Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
калиевый внутрь-выпрямляющий канал, подсемейство J, член 8
Идентификаторы
СимволKCNJ8
Альт. символыК ир 6,1
Ген NCBI3764
HGNC6269
OMIM600935
RefSeqNM_004982
UniProtQ15842
Прочие данные
LocusChr. 12 п. 12.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
калиевый внутрь-выпрямляющий канал, подсемейство J, член 11
Идентификаторы
СимволKCNJ11
Альт. символыК ир 6,2
Ген NCBI3767
HGNC6257
OMIM600937
RefSeqNM_000525
UniProtQ14654
Прочие данные
LocusChr. 11 п. 15.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR / MRP), член 8
Идентификаторы
СимволABCC8
Альт. символыSUR1
Ген NCBI6833
HGNC59
OMIM600509
RefSeqNM_000352
UniProtQ09428
Прочие данные
LocusChr. 11 п. 15.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR / MRP), член 9
Идентификаторы
СимволABCC9
Альт. символыSUR2A, SUR2B
Ген NCBI10060
HGNC60
OMIM601439
RefSeqNM_005691
UniProtO60706
Прочие данные
LocusChr. 12 п. 12.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

АТР-чувствительный калиевый канал (или К АТФ канала) представляет собой тип калиевого канала , который закрытый тип внутриклеточных нуклеотидов , АТФ и АДФ . АТФ-чувствительные калиевые каналы состоят из субъединиц K ir 6.x-типа и субъединиц рецептора сульфонилмочевины (SUR), а также дополнительных компонентов. [1] K каналов АТФ находятся в плазматической мембране ; однако некоторые из них также могут быть обнаружены на субклеточных мембранах. Эти последние классы каналов K ATP могут быть классифицированы как сарколемма («sarcK ATP"), митохондриальный (" mitoK ATP ") или ядерный (" nucK ATP ").

Открытие и структура [ править ]

K- каналы АТФ были впервые идентифицированы в сердечных миоцитах группой Akinori Noma в Японии. [2] Они также были обнаружены в поджелудочной железе, где они контролируют секрецию инсулина , но на самом деле они широко распространены в плазматических мембранах. [3] SarcK ATP состоит из восьми белковых субъединиц ( октамеров ). Четыре из них являются членами семейства калиевых ионных каналов с внутренним выпрямителем K ir 6.x ( K ir 6.1 или K ir 6.2 ), а остальные четыре являются рецепторами сульфонилмочевины (SUR1 , SUR2A и SUR2B ). [4] Субъединицы K ir имеют два трансмембранных участка и образуют поры канала. Субъединицы SUR имеют три дополнительных трансмембранных домена и два нуклеотид-связывающих домена на цитоплазматической стороне. [5] Они позволяют осуществлять нуклеотидную регуляцию калиевого канала и имеют решающее значение для его роли в качестве датчика метаболического статуса. Эти субъединицы SUR также чувствительны к сульфонилмочевине, MgATP ( магниевой соли АТФ) и некоторым другим фармакологическим средствам , открывающим каналы. Хотя все sarcK ATP состоят из восьми субъединиц в соотношении 4: 4, их точный состав зависит от типа ткани. [6]

MitoK ATP были впервые идентифицированы в 1991 году путем одноканальной записи внутренней митохондриальной мембраны. [7] Молекулярная структура mitoK ATP менее ясна, чем структура sarcK ATP . Некоторые сообщения указывают на то, что кардиальный mitoK ATP состоит из субъединиц K ir 6.1 и K ir 6.2, но не из SUR1 и SUR2. [8] [9] Совсем недавно было обнаружено, что определенные мультибелковые комплексы, содержащие сукцинатдегидрогеназу, могут обеспечивать активность, аналогичную активности K- каналов АТФ . [10]

Присутствие nucK- АТФ было подтверждено открытием, что изолированные участки ядерной мембраны обладают свойствами, как кинетическими, так и фармакологическими, подобными К- АТФ- каналам плазматической мембраны . [11]

Датчик клеточного метаболизма [ править ]

Регулирование экспрессии генов [ править ]

Четыре гена были идентифицированы как члены семейства генов К- АТФ . В SUR1 и kir6.2 гены расположены в то время как chr11p15.1 kir6.1 и sur2 гены находятся в chr12p12.1. Kir6.1 и kir6.2 гены кодируют порообразующую субъединицу К АТФ канала, с SUR субъединиц кодируются с помощью SUR1 гена (SUR1) или селективного сплайсинга sur2 гена (SUR2A и SUR2B). [12]

Изменения транскрипции этих генов и, следовательно, продукции K- АТФ- каналов напрямую связаны с изменениями в метаболической среде. Например, высокий уровень глюкозы вызывает значительное снижение уровня мРНК kir6.2 - эффект, который может быть отменен более низкой концентрацией глюкозы. [13] Точно так же 60 минут ишемии с последующими 24-72 часами реперфузии приводят к увеличению транскрипции kir6.2 в миоцитах левого желудочка крысы. [14]

Предложен механизм реакции К- АТФ клетки на гипоксию и ишемию. [15] Низкий уровень внутриклеточного кислорода снижает скорость метаболизма за счет замедления цикла TCA в митохондриях. Не имея возможности эффективно переносить электроны, внутриклеточное соотношение НАД + / НАДН уменьшается, активируя фосфотидилинозитол-3- киназу и киназы, регулируемые внеклеточными сигналами. Это, в свою очередь, активирует транскрипцию c-jun , создавая белок, который связывается с промотором sur2 .

Одним из важных следствий связи между клеточным окислительным стрессом и повышением продукции K- АТФ является то, что общая транспортная функция калия прямо пропорциональна мембранной концентрации этих каналов. В случае диабета К- АТФ- каналы не могут функционировать должным образом, а заметная чувствительность к легкой ишемии сердца и гипоксии возникает из-за неспособности клеток адаптироваться к неблагоприятным окислительным условиям. [16]

Регуляция метаболитов [ править ]

Степень, в которой конкретные соединения способны регулировать открытие К- АТФ- каналов, зависит от типа ткани и, в частности, от основного метаболического субстрата ткани.

В бета-клетках поджелудочной железы АТФ является основным источником метаболизма, а соотношение АТФ / АДФ определяет активность К- канала АТФ . В условиях покоя слабо выпрямляющиеся внутрь К- АТФ- каналы в бета-клетках поджелудочной железы спонтанно активны, позволяя ионам калия вытекать из клетки и поддерживая отрицательный мембранный потенциал покоя (немного более положительный, чем обратный потенциал К + ). [17] В присутствии более высокого метаболизма глюкозы и, как следствие, повышенного относительного уровня АТФ, каналы К- АТФ закрываются, в результате чего мембранный потенциал клетки снижается.деполяризации , активация напряжения закрытого кальциевых каналов , и , таким образом способствуя кальций-зависимого высвобождения из инсулина . [17] Переход из одного состояния в другое происходит быстро и синхронно из -за мультимеризации С-конца среди ближайших молекул K- канала АТФ . [18]

Кардиомиоциты , с другой стороны, получают большую часть своей энергии из длинноцепочечных жирных кислот и их эквивалентов ацил- КоА . Сердечная ишемия, поскольку она замедляет окисление жирных кислот, вызывает накопление ацил-КоА и вызывает открытие К- АТФ- канала, в то время как свободные жирные кислоты стабилизируют его закрытую конформацию. Эта вариация была продемонстрирована при исследовании трансгенных мышей, выведенных так, чтобы иметь калиевые каналы, нечувствительные к АТФ. В поджелудочной железе эти каналы всегда были открыты, но в сердечных клетках оставались закрытыми. [19] [20]

Митохондриальный К АТФ и регуляция аэробного метаболизма [ править ]

В начале энергетического кризиса клетки функция митохондрий имеет тенденцию к снижению. Это связано , среди прочего, с переменным потенциалом внутренней мембраны , несбалансированным трансмембранным переносом ионов и перепроизводством свободных радикалов . [6] В такой ситуации каналы mitoK ATP открываются и закрываются, регулируя как внутреннюю концентрацию Ca 2+, так и степень набухания мембраны. Это помогает восстановить надлежащий мембранный потенциал, позволяя дополнительно получать H +.отток, который продолжает обеспечивать протонный градиент, необходимый для синтеза митохондриального АТФ. Без помощи калиевых каналов истощение высокоэнергетического фосфата опережало бы скорость, с которой мог бы образовываться АТФ против неблагоприятного электрохимического градиента . [21]

Ядерные и сарколеммальные К- АТФ- каналы также способствуют выносливости и восстановлению после метаболического стресса. Чтобы сохранить энергию, sarcK ATP открывается, сокращая продолжительность потенциала действия, в то время как nucK ATP- опосредованные изменения концентрации Ca 2+ в ядре способствуют экспрессии генов защитных белков. [6]

Сердечно-сосудистые каналы K- АТФ и защита от ишемического повреждения [ править ]

Ишемия сердца, хотя и не всегда приводит к немедленному летальному исходу, часто приводит к отсроченной гибели кардиомиоцитов в результате некроза , вызывая необратимое повреждение сердечной мышцы. Один метод, впервые описанный Китом Реймером в 1986 году, включает в себя воздействие на пораженную ткань коротких нелетальных периодов ишемии (3-5 минут) перед серьезным ишемическим инсультом. Эта процедура известна как ишемическое прекондиционирование («IPC»), и ее эффективность, по крайней мере частично, обусловлена стимуляцией К- АТФ- канала.

И sarcK ATP, и mitoK ATP необходимы для того, чтобы IPC оказывал максимальное действие. Селективная блокада mitoK АТФ с помощью 5-гидроксидекановой кислоты («5-HD») или MCC-134 [22] полностью подавляет кардиозащиту, обеспечиваемую IPC, и генетический нокаут генов sarcK ATP . [23] у мышей увеличивает базальный уровень повреждения по сравнению с мышами дикого типа. Считается, что эта базовая защита является результатом способности sarcK ATP предотвращать перегрузку клеток Ca 2+ и подавление развития силы во время сокращения мышц, тем самым сохраняя скудные энергетические ресурсы. [24]

Отсутствие sarcK ATP , помимо ослабления преимуществ IPC, значительно ухудшает способность миоцитов правильно распределять Ca 2+ , снижая чувствительность к сигналам симпатических нервов и предрасполагая субъекта к аритмии и внезапной смерти. [25] Точно так же sarcK ATP регулирует тонус гладких мышц сосудов , а делеция генов kir6.2 или sur2 приводит к вазоспазму коронарной артерии и смерти. [26]

При дальнейшем исследовании роли sarcK АТФ в регуляции сердечного ритма было обнаружено, что мутантные формы канала, особенно мутации в субъединице SUR2, ответственны за дилатационную кардиомиопатию , особенно после ишемии / реперфузии. [27] До сих пор неясно, имеет ли открытие K- АТФ каналов полностью про- или антиаритмический эффект. Повышенная калиевая проводимость должна стабилизировать мембранный потенциал во время ишемических инсультов, уменьшая степень инфаркта и эктопическую активность кардиостимулятора . С другой стороны, открытие калиевого канала ускоряет реполяризацию потенциала действия, возможно, вызывая аритмический возврат.[6]

См. Также [ править ]

  • Потенциал сердечного действия # Основные каналы

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Stephan D, Winkler M, Kühner P, Russ U, Quast U (сентябрь 2006 г.). «Селективность репаглинида и глибенкламида для поджелудочной железы по сердечно-сосудистым K (АТФ) каналам» . Диабетология . 49 (9): 2039–48. DOI : 10.1007 / s00125-006-0307-3 . PMID  16865362 .
  2. Перейти ↑ Noma, A. (1983). «АТФ-регулируемые K + каналы в сердечной мышце». Природа . 305 (5930): 147–148. DOI : 10.1038 / 305147a0 . PMID 6310409 . S2CID 31679373 .  
  3. ^ Бабенко, А.П .; Агилар-Брайан, Л .; Брайан, Дж. (1998). "Взгляд Sur / kir6.x, Katpchannels". Ежегодный обзор физиологии . 60 : 667–687. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.60.1.667 . PMID 9558481 . 
  4. ^ Инагаки Н, Gonoi Т, Климент ДП, Намба N, Inazawa J, Гонсалес G, Агилар-Bryan L, S Сейно, Брайан Дж (ноябрь 1995 года). «Восстановление IKATP: субъединица внутреннего выпрямителя плюс рецептор сульфонилмочевины». Наука . 270 (5239): 1166–70. DOI : 10.1126 / science.270.5239.1166 . PMID 7502040 . S2CID 26409797 .  
  5. ^ Seino S, Miki T (февраль 2003). «Физиологические и патофизиологические роли АТФ-чувствительных K + каналов» . Прог. Биофиз. Мол. Биол . 81 (2): 133–76. DOI : 10.1016 / S0079-6107 (02) 00053-6 . PMID 12565699 . 
  6. ^ a b c d Zhuo ML, Huang Y, Liu DP, Liang CC (апрель 2005 г.). «Канал КАТФ: связь с клеточным метаболизмом и роль в сердечно-сосудистой системе». Int. J. Biochem. Cell Biol . 37 (4): 751–64. DOI : 10.1016 / j.biocel.2004.10.008 . PMID 15694835 . 
  7. Перейти ↑ Inoue I, Nagase H, Kishi K, Higuti T (июль 1991 г.). «АТФ-чувствительный К + канал во внутренней мембране митохондрий». Природа . 352 (6332): 244–7. DOI : 10.1038 / 352244a0 . PMID 1857420 . S2CID 4358756 .  
  8. ^ Lacza Z, Снайпс JA, Miller AW, Сабо C, Гровер G, Busija DW (ноябрь 2003). «Митохондрии сердца содержат функциональные АТФ-зависимые К + каналы». J. Mol. Клетка. Кардиол . 35 (11): 1339–47. DOI : 10.1016 / S0022-2828 (03) 00249-9 . PMID 14596790 . 
  9. ^ Миронова Г.Д .; Григорьев С.М.; Скарга ЮЮ; Негода А.Е .; Коломыткин О.В. (1997). «АТФ-зависимый калиевый канал из митохондрий печени крысы: ингибиторный анализ, кластеризация каналов». Membr Cell Biol . 10 (5): 583–91. PMID 9225262 . 
  10. ^ Ardehali H, Chen Z, Ко Y, Мехия-Альварес R, Марбан E (август 2004). «Мультибелковый комплекс, содержащий сукцинатдегидрогеназу, придает активность митохондриальному АТФ-чувствительному K + каналу» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 101 (32): 11880–5. DOI : 10.1073 / pnas.0401703101 . PMC 511068 . PMID 15284438 .  
  11. Перейти ↑ Quesada I, Rovira JM, Martin F, Roche E, Nadal A, Soria B (июль 2002 г.). «Ядерные каналы KATP запускают ядерные транзиенты Ca (2+), которые модулируют ядерную функцию» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (14): 9544–9. DOI : 10.1073 / pnas.142039299 . PMC 123177 . PMID 12089327 .  
  12. ^ Агилар-Bryan L, Климент JP, Гонсалес G, Kunjilwar К, Бабенко А, Брайан Дж (январь 1998). «К пониманию сборки и структуры каналов KATP». Physiol. Ред . 78 (1): 227–45. DOI : 10.1152 / Physrev.1998.78.1.227 . PMID 9457174 . S2CID 11851627 .  
  13. ^ Moritz Вт, пиявка СА, Феррер Дж, Habener ДФ (январь 2001). «Регулируемая экспрессия аденозинтрифосфат-чувствительных субъединиц калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы» . Эндокринология . 142 (1): 129–38. DOI : 10.1210 / en.142.1.129 . PMID 11145575 . 
  14. ^ Акао М, Ohler А, О'Роерк В, Марбан Е (июнь 2001 г.). «Митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы подавляют апоптоз, вызванный окислительным стрессом в сердечных клетках» . Circ. Res . 88 (12): 1267–75. DOI : 10.1161 / hh1201.092094 . PMID 11420303 . 
  15. ^ Crawford RM, Jovanović S, Budas GR, Davies AM, Lad H, Wenger RH, Robertson KA, Roy DJ, Ranki HJ, Jovanović A (август 2003 г.). «Хроническая легкая гипоксия защищает полученные из сердца клетки H9c2 от острой гипоксии / реоксигенации, регулируя экспрессию субъединицы SUR2A АТФ-чувствительного К + канала» . J. Biol. Chem . 278 (33): 31444–55. DOI : 10.1074 / jbc.M303051200 . PMC 2134977 . PMID 12791696 .  
  16. ↑ Ren Y, Xu X, Wang X (декабрь 2003 г.). «Измененная экспрессия мРНК АТФ-чувствительных и внутренних субъединиц калиевых каналов выпрямителя в стрептозотоцин-индуцированном диабетическом сердце и аорте крыс» . J. Pharmacol. Sci . 93 (4): 478–83. DOI : 10,1254 / jphs.93.478 . PMID 14737020 . 
  17. ^ a b Craig TJ, Ashcroft FM, Prokes P (июль 2008 г.). «Как ATP запрещает открытый канал KATP» . J. Gen. Physiol . 132 (1): 131–144. DOI : 10,1085 / jgp.200709874 . PMC 2442177 . PMID 18591420 .  
  18. ^ Markworth E, Schwanstecher C, Schwanstecher M (сентябрь 2000 г.). «АТФ4- опосредует закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток поджелудочной железы путем взаимодействия с 1 из 4 идентичных сайтов». Диабет . 49 (9): 1413–8. DOI : 10.2337 / diabetes.49.9.1413 . PMID 10969823 . 
  19. ^ Koster, J .; Маршалл, BA; Ensor, N .; Corbett, JA; Николс, CG (2000). «Нацеленная повышенная активность каналов АТФ β-клеток K вызывает глубокий неонатальный диабет». Cell . 100 (6): 645–654. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80701-1 . PMID 10761930 . S2CID 16641599 .  
  20. ^ Костер, JC; Кнопп, А .; Flagg, TP; Маркова, КП; Sha, Q .; Энкветчакул, Д .; Betsuyaku, T .; Yamada, KA; Николс, CG (2001). «Толерантность к АТФ-нечувствительным каналам КАТФ у трансгенных мышей» . Циркуляционные исследования . 89 (11): 1022–9. DOI : 10.1161 / hh2301.100342 . PMID 11717159 . 
  21. Перейти ↑ Xu M, Wang Y, Ayub A, Ashraf M (сентябрь 2001 г.). «Активация митохондриального К (АТФ) канала снижает аноксическое повреждение за счет восстановления митохондриального мембранного потенциала». Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol . 281 (3): H1295–303. DOI : 10.1152 / ajpheart.2001.281.3.H1295 . PMID 11514300 . 
  22. ^ Mubagwa K, Фламенг W (октябрь 2001). «Аденозин, аденозиновые рецепторы и защита миокарда: обновленный обзор». Кардиоваск. Res . 52 (1): 25–39. DOI : 10.1016 / S0008-6363 (01) 00358-3 . PMID 11557231 . 
  23. Перейти ↑ Suzuki M, Saito T, Sato T, Tamagawa M, Miki T, Seino S, Nakaya H (февраль 2003 г.). «Кардиозащитный эффект диазоксида опосредуется активацией сарколеммальных, но не митохондриальных АТФ-чувствительных калиевых каналов у мышей» . Тираж . 107 (5): 682–5. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000055187.67365.81 . PMID 12578868 . 
  24. Перейти ↑ Gong B, Miki T, Seino S, Renaud JM (ноябрь 2000 г.). «Дефицит канала АК (АТФ) влияет на напряжение в состоянии покоя, а не на сократительную силу во время утомления скелетных мышц». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol . 279 (5): C1351–8. DOI : 10.1152 / ajpcell.2000.279.5.C1351 . PMID 11029282 . 
  25. ^ Зингман Л.В., Ходжсон ДМ, Баст PH, Кейн ГХ, Перес-Тержич С, Gumina RJ, Pucar D, Bienengraeber М, Dzeja ППЫ, Miki Т, Сеен S, Алексеев А.Е., Тержич А (октябрь 2002 г.). «Kir6.2 необходим для адаптации к стрессу» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 99 (20): 13278–83. DOI : 10.1073 / pnas.212315199 . PMC 130624 . PMID 12271142 .  
  26. ^ Chutkow WA, Pu - J, Уилер МТ, Вада Т, Makielski JC, Burant CF, Макналли Е.М. (июль 2002 г.). «Эпизодический вазоспазм коронарной артерии и гипертензия развиваются в отсутствие каналов Sur2 K (АТФ)» . J. Clin. Инвестируйте . 110 (2): 203–8. DOI : 10.1172 / JCI15672 . PMC 151064 . PMID 12122112 .  
  27. ^ Bienengraeber M, Olson Т.М., Селиванов В. А., Kathmann EC, O'Cochlain F, F Гао, Karger AB, Бэлью JD, Ходжсон DM, Зингман Л.В., Pang Ю.П., Алексеев А.Е., Terzic A (апрель 2004). «Мутации ABCC9, выявленные при дилатационной кардиомиопатии человека, нарушают стробирование каталитического канала KATP» . Nat. Genet . 36 (4): 382–7. DOI : 10.1038 / ng1329 . PMC 1995438 . PMID 15034580 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Жирар, Калифорния; Шимомура, К; Прокс, П; Авессалом, Н. Кастано, L; Перес де Нанкларес, G; Эшкрофт, FM (2006). «Функциональный анализ шести мутаций Kir6.2 (KCNJ11), вызывающих неонатальный диабет» . Pflügers Arch . 453 (3): 323–32. DOI : 10.1007 / s00424-006-0112-3 . PMID  17021801 .

Внешние ссылки [ править ]

  • KCNJ11 + белок, + человеческий по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)