Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Передача мутации de novo в половых клетках потомству.

Зародышевой мутации , или зародышевых мутации , является любое обнаруживаемое изменение в пределах зародышевых клеток (клеток , которые, когда полностью разработаны, становятся спермы и яйцеклетки ). [1] Мутации в этих клетках - единственные мутации, которые могут передаваться потомству, когда мутировавший сперматозоид или ооцит объединяются, образуя зиготу . [2] После этого события оплодотворения половые клетки быстро делятся, чтобы произвести все клетки в организме, в результате чего эта мутация присутствует в каждой соматической клетке и клетке зародышевой линии у потомства; это также известно как конституциональная мутация.[2] Мутация зародышевой линии отличается от соматической мутации .

Мутации зародышевой линии могут быть вызваны множеством эндогенных (внутренних) и экзогенных (внешних) факторов и могут возникать на протяжении всего развития зиготы. [3] Мутация, возникающая только в зародышевых клетках, может привести к потомству с генетическим заболеванием, отсутствующим ни у одного из родителей; это потому, что мутации нет в остальной части тела родителей, только в зародышевой линии. [3] Из-за многих тяжелых заболеваний, возникающих в результате мутаций de novo зародышевой линии, можно использовать различные методы редактирования генов, чтобы вызвать разрывы ДНК и исправить мутации. [4]

Когда происходит мутагенез [ править ]

Мутации зародышевой линии могут происходить до оплодотворения и на разных стадиях развития зиготы. [3] Когда возникает мутация, будет определяться эффект, который она оказывает на потомство. Если мутация возникает в сперме или ооците до развития, то мутация будет присутствовать в каждой клетке тела человека. [5] Мутация, которая возникает вскоре после оплодотворения, но до определения зародышевой линии и соматических клеток, тогда мутация будет присутствовать в большой части индивидуальной клетки без предвзятости по отношению к зародышевым или соматическим клеткам, это также называется гоносомной мутацией. . [5] Мутация, которая возникает позже при развитии зиготы, будет присутствовать в небольшом подмножестве либо соматических, либо зародышевых клеток, но не обоих. [3][5]

Причины [ править ]

Эндогенные факторы [ править ]

Мутация зародышевой линии часто возникает из-за эндогенных факторов, таких как ошибки в клеточной репликации и окислительное повреждение. [6] Это повреждение редко восстанавливается несовершенно, но из-за высокой скорости деления половых клеток может возникать часто. [6]

Эндогенные мутации более выражены в сперматозоидах, чем в яйцеклетках. [7] Это связано с тем, что сперматоциты подвергаются большему количеству клеточных делений в течение жизни мужчины, что приводит к большему количеству циклов репликации, что может привести к мутации ДНК. [6] Ошибки в материнской яйцеклетке также встречаются, но реже, чем в отцовской сперме. [6] Типы мутаций, которые происходят, также имеют тенденцию различаться между полами. [8] Материнские яйца после производства остаются в стазисе до тех пор, пока каждое из них не будет использовано в процессе овуляции. Было показано, что этот длительный период стаза приводит к большему количеству делеций, дупликаций, инсерций и трансверсий хромосом и больших последовательностей. [8]С другой стороны, отцовская сперма подвергается непрерывной репликации на протяжении всей его жизни, что приводит к множеству мелких точечных мутаций, которые возникают в результате ошибок в репликации. Эти мутации включают делеции, вставки, дупликации и аминокислотные замены одной пары оснований. [7]

Окислительное повреждение - еще один эндогенный фактор, который может вызвать мутации зародышевой линии. Этот тип повреждения вызывается активными формами кислорода, которые накапливаются в клетке как побочный продукт клеточного дыхания . [9] У этих активных форм кислорода отсутствует электрон, и поскольку они сильно электроотрицательны (имеют сильное электронное притяжение), они отрывают электрон от другой молекулы. [9] Это может вызвать повреждение ДНК, потому что это приводит к превращению гуанина нуклеиновой кислоты в 8-оксогуанин (8-oxoG). Затем ДНК-полимераза во время репликации ошибочно принимает эту молекулу 8-oxoG за тимин , вызывая трансверсию G> T.на одной цепи ДНК, а трансверсия C> A - на другой. [10]

Экзогенные факторы [ править ]

Мутация зародышевой линии также может возникать из-за экзогенных факторов. Подобно соматическим мутациям, мутации зародышевой линии могут быть вызваны воздействием вредных веществ, которые повреждают ДНК половых клеток. Это повреждение может быть либо полностью устранено без мутаций, либо исправлено несовершенно, что приведет к множеству мутаций. [11] Экзогенные мутагены включают вредные химические вещества и ионизирующее излучение ; Основное различие между мутациями зародышевой линии и соматическими мутациями состоит в том, что половые клетки не подвергаются воздействию УФ-излучения и, следовательно, не часто напрямую мутируют таким образом. [12] [13]

Клинические последствия [ править ]

Различные мутации зародышевой линии могут по-разному влиять на человека в зависимости от остальной части его генома. Доминирующая мутация требует только 1 мутантного гена , чтобы произвести болезнь фенотип , в то время как рецессивная мутация требует обе аллели , чтобы быть мутирована для получения фенотипа болезни. [14] Например, если эмбрион наследует уже мутировавший аллель от отца, а тот же аллель от матери претерпел эндогенную мутацию, тогда у ребенка будет проявляться болезнь, связанная с этим мутированным геном, даже если только 1 родитель несет мутантный аллель. [14] Это только один пример того, как у ребенка может быть рецессивное заболевание, в то время как мутантный ген переносится только одним родителем. [14]При определенных заболеваниях хромосомные аномалии могут быть обнаружены in utero с помощью образцов крови или ультразвука, а также с помощью инвазивных процедур, таких как амниоцентез . Позднее обнаружение может быть обнаружено путем скрининга генома.

Рак [ править ]

Мутации в генах-супрессорах опухолей или протоонкогенах могут предрасполагать человека к развитию опухолей. [15] Подсчитано, что генетические мутации участвуют в 5-10% случаев рака. [16] Эти мутации делают человека восприимчивым к развитию опухоли, если другая копия онкогена мутирует случайным образом. Эти мутации могут возникать в половых клетках, что делает их наследуемыми . [15] Лица, которые наследуют мутации зародышевой линии в TP53 , предрасположены к определенным вариантам рака, поскольку белок, продуцируемый этим геном, подавляет опухоли. Пациенты с этой мутацией также подвержены риску развития синдрома Ли – Фраумени .[16] Другие примеры включают мутации вгенах BRCA1 и BRCA2, которые предрасполагают к раку груди и яичников, или мутации в MLH1, которые предрасполагают к наследственному неполипозному колоректальному раку .

Болезнь Хантингтона [ править ]

Болезнь Хантингтона - аутосомно-доминантная мутация в гене HTT. Расстройство вызывает деградацию мозга, что приводит к неконтролируемым движениям и поведению. [17] Мутация включает увеличение количества повторов в белке Хантингтона, в результате чего он увеличивается в размерах. Скорее всего, пострадают пациенты, у которых больше 40 повторов. Начало заболевания определяется количеством повторов, присутствующих в мутации; чем больше количество повторов, тем раньше проявятся симптомы заболевания. [17] [18]Из-за доминантного характера мутации для того, чтобы болезнь подействовала, необходим только один мутировавший аллель. Это означает, что если один из родителей инфицирован, вероятность унаследовать болезнь у ребенка будет 50%. [19] У этого заболевания нет носителей, потому что, если у пациента есть одна мутация, он (скорее всего) пострадает. Заболевание обычно начинается поздно, поэтому у многих родителей есть дети, прежде чем они узнают, что у них мутация. Мутация HTT может быть обнаружена путем скрининга генома .

Трисомия 21 [ править ]

Трисомия 21 (также известная как синдром Дауна ) возникает в результате того, что ребенок имеет 3 копии хромосомы 21. [20] Эта дупликация хромосомы происходит во время формирования зародышевых клеток, когда обе копии хромосомы 21 оказываются в одной и той же дочерней клетке либо у матери, либо отец, и эта мутантная половая клетка участвует в оплодотворении зиготы. [20] Другой, более распространенный способ, которым это может произойти, - во время первого события деления клетки после образования зиготы. [20] Риск трисомии 21 увеличивается с возрастом матери, при этом риск составляет 1/2000 (0,05%) в возрасте 20 лет, увеличиваясь до 1/100 (1%) в возрасте 40 лет. [21]Это заболевание можно обнаружить с помощью неинвазивных или инвазивных процедур пренатально. Неинвазивные процедуры включают сканирование ДНК плода через материнскую плазму через образец крови. [22]

Муковисцидоз [ править ]

Муковисцидоз - это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее множество симптомов и осложнений, наиболее частым из которых является густая слизистая оболочка эпителиальной ткани легких из-за неправильного обмена соли, но также может поражать поджелудочную железу , кишечник , печень и почки . [23] [24] Многие процессы в организме могут быть затронуты из-за наследственной природы этого заболевания; если болезнь присутствует в ДНК как сперматозоидов, так и яйцеклетки, то она будет присутствовать практически во всех клетках и органах тела; эти мутации могут первоначально возникать в клетках зародышевой линии или присутствовать во всех родительских клетках. [23]Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой при этом заболевании, является ΔF508, что означает делецию аминокислоты в положении 508. [25] Если у обоих родителей есть мутировавший белок CFTR (трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе), то их дети наследуют болезнь в 25% случаев. [23] Если у ребенка есть 1 мутировавшая копия CFTR, у него не разовьется болезнь, но он станет носителем болезни. [23] Мутацию можно обнаружить до рождения с помощью амниоцентеза или после рождения с помощью пренатального генетического скрининга. [26]

Текущие методы лечения [ править ]

Многие менделевские расстройства происходят из-за доминантных точечных мутаций в генах, включая кистозный фиброз , бета-талассемию , серповидно-клеточную анемию и болезнь Тея – Сакса . [14] Вызывая двухцепочечный разрыв в последовательностях, окружающих точечную мутацию, вызывающую заболевание, делящаяся клетка может использовать немутантную цепь в качестве матрицы для восстановления недавно разорванной цепи ДНК, избавляясь от вызывающей заболевание мутации. [27]Для редактирования генома использовалось множество различных методов редактирования генома, и особенно редактирование мутаций зародышевой линии в зародышевых клетках и развивающихся зигот; однако, хотя эти методы лечения широко изучены, их использование при редактировании зародышевой линии человека ограничено. [28]

Редактирование CRISPR / Cas9 [ править ]

Система редактирования CRISPR может нацеливаться на определенные последовательности ДНК и, используя донорскую матрицу ДНК, может исправлять мутации в этом гене.

Эта система редактирования индуцирует двухцепочечный разрыв в ДНК, используя направляющую РНК и эффекторный белок Cas9 для разрыва основных цепей ДНК в определенных целевых последовательностях. [27] Эта система показала более высокую специфичность, чем TALEN или ZFN, благодаря белку Cas9, содержащему гомологичные (комплементарные) последовательности участкам ДНК, окружающим сайт, который должен быть расщеплен. [27]  Эта разорванная цепь может быть восстановлена ​​двумя основными способами: гомологичная направленная репарация (HDR), если цепь ДНК присутствует для использования в качестве матрицы (гомологичной или донорной), и если ее нет, то последовательность подвергнется негомологичное соединение концов (NHEJ). [27]NHEJ часто приводит к вставкам или делециям в интересующем гене из-за обработки тупых концов цепи и является способом изучения нокаута генов в лабораторных условиях. [4] Этот метод можно использовать для исправления точечной мутации с использованием сестринской хромосомы в качестве матрицы или путем предоставления двухцепочечной ДНК-матрицы с механизмом CRISPR / Cas9, которая будет использоваться в качестве матрицы для репарации. [27]

Этот метод был использован в обеих моделях животных и человека ( Drosophila , Mus Musculus , и Arabidopsis ), и современные исследования в настоящее время сосредоточены на создание этой системы более конкретными сведения к минимуму за пределы целевых сайтов расщепления. [29]

Редактирование TALEN [ править ]

Система редактирования генома TALEN (эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции) используется для индукции двухцепочечного разрыва ДНК в определенном локусе генома, который затем может быть использован для мутации или восстановления последовательности ДНК. [30] Он функционирует за счет использования определенной повторяющейся последовательности аминокислоты, которая имеет длину 33-34 аминокислоты. [30] Специфичность сайта связывания ДНК определяется конкретными аминокислотами в положениях 12 и 13 (также называемых повторяющейся переменной Diresidue (RVD)) этого тандемного повтора, причем некоторые RVD демонстрируют более высокую специфичность для определенных аминокислот, чем другие. [31] Как только начинается разрыв ДНК, концы могут быть соединены либо с помощью NHEJ, который вызывает мутации, либо с помощью HDR, который может исправить мутации.[27]

Редактирование ZFN [ править ]

Подобно TALEN, нуклеазы цинковых пальцев (ZFN) используются для создания двухцепочечного разрыва ДНК в определенном локусе генома. [30] Редактирующий комплекс ZFN состоит из белка цинкового пальца (ZFP) и домена расщепления рестрикционным ферментом. [32] Домен ZNP может быть изменен для изменения последовательности ДНК, которую разрезает рестрикционный фермент , и это событие расщепления инициирует процессы репарации клеток, аналогичные процессу редактирования ДНК CRISPR / Cas9. [32]

По сравнению с CRISPR / Cas9 терапевтические применения этой технологии ограничены из-за обширной инженерии, необходимой для того, чтобы сделать каждый ZFN специфичным для желаемой последовательности. [32]

См. Также [ править ]

  • Соматическая мутация
  • Редактирование генома

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Словарь терминов по раку NCI» . Национальный институт рака . 2011-02-02 . Проверено 30 ноября 2017 .
  2. ^ a b Гриффитс AJ, Миллер JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart WM (2000). «Соматическая мутация против зародышевой» . Введение в генетический анализ (7-е изд.).
  3. ^ a b c d Фоулкс В. Д., Real FX (апрель 2013 г.). «Множество мозаичных мутаций» . Текущая онкология . 20 (2): 85–7. DOI : 10,3747 / co.20.1449 . PMC 3615857 . PMID 23559869 .  
  4. ^ а б Шалем О, Санджана Н.Э., Хартениан Э., Ши Х, Скотт Д.А., Миккельсон Т., Хекл Д., Эберт Б.Л., Рут Д.Е., Доенч Дж. Г., Чжан Ф. (январь 2014 г.). «Скрининг нокаута CRISPR-Cas9 в масштабе генома в клетках человека» . Наука . 343 (6166): 84–87. Bibcode : 2014Sci ... 343 ... 84S . DOI : 10.1126 / science.1247005 . PMC 4089965 . PMID 24336571 .  
  5. ^ a b c Сэмюэлс М.Э., Фридман Дж. М. (апрель 2015 г.). «Генетическая мозаика и линия зародышевой линии» . Гены . 6 (2): 216–37. DOI : 10,3390 / genes6020216 . PMC 4488662 . PMID 25898403 .  
  6. ^ a b c d Crow JF (октябрь 2000 г.). «Истоки, закономерности и последствия спонтанной мутации человека». Природа Обзоры Генетики . 1 (1): 40–7. DOI : 10.1038 / 35049558 . PMID 11262873 . 
  7. ^ a b Вонг WS, Соломон Б.Д., Бодиан Д.Л., Котиял П., Элей Дж., Хаддлстон К.С., Бейкер Р., Тач, округ Колумбия, Айер Р.К., Фокли Дж. Г., Нидерхубер Дж. Э. (январь 2016 г.). «Новые наблюдения о влиянии возраста матери на мутации de novo зародышевой линии» . Nature Communications . 7 : 10486. Bibcode : 2016NatCo ... 710486W . DOI : 10.1038 / ncomms10486 . PMC 4735694 . PMID 26781218 .  
  8. ^ а Б. Хассольд Т., Хант П. (декабрь 2009). «Материнский возраст и хромосомные аномалии беременности: что мы знаем и что хотели бы знать» . Текущее мнение в педиатрии . 21 (6): 703–8. DOI : 10,1097 / MOP.0b013e328332c6ab . PMC 2894811 . PMID 19881348 .  
  9. ^ a b Чен Q, Васкес EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ (сентябрь 2003 г.). «Производство активных форм кислорода митохондриями: центральная роль комплекса III» . Журнал биологической химии . 278 (38): 36027–31. DOI : 10.1074 / jbc.M304854200 . PMID 12840017 . 
  10. ^ Оно МЫ, Sakumi К, Р Fukumura, Фуруичи М, Ивасаки Y, Hokama М, Ikemura Т, Т Тсузуки, Гондо Y, Y Nakabeppu (апрель 2014). «8-оксогуанин вызывает спонтанные de novo мутации зародышевой линии у мышей» . Научные отчеты . 4 : 4689. Bibcode : 2014NatSR ... 4E4689O . DOI : 10.1038 / srep04689 . PMC 3986730 . PMID 24732879 .  
  11. ^ «Причины мутаций» . evolution.berkeley.edu . Проверено 30 ноября 2017 .
  12. ^ Рахбари R, Wuster A, Линдсей SJ, Хардвик RJ, Александров Л. Б., тюрки С. А., Dominiczak А, Моррис А, Porteous D, Smith B, Stratton MR, Hurles ME (февраль 2016). «Время, скорость и спектры мутации зародышевой линии человека» . Генетика природы . 48 (2): 126–133. DOI : 10.1038 / ng.3469 . PMC 4731925 . PMID 26656846 .  
  13. ↑ Cai L, Wang P (март 1995 г.). «Индукция цитогенетического адаптивного ответа в половых клетках облученных мышей с очень низкой мощностью дозы хронического гамма-облучения и его биологическое влияние на радиационно-индуцированные повреждения ДНК или хромосом и гибель клеток в их потомстве-самцах». Мутагенез . 10 (2): 95–100. DOI : 10.1093 / mutage / 10.2.95 . PMID 7603336 . 
  14. ^ a b c d «Мутации и болезни | Понимание генетики» . genetics.thetech.org . Проверено 30 ноября 2017 .
  15. ^ а б «Генетика рака» . Cancer.Net . 2012-03-26 . Проверено 1 декабря 2017 .
  16. ^ а б «Генетика рака» . Национальный институт рака . НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. 2015-04-22 . Проверено 23 сентября 2018 года .
  17. ^ a b «Болезнь Хантингтона» . Домашний справочник по генетике . NIH . Проверено 23 сентября 2018 года .
  18. ^ Лоуренс, Дэвид М. (2009). Болезнь Хантингтона . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10001: Издательство информационной базы. п. 92. ISBN 9780791095867.CS1 maint: location ( ссылка )
  19. ^ "Болезнь Хантингтона" . Клиника Мэйо . Проверено 23 сентября 2018 года .
  20. ^ a b c Chandley AC (апрель 1991 г.). «О родительском происхождении мутации de novo у человека» . Журнал медицинской генетики . 28 (4): 217–23. DOI : 10.1136 / jmg.28.4.217 . PMC 1016821 . PMID 1677423 .  
  21. Перейти ↑ Hook, EB (сентябрь 1981). «Частота хромосомных аномалий в разном возрасте матери». Акушерство и гинекология . 27 (1): 282–5. DOI : 10.1016 / 0091-2182 (82) 90145-8 . PMID 6455611 . 
  22. ^ Ghanta, Sujana (октябрь 2010). «Неинвазивное пренатальное обнаружение трисомии 21 с использованием тандемных однонуклеотидных полиморфизмов» . PLOS ONE . 5 (10): e13184. Bibcode : 2010PLoSO ... 513184G . DOI : 10.1371 / journal.pone.0013184 . PMC 2951898 . PMID 20949031 .  
  23. ^ a b c d "Муковисцидоз Канада" . www.cysticfibrosis.ca . Проверено 30 ноября 2017 .
  24. Перейти ↑ O'Sullivan BP, Freedman SD (май 2009 г.). "Кистозный фиброз". Ланцет . 373 (9678): 1891–904. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 60327-5 . PMID 19403164 . 
  25. ^ Ссылка, Genetics Home. «Ген CFTR» . Домашний справочник по генетике . Проверено 30 ноября 2017 .
  26. ^ «Пренатальная диагностика» . Центр кистозного фиброза Джонса Хопкинса . Проверено 23 сентября 2018 года .
  27. ^ Б с д е е Sander JD, Joung JK (апрель 2014). «Системы CRISPR-Cas для редактирования, регулирования и нацеливания на геномы» . Природа Биотехнологии . 32 (4): 347–55. DOI : 10.1038 / nbt.2842 . PMC 4022601 . PMID 24584096 .  
  28. ^ "О редактировании генов зародышевой линии человека | Центр генетики и общества" . www.geneticsandsociety.org . Проверено 1 декабря 2017 .
  29. ^ Смит С, Гор А, Ян Вт, Abalde-Atristain л, Ли Z, он С, Ван У, Бродский Р.А., Чжан К, Ченг л, Е. Z (июль 2014). «Анализ секвенирования всего генома показывает высокую специфичность редактирования генома на основе CRISPR / Cas9 и TALEN в ИПСК человека» . Стволовая клетка . 15 (1): 12–3. DOI : 10.1016 / j.stem.2014.06.011 . PMC 4338993 . PMID 24996165 .  
  30. ^ a b c Беделл В.М., Ван И, Кэмпбелл Дж. М., Пошуста Т. Л., Старкер К. Г., Круг Р. Г., Тан В., Пенхайтер С. Г., Ма А. К., Леунг А. Ю., Фаренкруг СК, Карлсон Д. Ф., Войтас Д. Ф., Кларк К. Дж., Эсснер Дж. Дж., Эккер SC (ноябрь 2012 г.). «Редактирование генома in vivo с использованием высокоэффективной системы TALEN» . Природа . 491 (7422): 114–8. Bibcode : 2012Natur.491..114B . DOI : 10.1038 / nature11537 . PMC 3491146 . PMID 23000899 .  
  31. ^ Nemudryi А.А., Valetdinova КР, Медведев С.П., Закиян SM (июль 2014). «Системы редактирования генома TALEN и CRISPR / Cas: инструменты открытия» . Acta Naturae . 6 (3): 19–40. DOI : 10.32607 / 20758251-2014-6-3-19-40 . PMC 4207558 . PMID 25349712 .  
  32. ^ a b c Урнов FD, Rebar EJ, Holmes MC, Zhang HS, Gregory PD (сентябрь 2010 г.). «Редактирование генома с помощью инженерных нуклеаз цинковых пальцев». Природа Обзоры Генетики . 11 (9): 636–46. DOI : 10.1038 / nrg2842 . PMID 20717154 .