Агатоксины представляют собой класс химически разнообразных полиаминовых и пептидных токсинов, выделенных из яда различных пауков. Их механизм действия включает блокаду управляемых глутаматом ионных каналов , потенциал-управляемых натриевых каналов или потенциал-зависимых кальциевых каналов . Агатоксин назван в честь воронкообразного паука ( Agelenopsis aperta ), который производит яд, содержащий несколько агатоксинов. [1]
Изоляция [ править ]
Яд Agelenopsis aperta находится в двух железах, которые расположены в двух основаниях клыков. Выброс яда происходит за счет сокращения окружающих мышц. Чтобы получить этот яд, паука доят с помощью электростимуляции. Неочищенный яд растворяют в плазме EDTA, чтобы избежать протеолиза. Очистка агатоксина осуществляется методом ВЭЖХ . [2] [3]
Структура [ править ]
Агатоксины можно разделить на три основных структурных подкласса: [1]
Альфа-агатоксины [ править ]
Альфа-агатоксины состоят из полиаминов, которые присоединены к ароматической части (см., Например, AG 489 ).
Му-агатоксины [ править ]
Му-агатоксины представляют собой пептиды, амидированные на С-конце, состоящие из 35-37 аминокислот и ограниченные четырьмя внутримолекулярными дисульфидными связями.
| Подтип | Длина аминокислот | МВт (Да) | UniProt |
|---|---|---|---|
| 1 | 36 | 4273 | P11057 |
| 2 | 37 | 4110 | P11058 |
| 3 | 38 | 4197 | P60178 |
| 4 | 37 | 4208 | P60178 |
| 5 | 37 | 4208 | P11061 |
| 6 | 37 | 4168 | P11062 |
Омега-агатоксины [ править ]
Омега-агатоксины, в свою очередь, подразделяются на четыре класса в зависимости от их первичной структуры, биохимических свойств и специфичности кальциевых каналов. [1]
| Подтип | Длина аминокислот | МВт (Да) | UniProt |
|---|---|---|---|
| Я | 112 | 12808 | P15969 |
| IB | P15969 | ||
| IIA | P15971 | ||
| IIIA | 76 | 8518 | P33034 |
| IIIB | 76 | 8620 | P81744 |
| IIIC | P81745 | ||
| IIID | P81746 | ||
| IVA | 48 | 5210 | P30288 |
| IVB | 83 | 9167 | P37045 |
Некоторые из омега-агатоксинов содержат одну или несколько D-аминокислот, которые образуются из L-аминокислот под действием пептидных изомераз. [4]
Молекулярные мишени [ править ]
- Альфа-агатоксин: блокирует рецепторные каналы, активируемые глутаматом, в постсинаптических терминалах нейронов насекомых и млекопитающих. альфа-агатоксин выполняет антагонистическую функцию у млекопитающих, включая рецепторы NMDA и AMPA .
- Му-агатоксин: специфический модификатор натриевых каналов (пресинаптических натриевых каналов, активируемых напряжением) в нервно-мышечном суставе насекомого. Му-агатоксин не действует на другие виды.
- Омега-агатоксины: в целом типы IA и тип IIA влияют на кальциевые каналы насекомых, в то время как типы IIIA и IVA влияют на кальциевые каналы у позвоночных. Внутри кальциевых каналов, активируемых напряжением, есть две основные группы; кальциевый канал, активируемый высоким напряжением, и кальциевый канал, активированный низким напряжением. [5] Низкоактивированные кальциевые каналы активируются меньшей деполяризацией и показывают быструю инактивацию, зависящую от напряжения. Каналы, активируемые высоким напряжением, активируются большой деполяризацией и инактивируются медленнее. ω-агатоксин блокирует только кальциевые каналы P / Q-типа, которые активируются напряжением. [1]
- Типы IA и IIA блокируют пресинаптические кальциевые каналы в пресинаптических окончаниях нервно-мышечного соединения насекомых. Таким образом, тип IIA может также блокировать пресинаптические кальциевые каналы в нервно-мышечном соединении позвоночных.
- Тип IIIA блокирует ионный ток L-типа в клетках миокарда. Он также блокирует другие нейрональные кальциевые каналы, в том числе N- , P / Q, и кальциевых каналов Р-типа .
- Тип IVA имеет высокое сродство и специфичность к кальциевым каналам P- и Q-типа. [1]
Механизм действия [ править ]
- Альфа-агатоксин - вводя альфа-агатоксин в нервно-мышечное соединение, активируемый после соединения глутамат канал блокируется и, следовательно, EJP ( возбуждающий соединительный потенциал ). Это произойдет только в том случае, если синапс активируется во время воздействия токсина. Когда уже есть EJP, он будет быстро сокращен. Если токсин применяется без какой-либо синаптической активности, блока не будет. Скорость восстановления EJP будет медленнее, когда присутствует глутамат нейромедиатора .
- Му-агатоксин - изменение натриевых каналов приводит к повышенной чувствительности этих каналов, поэтому порог возбуждения будет смещен вниз. Это приводит к повышенной вероятности открытия натриевых каналов, что приводит к деполяризации. Произойдет приток кальция, и из-за увеличения частоты спонтанных возбуждающих постсинаптических токов произойдет высвобождение нейромедиатора. Будут установлены потенциалы повторяющегося действия мотонейронов.
- Омега-агатоксин - в целом ω-агатоксин блокирует пресинаптические кальциевые каналы, поэтому приток кальция снижается. Это приводит к снижению высвобождения нейромедиатора в синаптической щели. Есть несколько подтипов, которые могут мешать друг другу и превращать блокировку в динамический процесс. Когда ω-агатоксин-IA и ω-агатоксин-IIA вводятся отдельно, они частично блокируют высвобождение медиатора. Но когда они будут введены вместе, это приведет к полному блокированию EJP. [1]
Токсичность [ править ]
Альфа-агатоксин вызывает быстрый обратимый паралич у насекомых, а му-агатоксин вызывает медленный и продолжительный паралич. Когда два токсина вводятся одновременно, они действуют синергетически. Таким образом, совместное введение этих токсинов приводит к параличу на очень долгий, возможно, вечный период времени. [1] Инъекция омега-агатоксина вызывает спазмы, ведущие к прогрессирующему параличу, который в конечном итоге приводит к смерти насекомых. Эти токсины вызывают у людей легкие симптомы, включая боль и отек. Поскольку у насекомых гораздо меньший репертуар потенциалзависимых кальциевых каналов и их фармакология отличается от фармакологии позвоночных, эффекты могут варьироваться между видами. [6]
Ссылки [ править ]
- ^ Б с д е е г Adams ME (2004). «Агатоксины: токсины, специфичные для ионных каналов, американского воронкообразного паука Agelenopsis aperta». Токсикон . 43 (5): 509–25. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2004.02.004 . PMID 15066410 .
- ^ Козлов S, Малявка A, Маккатчен B, Лу A, Schepers E, Herrmann R, Grishin E (2005). «Новая стратегия для идентификации токсиноподобных структур в яде пауков». Белки . 59 (1): 131–40. DOI : 10.1002 / prot.20390 . PMID 15688451 .
- ^ Скиннер WS, Адамс ME, Quistad GB, Kataoka H, Cesarin BJ, Enderlin FE, Schooley DA (1989). «Очистка и характеристика двух классов нейротоксинов из воронкообразного паука, Agelenopsis aperta» . J. Biol. Chem . 264 (4): 2150–5. PMID 2914898 .
- ^ Шиката Y, Ohe Н, Н Мано, Kuwada М, Asakawa N (1998). «Структурный анализ N-связанных углеводных цепей пептид-изомеразы яда воронкообразного паука (Agelenopsis aperta)» . Biosci. Biotechnol. Биохим . 62 (6): 1211–5. DOI : 10.1271 / bbb.62.1211 . PMID 9692206 .
- ^ Деринг CJ, Zamponi GW (2003). «Молекулярная фармакология кальциевых каналов, активируемых высоким напряжением». J. Bioenerg. Биомембр . 35 (6): 491–505. DOI : 10,1023 / Б: JOBB.0000008022.50702.1a . PMID 15000518 .
- ^ Король GF (2007). «Модуляция Ca (v) каналов насекомых пептидными токсинами пауков». Токсикон . 49 (4): 513–30. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2006.11.012 . PMID 17197008 .
Внешние ссылки [ править ]
- mu-agatoxin + I в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- омега-агатоксин + I в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- омега-агатоксин + II в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- омега-агатоксин + III в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- омега-агатоксин + IVA в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- омега-агатоксин + IVB в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- омега-агатоксин + Цукуба в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
