной дисплазии . [1] [2] Эти заболевания поражают ткани , возникающие из эктодермального зародышевого слоя , такие как кожа, волосы и ногти.
Синдром Хея-Уэллса является аутосомно- доминантным [3] , вызванным миссенс-мутацией в стерильном альфа-мотиве (SAM) гена TP73L (p63) , который кодирует домен белок-белкового взаимодействия. [3] Это очень редкое заболевание.
Синдром Хея-Уэллса наследуется по аутосомно-доминантному типу. [4] Считается, что синдром возникает из-за миссенс-мутации в гене, имеющем ключевое значение для правильного развития черепно-лицевых структур и конечностей, а также дифференцировки кожи. [5] В частности, мутации в гене опухолевого белка 63 связаны с синдромом Хея-Уэллса. [6]
Находясь на длинном плече хромосомы 3, ген опухолевого белка 63 (TP63) имеет решающее значение для правильного развития и гомеостаза многослойного эпителия. [7] При синдроме Хея-Уэллса и других нарушениях эктодермальной дисплазии в гене TP63 произошли мутации миссенс, нонсенс или вставки. В настоящее время при таких заболеваниях не обнаружено делеционных или дупликационных мутаций. [6] Хотя нарушения эктодермальной дисплазии возникают в результате гетерозиготных мутаций в TP63, нарушение дифференцировки эпидермиса с эпидермальным распадом характерно для пациентов Hay-Wells, но почти не наблюдается при других синдромах. Напротив, тяжелые аномалии, характерные для других нарушений эктодермальной дисплазии (например, аномалии конечностей в EEC), не наблюдаются у пациентов Hay-Wells. [8][9] [10]
TP63 кодирует фактор транскрипции p63, который участвует в пролиферации, дифференцировке, апоптозе, регулярном поддержании клеток и клеточной адгезии. В частности, р63 экспрессируется в ранних кератиноцитах и эмбриональном эктодермальном гребне во время развития. Таким образом, считается, что p63 играет ключевую роль в развитии и поддержании эпидермиса. [11] Сообщаемые мутации, которые привели к синдрому Хея-Уэллса, произошли в стерильном альфа-мотиве (SAM) и в доменах, ингибирующих трансактивацию (TI) области, кодирующей p63. [ править ] Считается, что SAM-домен p63 необходим для белок-белковых взаимодействий, в то время как TI-домен может играть роль в подавлении других изоформ p63. [12][13] Недавняя работа показала, что мутации в этих доменах приводят к репрессии других известных транскрипционных активаторов эпидермальной дифференцировки. Эти активаторы транскрипции включают: GRHL3, HOPX, PRDM1, KLF4 и ZNF750. [10] [14] [15] В частности, мутации p63 типа Хей-Уэллса вызывают нерегулярную репрессию генов, которые кодируют ZNF750. Было показано, что подавление ZNF750 препятствует экспрессии других ранее упомянутых активаторов дифференцировки, таких как HOPX, PRDM1, KLF4 и GRHL3. Напротив, повторение экспрессии ZNF750 приводит к значительному восстановлению нормальной дифференцировки эпидермиса. [10]
Синдром Хея-Уэллса является результатом инвариантных мутаций транскрипционного фактора p63, которые были идентифицированы ранее. Из-за сниженной активности p63 у пациентов может наблюдаться множество симптомов, связанных с работой кератиноцитов. В частности, считается, что гипопигментация, наблюдаемая у нескольких пациентов Хей-Уэллса, является результатом неправильного развития кератиноцитов, неспособных должным образом взаимодействовать с меланоцитами. [16] Однако в нынешнем виде это проявление синдрома Хея-Уэллса до конца не изучено. Наиболее заметными являются аномальное развитие волос, зубов, желез и ногтей. [4]