Болезнь фон Гиппеля-Линдау ( ВГЛ ), также известная как синдром фон Хиппеля-Линдау , является редким генетическим заболеванием с мультисистемным поражением. [2] Для него характерны висцеральные кисты и доброкачественные опухоли с возможностью последующей злокачественной трансформации. Это тип факоматоза , который возникает в результате мутации гена -супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау на хромосоме 3p 25.3. [3] [4] [5]
Признаки и симптомы, связанные с болезнью VHL, включают головные боли, проблемы с равновесием и ходьбой, головокружение, слабость конечностей, проблемы со зрением и высокое кровяное давление. Состояния, связанные с болезнью VHL, включают ангиоматоз , гемангиобластомы , феохромоцитому , почечно-клеточный рак , кисты поджелудочной железы ( серозная цистаденома поджелудочной железы ), опухоль эндолимфатического мешка и двусторонние папиллярные цистаденомы придатка яичка (мужчины) или широкой связки матки (женщины). [6] [7]Ангиоматоз встречается у 37,2% пациентов с заболеванием VHL и обычно возникает в сетчатке. В результате потеря зрения очень распространена. Однако могут быть затронуты и другие органы: инсульты, сердечные приступы и сердечно-сосудистые заболевания являются общими дополнительными симптомами. [5] Приблизительно 40% заболеваний ВХЛ представлены гемангиобластомами ЦНС, и они присутствуют примерно в 60-80%. Спинальные гемангиобластомы обнаруживаются в 13-59% случаев заболевания ВХЛ и являются специфичными, поскольку 80% случаев обнаруживаются при заболевании ВХЛ. [8] [9] Хотя все эти опухоли распространены при ВХЛ, примерно в половине случаев присутствует только один тип опухоли. [9]
Заболевание вызывается мутациями гена супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау (VHL) на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26). Существует более 1500 мутаций зародышевой линии и соматических мутаций , обнаруженных при болезни VHL. [10] [11]
Каждая клетка тела имеет по 2 копии каждого гена (кроме тех, что находятся в половых хромосомах, X и Y). При болезни VHL одна копия гена VHL имеет мутацию и продуцирует дефектный белок VHL (pVHL). Однако вторая копия по-прежнему производит функциональный белок. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу — одной копии дефектного гена достаточно, чтобы увеличить риск развития опухоли. [12] [13]
Приблизительно 20% случаев заболевания VHL обнаруживаются у лиц без семейного анамнеза, известных как мутации de novo . Унаследованная мутация гена VHL ответственна за оставшиеся 80 процентов случаев. [8]
30-40% мутаций в гене VHL состоят из делеционных мутаций размером 50-250 т.п.н. , которые удаляют либо часть гена, либо весь ген и фланкирующие области ДНК. Остальные 60-70% заболеваний VHL вызваны укорочением pVHL из-за нонсенс-мутаций , indel-мутаций или мутаций сайта сплайсинга . [8]