Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья о клеточном процессе. Для использования в других целях, см Аутофагия (значения) .
(A) Схема процесса аутофагии, который производит структуры аутофагосом, AP, и аутолизом, AL; (B) Электронная микрофотография аутофагических структур AP и AL в жировом теле личинки плодовой мухи; (C) Флуоресцентно меченые AP аутофагосом в клетках печени голодных мышей.

Аутофагия (или аутофагоцитоз ) (от древнегреческого αὐτόφαγος autóphagos , что означает « самопожирание » [1] и κύτος kýtos , что означает «полый» [2] ) - это естественный регулируемый механизм клетки, который удаляет ненужные или дисфункциональные компоненты. [3] Это позволяет упорядоченную деградацию и переработку клеточных компонентов. [4] [5] Хотя изначально он был охарактеризован как первичный путь деградации, индуцированный для защиты от голода, становится все более очевидным, что аутофагия также играет важную роль в гомеостазе не голодных клеток. [6]Дефекты аутофагии были связаны с различными заболеваниями человека, включая нейродегенерацию и рак, и интерес к модуляции аутофагии в качестве потенциального лечения этих заболеваний быстро вырос. [6] [7]

Обычно описываются три формы аутофагии: макроаутофагия , микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (CMA). В макроаутофагии цитоплазматические компоненты (например, митохондрии) нацелены и изолированы от остальной части клетки в двухмембранной везикуле, известной как аутофагосома , [8] [9], которая со временем сливается с доступной лизосомой , придавая ей особый характер. процесс обращения с отходами и их удаления; и в конечном итоге содержимое везикулы (теперь называемой автолизосомой ) разрушается и перерабатывается.

При болезни аутофагия рассматривается как адаптивный ответ на стресс, способствующий выживанию клетки; но в других случаях это, по-видимому, способствует гибели клеток и заболеваемости . В крайнем случае голодания распад клеточных компонентов способствует выживанию клеток, поддерживая уровни клеточной энергии.

Слово «аутофагия» существовало и часто использовалось с середины 19 века. [10] В настоящее время термин «аутофагия» был придуман бельгийским биохимиком Кристианом де Дювом в 1963 году на основе его открытия функций лизосом. [3] Идентификация генов, связанных с аутофагией, у дрожжей в 1990-х годах позволила исследователям установить механизмы аутофагии, [11] [12] [13] [14] [15], что в конечном итоге привело к присуждению Нобелевской премии 2016 года. по физиологии и медицине японскому исследователю Ёсинори Осуми . [16]

История [ править ]

Впервые аутофагию наблюдали Кит Р. Портер и его ученик Томас Эшфорд в Институте Рокфеллера . В январе 1962 года они сообщили об увеличении количества лизосом в клетках печени крысы после добавления глюкагона и о том, что некоторые смещенные лизосомы к центру клетки содержат другие клеточные органеллы, такие как митохондрии . Они назвали этот автолиз в честь Кристиана де Дюве и Алекса Б. Новикова . Однако Портер и Эшфорд ошибочно интерпретировали свои данные как образование лизосом (игнорируя ранее существовавшие органеллы). Лизосомы могут быть не клеточными органеллами, а частью цитоплазмы, такой как митохондрии., и что гидролитические ферменты вырабатывались микротелами. [17] В 1963 году Хрубан, Спарго и его коллеги опубликовали подробное ультраструктурное описание «очаговой деградации цитоплазмы», которое ссылается на немецкое исследование 1955 года секвестрации, вызванной травмой. Хрубан, Спарго и его коллеги выявили три непрерывных стадии созревания изолированной цитоплазмы до лизосом, и что этот процесс не ограничивался состояниями повреждения, которые функционировали в физиологических условиях для «повторного использования клеточного материала» и «удаления органелл» во время дифференциации . [18]Вдохновленный этим открытием, де Дюв окрестил явление «аутофагией». В отличие от Портера и Эшфорда, де Дюв задумал этот термин как часть лизосомальной функции, описывая роль глюкагона как основного индуктора деградации клеток в печени. Вместе со своим учеником Расселом Детером он установил, что лизосомы отвечают за аутофагию, индуцированную глюкагоном. [19] [20] Это был первый случай, когда был установлен тот факт, что лизосомы являются участками внутриклеточной аутофагии. [3] [21] [22]

В 1990-х годах несколько групп ученых независимо друг от друга открыли гены, связанные с аутофагией, с помощью почкующихся дрожжей . Примечательно, что Йошинори Осуми и Майкл Тамм исследовали неселективную аутофагию, вызванную голоданием; [12] [13] [14] тем временем Дэниел Дж. Клионски открыл путь нацеливания цитоплазмы в вакуоль (CVT), который является формой избирательной аутофагии. [11] [15] Вскоре они обнаружили, что на самом деле смотрят, по сути, на один и тот же путь, только под разными углами. [23] [24]Первоначально гены, открытые этими и другими группами дрожжей, получили разные названия (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ и PDD). В 2003 году исследователи дрожжей предложили унифицированную номенклатуру использовать ATG для обозначения генов аутофагии. [25] Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 г. была присуждена Ёсинори Осуми [16], хотя некоторые отмечали, что награда могла быть более широкой. [26]

На рубеже 21 века область исследований аутофагии пережила ускоренный рост. Знание генов ATG предоставило ученым более удобные инструменты для анализа функций аутофагии в отношении здоровья и болезней человека. В 1999 году группа Бет Левин опубликовала знаменательное открытие, связывающее аутофагию с раком. [27] На сегодняшний день взаимосвязь между раком и аутофагией продолжает оставаться основной темой исследований аутофагии. Значительное внимание также привлекла роль аутофагии в нейродегенерации и иммунной защите. В 2003 году в Уотервилле прошла первая исследовательская конференция Гордона по аутофагии. [28] В 2005 году Даниэль Клионски запустил научный журнал Autophagy , посвященный этой области. Первая конференция Keystone Symposiaпо аутофагии был проведен в 2007 году в Монтерее. [29] В 2008 году Кэрол Э. Мерсер создала слитый белок BHMT (GST-BHMT), который продемонстрировал сайт-специфическую фрагментацию клеточных линий, вызванную голоданием. Распад бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы (BHMT), метаболического фермента, можно использовать для оценки потока аутофагии в клетках млекопитающих.

В современной литературе бразильский писатель Леонид Бозиу выражает аутофагию как экзистенциальный вопрос. Психологическая драма книги Tempos Sombrios [30] рассказывает о персонажах, поглощающих свои жизни в недостоверном существовании.

Аутофагия, опосредованная макро-, микро- и шаперонами, опосредуется генами, связанными с аутофагией, и связанными с ними ферментами. [8] [9] [31] [32] [33] Макроаутофагия затем делится на объемную и избирательную аутофагию. В избирательной аутофагии происходит аутофагия органелл; митофагия, [34] липофагия, [35] пексофагия, [36 ] хлорофагия , [37] рибофагия [38] и другие.

Макроаутофагия - основной путь, используемый в первую очередь для уничтожения поврежденных клеточных органелл или неиспользованных белков . [39] Сначала фагофор поглощает материал, который необходимо разложить, образуя двойную мембрану, известную как аутофагосома , вокруг органеллы, предназначенной для разрушения. [32] [40] Затем аутофагосома проходит через цитоплазму клетки к лизосоме у млекопитающих или к вакуолям у дрожжей и растений [41], и две органеллы сливаются. [32] Внутри лизосомы / вакуоли содержимое аутофагосомы разрушается под действием кислой лизосомальной гидролазы. [42]

С другой стороны, микроаутофагия включает прямое поглощение цитоплазматического материала лизосомой. [43] Это происходит путем инвагинации, что означает сворачивание лизосомной мембраны внутрь или выпячивание клеток. [40]

Шаперон-опосредованная аутофагия , или CMA, является очень сложным и специфическим путем, который включает распознавание hsc70-содержащим комплексом. [40] [44] Это означает, что белок должен содержать сайт узнавания для этогокомплекса hsc70, который позволит ему связываться с этим шапероном, образуя комплекс CMA-субстрат / шаперон. [42] Этот комплекс затем перемещается к лизосомальному мембранному белку, который распознает и связывается с рецептором CMA. После распознавания белок-субстрат разворачивается и перемещается через лизосомную мембрану с помощью лизосомального шаперона hsc70. [31] [32]CMA значительно отличается от других типов аутофагии, потому что он перемещает белковый материал поочередно и чрезвычайно избирательно определяет, какой материал пересекает лизосомный барьер. [39]

Митофагия - это избирательная деградация митохондрий в результате аутофагии. Это часто происходит с дефектными митохондриями в результате повреждения или стресса. Митофагия способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Он опосредуется Atg32 (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируетсябелками PINK1 и паркином . Возникновение митофагии не ограничивается поврежденными митохондриями, но также затрагивает неповрежденные митохондрии. [33]

Липофагия - это разложение липидов в результате аутофагии [35], функция, которая, как было показано, существует как в клетках животных, так и в клетках грибов. [45] Однако роль липофагии в растительных клетках остается неясной. [46] В липофагии мишенью являются липидные структуры, называемые липидными каплями (LD), сферические «органеллы» с ядром в основном из триацилглицеринов (TAG) и однослойным фосфолипидом и мембранными белками . В клетках животных основным липофагическим путем является поглощение LD фагофором, макроаутофагия. С другой стороны, в грибковых клетках микроплипофагия является основным путем и особенно хорошо изучена у почкующихся дрожжей.Saccharomyces cerevisiae [47] . Липофагия была впервые обнаружена у мышей и опубликована в 2009 году [48].

Молекулярная биология [ править ]

Аутофагия осуществляется генами, связанными с аутофагией (Atg). До 2003 г. использовалось десять или более названий, но после этого исследователи грибковой аутофагии разработали единую номенклатуру. [49] Atg или ATG означает «связанный с аутофагией». Он не указывает ген или белок. [49]

Первые гены аутофагии были идентифицированы с помощью генетического скрининга, проведенного на Saccharomyces cerevisiae . [11] [12] [13] [14] [15] После их идентификации эти гены были функционально охарактеризованы, а их ортологи у множества различных организмов были идентифицированы и изучены. [8] [50] Сегодня 36 белков Atg классифицируются как особенно важные для аутофагии, 18 из которых относятся к основному механизму [51]

У млекопитающих восприятие аминокислот и дополнительные сигналы, такие как факторы роста и активные формы кислорода, регулируют активность протеинкиназ mTOR и AMPK . [50] [52] Эти две киназы регулируют аутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ ULK1 и ULK2 (гомологов Atg1 у млекопитающих). [53] Индукция аутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ ULK. ULK является частью белкового комплекса, содержащего Atg13 , Atg101 и FIP200 . ULK фосфорилирует и активируетБеклин-1 (гомолог Atg6 млекопитающих ) [54], который также является частью белкового комплекса. Индуцируемый аутофагией комплекс Beclin-1 [55] содержит белки PIK3R4 ( p150 ), Atg14L и фосфатидилинозитол-3- фосфаткиназу класса III (PI (3) K) Vps34 . [56] Активные комплексы ULK и Beclin-1 перемещаются в место инициации аутофагосомы, фагофор, где они оба вносят вклад в активацию последующих компонентов аутофагии. [57] [58]

Будучи активным, VPS34 фосфорилирует липидный фосфатидилинозитол с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns (3) P) на поверхности фагофора. Сгенерированный PtdIns (3) P используется в качестве точки стыковки для белков, несущих мотив связывания PtdIns (3) P. WIPI2 , белок, связывающий PtdIns (3) P из семейства белков WIPI (белок WD-повтора, взаимодействующий с фосфоинозитидами), как недавно было показано, физически связывает Atg16L1 . [59] Atg16L1 является членом E3-подобного белкового комплекса, участвующего в одной из двух убиквитин- подобных систем конъюгации, необходимых для образования аутофагосом. Его связывание с помощью WIPI2 привлекает его к фагофору и опосредует его активность. [60]

Первая из двух убиквитин-подобных систем конъюгации, участвующих в аутофагии, ковалентно связывает убиквитин-подобный белок Atg12 с Atg5 . Затем полученный конъюгированный белок связывает Atg16L1 с образованием E3-подобного комплекса, который функционирует как часть второй убиквитин-подобной системы конъюгации. [61] Этот комплекс связывает и активирует Atg3 , который ковалентно связывает гомологи убиквитиноподобного дрожжевого белка ATG8 ( LC3A-C , GATE16 и GABARAPL1-3) млекопитающих, наиболее изученными из которых являются белки LC3, к липидному фосфатидилэтаноламину (PE). на поверхности аутофагосом. [62]Липидированный LC3 способствует закрытию аутофагосом [63] и делает возможным стыковку специфических грузов и адаптерных белков, таких как Sequestosome-1 / p62 . [64] Завершенная аутофагосома затем сливается с лизосомой за счет действия нескольких белков, включая SNAREs [65] [66] и UVRAG . [67] [68] После слияния LC3 удерживается на внутренней стороне везикулы и разрушается вместе с грузом, в то время как молекулы LC3, прикрепленные к внешней стороне, отщепляются Atg4 и рециклируются. [69]Содержимое автолизосомы впоследствии разрушается, и их строительные блоки высвобождаются из везикулы под действием пермеаз . [70]

Сиртуин 1 (SIRT1) стимулирует аутофагию, предотвращая ацетилирование белков (посредством деацетилирования), необходимых для аутофагии, что продемонстрировано на культивируемых клетках, эмбриональных и неонатальных тканях. [71] Эта функция обеспечивает связь между экспрессией сиртуина и клеточной реакцией на ограниченное количество питательных веществ из-за ограничения калорийности. [72]

Функции [ править ]

Питательный голод [ править ]

Аутофагия играет роль в различных клеточных функциях. Одним из конкретных примеров являются дрожжи, где недостаток питательных веществ вызывает высокий уровень аутофагии. Это позволяет разрушать ненужные белки, а аминокислоты повторно использовать для синтеза белков, необходимых для выживания. [73] [74] [75] У высших эукариот аутофагия индуцируется в ответ на истощение запасов питательных веществ, которое происходит у животных при рождении после прекращения транс-плацентарного питания, а также истощения питательных веществ в культивируемых клетках и тканях. [76] [77] Мутантные дрожжевые клетки со сниженной аутофагической способностью быстро погибают в условиях дефицита питания. [78] Исследования по apgмутанты предполагают, что аутофагия через аутофагические тельца необходима для деградации белков в вакуолях в условиях голодания, и что по крайней мере 15 генов APG участвуют в аутофагии у дрожжей. [78] Ген, известный как ATG7, участвует в аутофагии, опосредованной питательными веществами, поскольку исследования на мышах показали, что аутофагия, вызванная голоданием, была нарушена у мышей с дефицитом atg7. [77]

Ксенофагия [ править ]

В микробиологии ксенофагия - это аутофагическая деградация инфекционных частиц. Клеточный аутофагический аппарат также играет важную роль в врожденном иммунитете. Внутриклеточные патогены, такие как Mycobacterium tuberculosis (бактерия, вызывающая туберкулез ), подвергаются разрушению с помощью того же клеточного аппарата и регуляторных механизмов, которые нацелены на разрушение митохондрий хозяина . [79] Между прочим, это еще одно свидетельство эндосимбиотической гипотезы [ необходима цитата ] . Этот процесс обычно приводит к уничтожению инвазивного микроорганизма., хотя некоторые бактерии могут блокировать созревание фагосом в деструктивные органеллы, называемые фаголизосомами . [80] Стимуляция аутофагии в инфицированных клетках может помочь преодолеть это явление, восстановив деградацию патогенов.

Инфекция [ править ]

Считается, что вирус везикулярного стоматита захватывается аутофагосомой из цитозоля и перемещается в эндосомы, где обнаружение происходит с помощью рецептора распознавания образов, называемого толл-подобным рецептором 7 , выявляющего одноцепочечную РНК . После активации толл-подобного рецептора инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, ведущие к индукции интерферона и других противовирусных цитокинов . Подмножество вирусов и бактерий нарушают аутофагический путь, способствуя собственной репликации. [81] Галектин-8недавно был идентифицирован как внутриклеточный «опасный рецептор», способный инициировать аутофагию против внутриклеточных патогенов. Когда галектин-8 связывается с поврежденной вакуолью , он задействует адаптер аутофагии, такой как NDP52, что приводит к образованию аутофагосомы и бактериальной деградации. [82]

Механизм ремонта [ править ]

Аутофагия разрушает поврежденные органеллы, клеточные мембраны и белки, и выбор против аутофагии считается одной из основных причин накопления поврежденных клеток и старения . [83] Регуляторы аутофагии и аутофагии участвуют в ответе на лизосомные повреждения, часто управляемые галектинами, такими как галектин-3 и галектин-8 , которые, в свою очередь, привлекают рецепторы, такие как TRIM16 . [84] и NDP52 [82] плюс напрямую влияют на активность mTOR и AMPK , тогда как mTOR и AMPK ингибируют и активируют аутофагию, соответственно [85]

Запрограммированная смерть клетки [ править ]

Один из механизмов запрограммированной гибели клеток (PCD) связан с появлением аутофагосом и зависит от белков аутофагии. Эта форма гибели клеток, скорее всего, соответствует процессу, который был морфологически определен как аутофагическая PCD. Однако постоянно возникает один вопрос: является ли аутофагическая активность умирающих клеток причиной смерти или фактически является попыткой ее предотвратить. Морфологические и гистохимические исследования до сих пор не доказали причинную связь между аутофагическим процессом и гибелью клеток. Фактически, недавно появились веские аргументы в пользу того, что аутофагическая активность в умирающих клетках может быть механизмом выживания. [86] [87]Исследования метаморфоза насекомых показали, что клетки претерпевают форму PCD, которая отличается от других форм; они были предложены как примеры аутофагической гибели клеток. [88] Недавние фармакологические и биохимические исследования показали, что выживаемость и летальная аутофагия можно различать по типу и степени регуляторных сигналов во время стресса, особенно после вирусной инфекции. [89] Хотя эти результаты обнадеживают, они не исследовались на невирусных системах.

Упражнение [ править ]

Аутофагия необходима для базального гомеостаза ; это также чрезвычайно важно для поддержания гомеостаза мышц во время физических упражнений. [90] [91] Аутофагия на молекулярном уровне изучена лишь частично. Исследование на мышах показывает, что аутофагия важна для постоянно меняющихся потребностей в питании и энергии, особенно в метаболических путях катаболизма белка. В исследовании 2012 года, проведенном Юго-западным медицинским центром Техасского университета в Далласе , мутантные мыши (с нокаутной мутацией BCL2сайты фосфорилирования для получения потомства, которое показывало нормальный уровень базовой аутофагии, но не имело дефицита стресс-индуцированной аутофагии), были протестированы, чтобы оспорить эту теорию. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой эти мыши продемонстрировали снижение выносливости и изменение метаболизма глюкозы во время интенсивных упражнений. [90]

Другое исследование показало, что волокна скелетных мышц мышей с нокаутом по коллагену VI демонстрируют признаки дегенерации из-за недостаточности аутофагии, что приводит к накоплению поврежденных митохондрий и чрезмерной гибели клеток . [92] Однако аутофагия, вызванная физическими упражнениями, была безуспешной; но когда аутофагия была вызвана искусственно после тренировки, накопление поврежденных органелл в мышечных волокнах с дефицитом коллагена VI было предотвращено и поддерживался клеточный гомеостаз. Оба исследования демонстрируют, что индукция аутофагии может способствовать положительному метаболическому эффекту физических упражнений и важна для поддержания гомеостаза мышц во время упражнений, особенно в волокнах коллагена VI.[90] [91] [92]

Работа Института клеточной биологии Боннского университета показала, что определенный тип аутофагии, то есть селективная аутофагия с помощью шаперона (CASA) , индуцируется в сокращающихся мышцах и необходим для поддержания мышечного саркомера под механическим напряжением. [93] Шаперонный комплекс CASA распознает механически поврежденные компоненты цитоскелета и направляет эти компоненты через убиквитин- зависимый путь аутофагической сортировки в лизосомы для утилизации. Это необходимо для поддержания мышечной активности. [93] [94]

Остеоартрит [ править ]

Поскольку аутофагия уменьшается с возрастом, а возраст является основным фактором риска развития остеоартрита , предполагается, что аутофагия играет роль в развитии этого заболевания. Белки, участвующие в аутофагии, с возрастом уменьшаются в суставном хряще человека и мыши . [95] Механическое повреждение хрящевых эксплантатов в культуре также снижает количество белков аутофагии. [96] Аутофагия постоянно активируется в нормальном хряще, но с возрастом она нарушается и предшествует гибели хрящевых клеток и структурным повреждениям. [97] Таким образом, аутофагия участвует в нормальном защитном процессе ( хондрозащите ) в суставе.

Рак [ править ]

Рак часто возникает, когда нарушены несколько различных путей, регулирующих дифференцировку клеток. Аутофагия играет важную роль при раке - как в защите от рака, так и в потенциально способствующей его росту. [86] [98] Аутофагия может способствовать развитию рака, способствуя выживанию голодающих опухолевых клеток или разрушающих апоптотические медиаторы посредством аутофагии: в таких случаях использование ингибиторов поздних стадий аутофагии (таких как хлорохин ) на клетки, которые используют аутофагию для выживания, увеличивают количество раковых клеток, убитых противоопухолевыми препаратами. [99]

Роль аутофагии при раке хорошо изучена и проанализирована. Имеются данные, которые подчеркивают роль аутофагии как супрессора опухолей и фактора выживания опухолевых клеток. Однако недавние исследования показали, что аутофагия с большей вероятностью будет использоваться в качестве супрессора опухолей, согласно нескольким моделям. [98]

Подавитель опухолей [ править ]

Было проведено несколько экспериментов с мышами и различными белками Beclin1, регулирующими аутофагию. Когда ген Beclin1 был изменен на гетерозиготный (Beclin 1 +/-), мыши оказались склонными к опухоли. [100] Однако, когда Beclin1 был сверхэкспрессирован, развитие опухоли подавлялось. [101]Однако следует проявлять осторожность при интерпретации фенотипов мутантов беклина и приписывании наблюдений дефекту аутофагии: Беклин1 обычно требуется для продукции фосфатидилинозитол-3-фосфата и, как таковой, влияет на многочисленные лизосомные и эндосомные функции, включая эндоцитоз и эндоцитарную деградацию активированных рецепторы факторов роста. В поддержку возможности того, что Beclin1 влияет на развитие рака посредством независимого от аутофагии пути, является тот факт, что основные факторы аутофагии, которые, как известно, не влияют на другие клеточные процессы и, безусловно, не влияют на пролиферацию и гибель клеток, такие как Atg7 или Atg5 , показывают совершенно другой фенотип, когда соответствующий ген нокаутирован, что не включает образование опухоли. Кроме того,полный нокаут Beclin1 является эмбриональным летальным исходом, тогда как нокаут Atg7 или Atg5 - нет.

Также было показано, что некроз и хроническое воспаление ограничиваются аутофагией, которая помогает защитить от образования опухолевых клеток. [102]

Выживание опухолевых клеток [ править ]

С другой стороны, было показано, что аутофагия играет большую роль в выживании опухолевых клеток. В раковых клетках аутофагия используется как способ борьбы со стрессом клетки. [103] Например, индукция аутофагии с помощью miRNA-4673 - это механизм, способствующий выживанию, который улучшает устойчивость раковых клеток к радиации. [104] Как только эти гены, связанные с аутофагией, были подавлены, гибель клеток усилилась. [105] Увеличение метаболической энергии компенсируется функциями аутофагии. Эти метаболические стрессы включают гипоксию, недостаток питательных веществ и увеличение пролиферации. Эти стрессы активируют аутофагию, чтобы рециркулировать АТФ и поддерживать выживание раковых клеток. [106]Было показано, что аутофагия обеспечивает непрерывный рост опухолевых клеток за счет поддержания выработки клеточной энергии. За счет ингибирования генов аутофагии в этих опухолевых клетках была обнаружена регрессия опухоли и увеличение выживаемости органов, пораженных опухолями. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии повышает эффективность противоопухолевой терапии. [106]

Механизм гибели клеток [ править ]

Клетки, которые подвергаются сильному стрессу, погибают в результате апоптоза или некроза . Длительная активация аутофагии приводит к высокой скорости оборота белков и органелл. Высокий уровень выше порога выживания может убить раковые клетки с высоким порогом апоптоза. [106] [107] Этот метод можно использовать в качестве терапевтического лечения рака. [86]

Лечебная цель [ править ]

Новые исследования показали, что таргетированная аутофагия может быть жизнеспособным терапевтическим решением в борьбе с раком. Как обсуждалось выше, аутофагия играет роль как в подавлении опухоли, так и в выживании опухолевых клеток. Таким образом, качества аутофагии можно использовать в качестве стратегии профилактики рака. Первая стратегия - вызвать аутофагию и усилить ее свойства подавления опухоли. Вторая стратегия - подавить аутофагию и, таким образом, вызвать апоптоз. [105]

Первая стратегия была протестирована путем изучения противоопухолевых эффектов доза-ответ во время терапии, индуцированной аутофагией. Эти методы лечения показали, что аутофагия увеличивается в зависимости от дозы. Это также напрямую связано с ростом раковых клеток в зависимости от дозы. [103] [107] Эти данные подтверждают разработку методов лечения, стимулирующих аутофагию. Во-вторых, ингибирование белковых путей, которые, как известно, вызывают аутофагию, также может служить противораковой терапией. [105] [107]

Вторая стратегия основана на идее о том, что аутофагия - это система деградации белков, используемая для поддержания гомеостаза, и на выводах о том, что ингибирование аутофагии часто приводит к апоптозу. Ингибирование аутофагии более рискованно, поскольку может привести к выживанию клеток вместо желаемой гибели клеток. [103]

Отрицательные регуляторы аутофагии [ править ]

Отрицательные регуляторы аутофагии, такие как mTOR , cFLIP , EGFR и (GAPR-1), организуются для работы на разных стадиях каскада аутофагии. Конечные продукты аутофагического пищеварения также могут служить регуляторным механизмом отрицательной обратной связи для прекращения продолжительной активности. [108]

Взаимодействие между воспалением и аутофагией [ править ]

Регуляторы аутофагии контролируют регуляторы воспаления и наоборот. [109] Клетки организмов позвоночных обычно активируют воспаление, чтобы повысить способность иммунной системы избавляться от инфекций и инициировать процессы, восстанавливающие структуру и функцию тканей. [110] Следовательно, очень важно сочетать регуляцию механизмов удаления клеточного и бактериального мусора с основными факторами, регулирующими воспаление: деградация клеточных компонентов лизосомой во время аутофагии служит для повторного использования жизненно важных молекул и создания пула строительных блоков. чтобы помочь клетке реагировать на изменение микросреды. [111]Белки, контролирующие воспаление и аутофагию, образуют сеть, которая имеет решающее значение для функций тканей, которая не регулируется при раке: в раковых клетках аберрантно экспрессируемые и мутантные белки увеличивают зависимость выживания клеток от «перестроенной» сети протеолитических систем, защищающих злокачественные клетки. от апоптотических белков и от распознавания иммунной системой. [112] Это делает раковые клетки уязвимыми для воздействия на регуляторы аутофагии.

Болезнь Паркинсона [ править ]

Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание, частично вызванное гибелью мозга и стволовых клеток головного мозга во многих ядрах, таких как черная субстанция . Болезнь Паркинсона характеризуется включениями белка, называемого альфа-синуклиеном (тельца Леви), в пораженные нейроны, которые клетки не могут разрушить. Считается, что нарушение регуляции пути аутофагии и мутации аллелей, регулирующих аутофагию, вызывают нейродегенеративные заболевания. [ необходима цитата ] Аутофагия важна для выживания нейронов. [ необходима цитата ] Без эффективной аутофагии нейроны собирают убиквитинированные белковые агрегаты и разлагаются. [цитирование ]Убиквитинированные белки - это белки, которые были помечены убиквитином для разложения. Мутации аллелей синуклеина приводят к увеличению pH лизосом и ингибированию гидролаз. В результате снижается способность лизосом к деградации. Есть несколько генетических мутаций, связанных с заболеванием, включая потерю функцииPINK1[113]иParkin.[114]Утрата функции этих генов может привести к повреждению митохондриальных скоплений и белковых агрегатов, что может привести к клеточной дегенерации. Митохондрии вызывают болезнь Паркинсона. При идиопатической болезни Паркинсона заболевание обычно вызывается дисфункциональными митохондриями, клеточным окислительным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий. [115]

Значение аутофагии как мишени для лекарств [ править ]

Поскольку нарушение регуляции аутофагии участвует в патогенезе широкого спектра заболеваний, прилагаются большие усилия для выявления и характеристики небольших синтетических или природных молекул, которые могут его регулировать. [116]

См. Также [ править ]

  • Апоптоз
  • База данных аутофагии
  • Аутофагин
  • Митофагия
  • Остаточное тело
  • Сублетальный урон

Ссылки [ править ]

  1. ^ Лиддел HG , Scott R , Jone HS . «αὐτό-φαγος» . Греко-английский лексикон . tufts.edu . Проверено 6 сентября 2018 года .
  2. ^ Лиддел HG , Scott R , Jone HS . «κύτος» . Греко-английский лексикон . tufts.edu . Проверено 6 сентября 2018 года .
  3. ^ a b c Klionsky DJ (август 2008 г.). «Аутофагия снова: разговор с Кристианом де Дюве» . Аутофагия . 4 (6): 740–3. DOI : 10,4161 / auto.6398 . PMID 18567941 . 
  4. Перейти ↑ Mizushima N, Komatsu M (ноябрь 2011 г.). «Аутофагия: обновление клеток и тканей» . Cell . 147 (4): 728–41. DOI : 10.1016 / j.cell.2011.10.026 . PMID 22078875 . 
  5. Перейти ↑ Kobayashi S (2015). «Выбирайте деликатно и повторно используйте адекватно: недавно открытый процесс аутофагии» . Биологический и фармацевтический бюллетень . 38 (8): 1098–103. DOI : 10.1248 / bpb.b15-00096 . PMID 26235572 . 
  6. ^ a b Джаджадикерта, Элвин; Кешри, Свати; Павел, Марьяна; Престил, Райан; Райан, Лаура; Рубинштейн, Дэвид К. (2020-04-03). «Индукция аутофагии как терапевтическая стратегия нейродегенеративных заболеваний» . Журнал молекулярной биологии . 432 (8): 2799–2821. DOI : 10.1016 / j.jmb.2019.12.035 . ISSN 1089-8638 . PMID 31887286 .  
  7. ^ Леви, Джин М. Малкахи; Башни, Кристина Г .; Торберн, Эндрю (сентябрь 2017 г.). «Ориентация на аутофагию при раке» . Обзоры природы. Рак . 17 (9): 528–542. DOI : 10.1038 / nrc.2017.53 . ISSN 1474-1768 . PMC 5975367 . PMID 28751651 .   
  8. ^ a b c Mizushima N, Yoshimori T, Ohsumi Y (10 ноября 2011 г.). «Роль белков Atg в формировании аутофагосом». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития . 27 (1): 107–32. DOI : 10,1146 / annurev-cellbio-092910-154005 . PMID 21801009 . 
  9. ^ a b Xie Z, Klionsky DJ (октябрь 2007 г.). «Формирование аутофагосом: основные машины и адаптации». Природа клеточной биологии . 9 (10): 1102–9. DOI : 10.1038 / ncb1007-1102 . PMID 17909521 . S2CID 26402002 .  
  10. ^ Ktistakis NT (2017). «Похвала М. Ансельмье, который впервые использовал термин« аутофагия »в 1859 году» . Аутофагия . 13 (12): 2015–2017. DOI : 10.1080 / 15548627.2017.1367473 . PMC 5788564 . PMID 28837378 .  
  11. ^ a b c Klionsky DJ, Cueva R, Yaver DS (октябрь 1992 г.). «Аминопептидаза I Saccharomyces cerevisiae локализуется в вакуоли независимо от секреторного пути» . Журнал клеточной биологии . 119 (2): 287–99. DOI : 10,1083 / jcb.119.2.287 . PMC 2289658 . PMID 1400574 .  
  12. ^ a b c Такешиге К., Баба М., Цубои С., Нода Т., Осуми И. (октябрь 1992 г.). «Аутофагия у дрожжей продемонстрирована с помощью мутантов с дефицитом протеиназы и условий для ее индукции» . Журнал клеточной биологии . 119 (2): 301–11. DOI : 10,1083 / jcb.119.2.301 . PMC 2289660 . PMID 1400575 .  
  13. ^ a b c Thumm M, Egner R, Koch B, Schlumpberger M, Straub M, Veenhuis M, Wolf DH (август 1994). «Выделение мутантов аутофагоцитоза Saccharomyces cerevisiae». Письма FEBS . 349 (2): 275–80. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 00672-5 . PMID 8050581 . S2CID 26072787 .  
  14. ^ a b c Цукада М., Осуми Ю. (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика дефектных по аутофагии мутантов Saccharomyces cerevisiae» . Письма FEBS . 333 (1–2): 169–74. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80398-e . PMID 8224160 . S2CID 46017791 .  
  15. ^ a b c Harding TM, Morano KA, Scott SV, Klionsky DJ (ноябрь 1995 г.). «Выделение и характеристика дрожжевых мутантов в цитоплазме для пути нацеливания на белок вакуолей» . Журнал клеточной биологии . 131 (3): 591–602. DOI : 10,1083 / jcb.131.3.591 . PMC 2120622 . PMID 7593182 .  
  16. ^ a b «Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016» . Нобелевский фонд. 3 октября 2016 . Дата обращения 3 октября 2016 .
  17. ↑ Ashford TP, Porter KR (январь 1962 г.). «Компоненты цитоплазмы в лизосомах клеток печени» . Журнал клеточной биологии . 12 (1): 198–202. DOI : 10,1083 / jcb.12.1.198 . PMC 2106008 . PMID 13862833 .  
  18. ^ Hruban Z, Spargo В, Свифт Н, Уисслер RW, Кляйнфельд RG (июнь 1963). «Очаговая деградация цитоплазмы» . Американский журнал патологии . 42 (6): 657–83. PMC 1949709 . PMID 13955261 .  
  19. ^ Deter RL, Baudhuin P, De ДУВЕ C (ноябрь 1967). «Участие лизосом в клеточной аутофагии, индуцированной глюкагоном в печени крыс» . Журнал клеточной биологии . 35 (2): C11–6. DOI : 10,1083 / jcb.35.2.c11 . PMC 2107130 . PMID 6055998 .  
  20. ^ Deter RL, De ДУВЕ C (май 1967). «Влияние глюкагона, индуктора клеточной аутофагии, на некоторые физические свойства лизосом печени крыс» . Журнал клеточной биологии . 33 (2): 437–49. DOI : 10,1083 / jcb.33.2.437 . PMC 2108350 . PMID 4292315 .  
  21. ↑ de Duve C (декабрь 1983 г.). «Возвращение к лизосомам» . Европейский журнал биохимии . 137 (3): 391–7. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1983.tb07841.x . PMID 6319122 . 
  22. ^ Dunn WA, Schroder LA, Aris JP (2013). «Исторический обзор аутофагии» . В Ван Х (ред.). Аутофагия и рак . Springer. С. 3–4. ISBN 9781461465614.
  23. ^ Harding TM, Хефнер-Gravink A, M Thumm, Клионский DJ (июль 1996). «Генетическое и фенотипическое совпадение между аутофагией и цитоплазмой для пути нацеливания на белок вакуолей» . Журнал биологической химии . 271 (30): 17621–4. DOI : 10.1074 / jbc.271.30.17621 . PMID 8663607 . 
  24. ^ Скотт С. В., Хефнер-Gravink А, Morano К.А., Нод T, Осая Y, Клионский DJ (октябрь 1996). «Нацеливание из цитоплазмы в вакуоль и аутофагия используют один и тот же механизм для доставки белков в дрожжевую вакуоль» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (22): 12304–8. Bibcode : 1996PNAS ... 9312304S . DOI : 10.1073 / pnas.93.22.12304 . PMC 37986 . PMID 8901576 .  
  25. ^ Клионского DJ, Cregg JM, Dunn WA, Emr SD, Sakai Y, Сандовал IV, Сибирный A, Субраманьте S, M Thumm, Veenhuis M, Осуй Y (октябрь 2003). «Единая номенклатура генов, связанных с аутофагией дрожжей» . Клетка развития . 5 (4): 539–45. DOI : 10.1016 / s1534-5807 (03) 00296-х . PMID 14536056 . 
  26. ↑ Van Noorden R, Ledford H (октябрь 2016 г.). «Медицина Nobel для исследования того, как клетки„съедать себя “ » . Природа . 538 (7623): 18–19. Bibcode : 2016Natur.538 ... 18V . DOI : 10.1038 / nature.2016.20721 . PMID 27708326 . 
  27. ^ Лян XH, Джексон S, M Seaman, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B (декабрь 1999). «Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1». Природа . 402 (6762): 672–6. Bibcode : 1999Natur.402..672L . DOI : 10.1038 / 45257 . PMID 10604474 . S2CID 4423132 .  
  28. ^ «Аутофагия при стрессе, развитии и болезнях, 2003, Конференция по исследованиям Гордона» .
  29. ^ «Аутофагия в здоровье и болезнях (Z3), 2007, симпозиумы Keystone по молекулярной и клеточной биологии» .
  30. ^ BÓZIO, Леонид. Автофагия: livro I Tempos Sombrios . Бразилиа: Amazon, 2018. ISBN 978-85-923882-1-8. 
  31. ↑ a b Lee J, Giordano S, Zhang J (январь 2012 г.). «Аутофагия, митохондрии и окислительный стресс: перекрестные помехи и редокс-сигналы» . Биохимический журнал . 441 (2): 523–40. DOI : 10.1042 / BJ20111451 . PMC 3258656 . PMID 22187934 .  
  32. ^ a b c d Mizushima N, Ohsumi Y, Yoshimori T. (декабрь 2002 г.). «Формирование аутофагосом в клетках млекопитающих» . Структура и функции клеток . 27 (6): 421–9. DOI : 10,1247 / csf.27.421 . PMID 12576635 . 
  33. ^ Б Youle RJ, нарендра DP (январь 2011). «Механизмы митофагии» . Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 12 (1): 9–14. DOI : 10.1038 / nrm3028 . PMC 4780047 . PMID 21179058 .  
  34. ^ Дин WX, Инь XM (июль 2012). «Митофагия: механизмы, патофизиологические роли и анализ» . Биологическая химия . 393 (7): 547–64. DOI : 10,1515 / HSZ-2012-0119 . PMC 3630798 . PMID 22944659 .  
  35. ^ a b Лю К., Чайя MJ (январь 2013 г.). «Регулирование липидных запасов и метаболизма липофагией» . Гибель клеток и дифференциация . 20 (1): 3–11. DOI : 10.1038 / cdd.2012.63 . PMC 3524634 . PMID 22595754 .  
  36. ^ До А, Lakhani R, Бернетт SF, Субрамани S (2012). «Пексофагия: избирательная деградация пероксисом» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 512721. дои : 10,1155 / 2012/512721 . PMC 3320016 . PMID 22536249 .  
  37. ↑ Lei L (март 2017 г.). «Хлорофагия: предотвращение солнечных ожогов». Природа Растения . 3 (3): 17026. DOI : 10.1038 / nplants.2017.26 . PMID 28248315 . S2CID 30079770 .  
  38. ↑ An H, Harper JW (февраль 2018 г.). «Систематический анализ рибофагии в человеческих клетках выявляет поток сторонних наблюдателей во время избирательной аутофагии» . Природа клеточной биологии . 20 (2): 135–143. DOI : 10.1038 / s41556-017-0007-х . PMC 5786475 . PMID 29230017 .  
  39. ^ a b Левин Б., Мидзусима Н., Virgin HW (январь 2011 г.). «Аутофагия в иммунитете и воспаление» . Природа . 469 (7330): 323–35. Bibcode : 2011Natur.469..323L . DOI : 10,1038 / природа09782 . PMC 3131688 . PMID 21248839 .  
  40. ^ a b c Česen MH, Pegan K, Spes A, Turk B (июль 2012 г.). «Лизосомные пути к гибели клеток и их терапевтическое применение» . Экспериментальные исследования клеток . 318 (11): 1245–51. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2012.03.005 . PMID 22465226 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  41. ^ Авин-Виттенберг, Тамар; Хониг, Арик; Галили, Гад (2012). «Вариации на тему: аутофагия растений в сравнении с дрожжами и млекопитающими» . Протоплазма . 249 (2): 285–299. DOI : 10.1007 / s00709-011-0296-Z . ISSN 0033-183X . 
  42. ^ а б Homma, KS (2011). «Список белков и трехмерных структур, связанных с аутофагией» . База данных аутофагии . 290 . Архивировано из оригинала на 2012-08-01 . Проверено 8 октября 2012 .
  43. Перейти ↑ Castro-Obregon S (2010). «Открытие лизосом и аутофагии» . Природное образование . 3 (9): 49.
  44. ^ Bandyopadhyay U, S Кошик, Вартиковски L, Cuervo AM (сентябрь 2008). «Шаперон-опосредованный рецептор аутофагии организует динамические белковые комплексы на лизосомальной мембране» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (18): 5747–63. DOI : 10.1128 / MCB.02070-07 . PMC 2546938 . PMID 18644871 .  
  45. ^ Уорд С, Мартинес-Лопес N, Оттена Е.Г., Кэрролл В, D Maetzel, Синг R, S Саркар, Корольчук В.И. (апрель 2016). «Аутофагия, липофагия и лизосомальные нарушения накопления липидов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (4): 269–84. DOI : 10.1016 / j.bbalip.2016.01.006 . PMID 26778751 . 
  46. ^ Эландер PH, Минина Е.А., Божков П.В. (март 2018). «Аутофагия в обороте липидных запасов: сравнение между царствами» . Журнал экспериментальной ботаники . 69 (6): 1301–1311. DOI : 10.1093 / JXB / erx433 . PMID 29309625 . 
  47. ^ Ван Зютфен Т, Todde В, Р де Бур, Kreim М, Хофбауер КВ, Woliński Н, Veenhuis М, ван - дер - Klei IJ, Kohlwein SD (январь 2014). «Аутофагия липидных капель в дрожжах Saccharomyces cerevisiae» . Молекулярная биология клетки . 25 (2): 290–301. DOI : 10,1091 / mbc.E13-08-0448 . PMC 3890349 . PMID 24258026 .  
  48. ^ Singh R, S Кошик, Ван Y, Y Сян, Novak I, Komatsu M, Танака K, Cuervo AM, Czaja MJ (апрель 2009). «Аутофагия регулирует липидный обмен» . Природа . 458 (7242): 1131–5. Bibcode : 2009Natur.458.1131S . DOI : 10,1038 / природа07976 . PMC 2676208 . PMID 19339967 .  
  49. ^ a b Klionsky DJ (сентябрь 2012 г.). «Послушайте, люди, Атг» - это сокращение от «связанный с аутофагией». Вот и все . Аутофагия . 8 (9): 1281–2. DOI : 10,4161 / auto.21812 . PMC 3442874 . PMID 22889836 .  
  50. ^ a b Lamb CA, Yoshimori T, Tooze SA (декабрь 2013 г.). «Аутофагосома: происхождение неизвестно, комплекс биогенеза». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 14 (12): 759–74. DOI : 10.1038 / nrm3696 . PMID 24201109 . S2CID 24083190 .  
  51. ↑ Сузуки, Хиронори; Осава, Такуо; Фудзиока, Юко; Нода, Нобуо Н (2017). «Структурная биология основного аппарата аутофагии» . Текущее мнение в структурной биологии . 43 : 10–17. DOI : 10.1016 / j.sbi.2016.09.010 .
  52. ^ Russell RC, Юань HX, Гуань KL (январь 2014). «Регулирование аутофагии с помощью сигналов питательных веществ» . Клеточные исследования . 24 (1): 42–57. DOI : 10.1038 / cr.2013.166 . PMC 3879708 . PMID 24343578 .  
  53. ↑ Chan EY (сентябрь 2012 г.). «Регулирование и функция некоординированных 51-подобных киназных белков». Антиоксиданты и редокс-сигналы . 17 (5): 775–85. DOI : 10.1089 / ars.2011.4396 . PMID 22074133 . 
  54. ↑ Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL (июль 2013 г.). «ULK1 вызывает аутофагию, фосфорилируя Beclin-1 и активируя липидкиназу VPS34» . Природа клеточной биологии . 15 (7): 741–50. DOI : 10.1038 / ncb2757 . PMC 3885611 . PMID 23685627 .  
  55. ^ Итакура E, Kishi C, Inoue K, Мидзусима N (декабрь 2008). «Беклин 1 образует два различных комплекса фосфатидилинозитол-3-киназы с Atg14 и UVRAG млекопитающих» . Молекулярная биология клетки . 19 (12): 5360–72. DOI : 10,1091 / mbc.E08-01-0080 . PMC 2592660 . PMID 18843052 .  
  56. ^ Кан R, Zeh HJ, Лотец MT, Тан D (апрель 2011). «Сеть Beclin 1 регулирует аутофагию и апоптоз» . Гибель клеток и дифференциация . 18 (4): 571–80. DOI : 10.1038 / cdd.2010.191 . PMC 3131912 . PMID 21311563 .  
  57. ^ Ди Бартоломео С, Корацца М, Нацио Ф, Оливерио С, Лизи Дж, Антониоли М, Пальярини V, Маттеони С, Фуоко С, Джунта Л, Д'Амелио М, Нардаччи Р, Романьоли А, Пьячентини М, Чеккони Ф, Фимиа GM (октябрь 2010 г.). «Динамическое взаимодействие AMBRA1 с моторным комплексом динеина регулирует аутофагию млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 191 (1): 155–68. DOI : 10,1083 / jcb.201002100 . PMC 2953445 . PMID 20921139 .  
  58. ^ Хара Т, Такамура А, Kishi С, Iemura S, Т Нацумэ, Гуань ДЛ, Мидзусима N (май 2008 г.). «FIP200, белок, взаимодействующий с ULK, необходим для образования аутофагосом в клетках млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 181 (3): 497–510. DOI : 10,1083 / jcb.200712064 . PMC 2364687 . PMID 18443221 .  
  59. ^ T. Proikas-Cézanne, Z. Takacs, P. Donnes и O. Kohlbacher, 'Wipi Proteins: Essential Ptdins3p Effectors at the Nascent Autophagosome', J Cell Sci, 128 (2015), 207-17
  60. Перейти ↑ Dooley HC, Razi M, Polson HE, Girardin SE, Wilson MI, Tooze SA (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образование аутофагосом и очищение от патогенов путем привлечения Atg12-5-16L1» . Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.05.021 . PMC 4104028 . PMID 24954904 .  
  61. ^ Ханада T, Нод Н.Н., Сатомите Y, Ichimura Y, Фудзиок Y, Такао T, Инагаки F, Осуй Y (декабрь 2007). «Конъюгат Atg12-Atg5 обладает новой E3-подобной активностью в отношении липидирования белков при аутофагии» . Журнал биологической химии . 282 (52): 37298–302. DOI : 10.1074 / jbc.C700195200 . PMID 17986448 . 
  62. ^ Kabeya Y, Мидзусима N, Ямамото А, Oshitani-Окамото S, Осая Y, Yoshimori Т (июнь 2004 г.). «LC3, GABARAP и GATE16 локализуются на мембране аутофагосомы в зависимости от образования формы II» . Журнал клеточной науки . 117 (Pt 13): 2805–12. DOI : 10,1242 / jcs.01131 . PMID 15169837 . 
  63. ↑ Fujita N, Hayashi-Nishino M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T. (ноябрь 2008 г.). «Мутант Atg4B препятствует липидированию паралогов LC3 и вызывает дефекты закрытия аутофагосом» . Молекулярная биология клетки . 19 (11): 4651–9. DOI : 10.1091 / mbc.e08-03-0312 . PMC 2575160 . PMID 18768752 .  
  64. ↑ Park S, Choi SG, Yoo SM, Son JH, Jung YK (2014). «Холиндегидрогеназа взаимодействует с SQSTM1 / p62, рекрутируя LC3 и стимулируя митофагию» . Аутофагия . 10 (11): 1906–20. DOI : 10,4161 / auto.32177 . PMC 4502719 . PMID 25483962 .  
  65. ↑ Fader CM, Sánchez DG, Mestre MB, Colombo MI (декабрь 2009 г.). «TI-VAMP / VAMP7 и VAMP3 / целлубревин: два белка v-SNARE, участвующие в определенных этапах аутофагии / мультивезикулярных путей тела». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток . 1793 (12): 1901–16. DOI : 10.1016 / j.bbamcr.2009.09.011 . PMID 19781582 . 
  66. ^ Фурут N, N Фуджита, Нод T, T Yoshimori Амано A (март 2010). «Комбинированные растворимые рецепторные белки белка прикрепления к N-этилмалеимиду, чувствительные к N-этилмалеимиду, VAMP8 и Vti1b опосредуют слияние антимикробных и канонических аутофагосом с лизосомами» . Молекулярная биология клетки . 21 (6): 1001–10. DOI : 10.1091 / mbc.e09-08-0693 . PMC 2836953 . PMID 20089838 .  
  67. ↑ Kim YM, Jung CH, Seo M, Kim EK, Park JM, Bae SS, Kim DH (январь 2015). «mTORC1 фосфорилирует UVRAG, чтобы отрицательно регулировать созревание аутофагосом и эндосом» . Молекулярная клетка . 57 (2): 207–18. DOI : 10.1016 / j.molcel.2014.11.013 . PMC 4304967 . PMID 25533187 .  
  68. ↑ Liang C, Lee JS, Inn KS, Gack MU, Li Q, Roberts EA, Vergne I, Deretic V, Feng P, Akazawa C, Jung JU (июль 2008 г.). «Beclin1-связывающий UVRAG нацелен на комплекс Vps класса C для координации созревания аутофагосом и перемещения эндоцитов» . Природа клеточной биологии . 10 (7): 776–87. DOI : 10.1038 / ncb1740 . PMC 2878716 . PMID 18552835 .  
  69. ^ Satoo K, Нод Н.Н., Kumeta H, Фудзиок Y, Мидзусима N, Осая Y, Инагаки F (май 2009). «Структура комплекса Atg4B-LC3 раскрывает механизм процессинга и делипидации LC3 во время аутофагии» . Журнал EMBO . 28 (9): 1341–50. DOI : 10.1038 / emboj.2009.80 . PMC 2683054 . PMID 19322194 .  
  70. Перейти ↑ Yang Z, Huang J, Geng J, Nair U, Klionsky DJ (декабрь 2006 г.). «Atg22 перерабатывает аминокислоты, чтобы связать функции разложения и рециклинга аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5094–104. DOI : 10.1091 / mbc.e06-06-0479 . PMC 1679675 . PMID 17021250 .  
  71. ^ Ессенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М, Нургожин Т (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорийности и индукторы аутофагии в исследованиях старения» . Питательные вещества . 12 (5): 1344. DOI : 10,3390 / nu12051344 . PMC 7285205 . PMID 32397145 .  
  72. ↑ Lee IH, Cao L, Mostoslavsky R, Lombard DB, Liu J, Bruns NE, Tsokos M, Alt FW, Finkel T (март 2008 г.). «Роль НАД-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (9): 3374–89. Bibcode : 2008PNAS..105.3374L . DOI : 10.1073 / pnas.0712145105 . PMC 2265142 . PMID 18296641 .  
  73. ^ Reggiori F, Клионский DJ (февраль 2002). «Аутофагия в эукариотической клетке» . Эукариотическая клетка . 1 (1): 11–21. DOI : 10.1128 / EC.01.1.11-21.2002 . PMC 118053 . PMID 12455967 .  
  74. ^ Клионский DJ, Emr SD (декабрь 2000). «Аутофагия как регулируемый путь клеточной деградации» . Наука . 290 (5497): 1717–21. Bibcode : 2000Sci ... 290,1717K . DOI : 10.1126 / science.290.5497.1717 . PMC 2732363 . PMID 11099404 .  
  75. ^ Levine B, Клионский DJ (апрель 2004). «Развитие путем самопереваривания: молекулярные механизмы и биологические функции аутофагии». Клетка развития . 6 (4): 463–77. DOI : 10.1016 / S1534-5807 (04) 00099-1 . PMID 15068787 . 
  76. ^ Кума А, Хатано М, Мацуи М, Ямамото А, Накая Х, Йошимори Т, Осуми Й, Токухиса Т, Мидзусима Н. и др. (Декабрь 2004 г.). «Роль аутофагии в период раннего неонатального голодания». Природа . 432 (7020): 1032–6. Bibcode : 2004Natur.432.1032K . DOI : 10,1038 / природа03029 . PMID 15525940 . S2CID 4424974 .  
  77. ^ a b Mizushima N, Yamamoto A, Matsui M, Yoshimori T., Ohsumi Y (март 2004 г.). «Анализ аутофагии in vivo в ответ на голодание с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих флуоресцентный маркер аутофагосомы» . Молекулярная биология клетки . 15 (3): 1101–11. DOI : 10,1091 / mbc.E03-09-0704 . PMC 363084 . PMID 14699058 .  
  78. ↑ a b Tsukada M, Ohsumi Y (октябрь 1993 г.). «Выделение и характеристика дефектных по аутофагии мутантов Saccharomyces cerevisiae» . Письма FEBS . 333 (1–2): 169–74. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (93) 80398-E . PMID 8224160 . S2CID 46017791 .  
  79. ^ Гутьеррес MG, Master SS, Singh С.Б., Тейлор Г.А., Colombo М.И., Deretic V (декабрь 2004). «Аутофагия - это защитный механизм, ингибирующий выживаемость БЦЖ и Mycobacterium tuberculosis в инфицированных макрофагах». Cell . 119 (6): 753–66. DOI : 10.1016 / j.cell.2004.11.038 . PMID 15607973 . S2CID 16651183 .  
  80. ^ Deretic V, Дельгадо M, Вернь I, Master S, De Haro S, M Ponpuak, Singh S (2009). «Аутофагия в иммунитете против микобактерий туберкулеза: модельная система для анализа иммунологической роли аутофагии». Аутофагия при инфекции и иммунитете . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. 335 . С. 169–88. DOI : 10.1007 / 978-3-642-00302-8_8 . ISBN 978-3-642-00301-1. PMC  2788935 . PMID  19802565 .
  81. ^ Джексон WT, Гиддингс TH, Тейлор MP, Mulinyawe S, Rabinovitch M, Kopito RR, Kirkegaard K (май 2005). «Подрыв клеточного аутофагосомного аппарата вирусами РНК» . PLOS Биология . 3 (5): e156. DOI : 10.1371 / journal.pbio.0030156 . PMC 1084330 . PMID 15884975 .  
  82. ^ a b Thurston TL, Wandel MP, von Muhlinen N, Foeglein A, Randow F (январь 2012 г.). «Галектин 8 нацелен на поврежденные пузырьки для аутофагии, чтобы защитить клетки от бактериального вторжения» . Природа . 482 (7385): 414–8. Bibcode : 2012Natur.482..414T . DOI : 10,1038 / природа10744 . PMC 3343631 . PMID 22246324 .  
  83. ^ Куэрво А.М., Бергамините Е, Brunk UT, Droge Вт, Френч М, Терман А (2005). «Аутофагия и старение: важность поддержания« чистых »клеток» . Аутофагия . 1 (3): 131–40. DOI : 10,4161 / auto.1.3.2017 . PMID 16874025 . 
  84. ^ Чаухан С., Кумар С., Джайн А., Понпуак М., Мадд М. Х., Кимура Т., Чой С.В., Петерс Р., Манделл М., Бруун Дж. А., Йохансен Т., Деретич В. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины глобально сотрудничают, а TRIM16 и галектин-3 совместно управляют аутофагией в гомеостазе повреждения эндомембраны» . Клетка развития . 39 (1): 13–27. DOI : 10.1016 / j.devcel.2016.08.003 . PMC 5104201 . PMID 27693506 .  
  85. ^ Цзя Дж, Abudu Ю.П., Клода-Топин А, Gu Y, S Кумар, Choi SW, Петерс R, Мадд МН, Allers л, Салеми М, Финни В, Т Йохансен, Deretic В (апрель 2018). «Галектины контроля mTOR в ответ на повреждение эндомембраны» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. DOI : 10.1016 / j.molcel.2018.03.009 . PMC 5911935 . PMID 29625033 .  
  86. ^ a b c Тавассолы I (2015). Динамика решения клеточной судьбы, опосредованная взаимодействием аутофагии и апоптоза в раковых клетках . Тезисы Спрингера. Издательство Springer International. DOI : 10.1007 / 978-3-319-14962-2 . ISBN 978-3-319-14962-2. S2CID  89307028 .
  87. ^ Цудзимото Y, Shimizu S (ноябрь 2005). «Другой способ умереть: аутофагическая запрограммированная смерть клеток» . Гибель клеток и дифференциация . 12 Дополнение 2 (Дополнение 2): 1528–34. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4401777 . PMID 16247500 . 
  88. Перейти ↑ Schwartz LM, Smith SW, Jones ME, Osborne BA (февраль 1993). «Все ли запрограммированные смерти клеток происходят через апоптоз?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (3): 980–4. Bibcode : 1993PNAS ... 90..980S . DOI : 10.1073 / pnas.90.3.980 . PMC 45794 . PMID 8430112 .  
  89. ^ Датан Е, Shirazian А, Бенджамин S, Matassov D, Tinari А, Malorni Вт, Локшин Р. А., Гарсиа-Састр А, Zakeri Z (март 2014). «Передача сигналов mTOR / p70S6K отличает рутинную аутофагию поддерживающего уровня от гибели аутофагических клеток во время инфекции гриппа A» . Вирусология . 452–453 (март 2014 г.): 175–190. DOI : 10.1016 / j.virol.2014.01.008 . PMC 4005847 . PMID 24606695 .  
  90. ^ a b c He C, Bassik MC, Moresi V, Sun K, Wei Y, Zou Z, An Z, Loh J, Fisher J, Sun Q, Korsmeyer S, Packer M, May HI, Hill JA, Virgin HW, Gilpin C, Xiao G, Bassel-Duby R, Scherer PE, Levine B и др. (Январь 2012 г.). «Регулируемая BCL2 аутофагия, индуцированная физическими упражнениями, необходима для гомеостаза мышечной глюкозы» . Природа . 481 (7382): 511–5. Bibcode : 2012Natur.481..511H . DOI : 10,1038 / природа10758 . PMC 3518436 . PMID 22258505 .  
  91. ^ a b Наир У, Клионский DJ (декабрь 2011 г.). «Активация аутофагии необходима для гомеостаза мышц во время физических упражнений» . Аутофагия . 7 (12): 1405–6. DOI : 10,4161 / auto.7.12.18315 . PMC 3288013 . PMID 22082869 .  
  92. ^ а б Грумати П., Колетто Л., Скьявинато А., Кастаньяро С., Бертаджа Е., Сандри М., Боналдо П. (декабрь 2011 г.). «Физические упражнения стимулируют аутофагию в нормальных скелетных мышцах, но вредны для мышц с дефицитом коллагена VI» . Аутофагия . 7 (12): 1415–23. DOI : 10,4161 / auto.7.12.17877 . PMC 3288016 . PMID 22024752 .  
  93. ^ а б Арндт В., Дик Н., Таво Р., Драйзейдлер М., Венцель Д., Гессе М., Фюрст Д. О., Сафтиг П., Сен Р., Флейшманн Б. К., Хох М., Хёфельд Дж. (январь 2010 г.). «Избирательная аутофагия с помощью шаперонов необходима для поддержания мышц». Текущая биология . 20 (2): 143–8. DOI : 10.1016 / j.cub.2009.11.022 . PMID 20060297 . S2CID 8885338 .  
  94. ^ Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PF, Hampe N, Hersch N, Vakeel P, Stadel D, Haas A, Saftig P, Behrends C, Fürst DO, Volkmer R, Hoffmann B, Kolanus W, Höhfeld J (Март 2013 г.). «Клеточная механотрансдукция основана на аутофагии, вызванной напряжением и сопровождаемой шаперонами» . Текущая биология . 23 (5): 430–5. DOI : 10.1016 / j.cub.2013.01.064 . PMID 23434281 . 
  95. ^ Caramés B, Танигучи N, S Otsuki, Blanco FJ, Лотц M (март 2010). «Аутофагия - это защитный механизм в нормальном хряще, и его потеря, связанная со старением, связана с гибелью клеток и остеоартритом» . Артрит и ревматизм . 62 (3): 791–801. DOI : 10.1002 / art.27305 . PMC 2838960 . PMID 20187128 .  
  96. ^ Caramés B, Танигучи N, Seino D, Blanco FJ, D'Lima D, Лотц M (апрель 2012). «Механическое повреждение подавляет регуляторы аутофагии, а фармакологическая активация аутофагии приводит к хондропротекции» . Артрит и ревматизм . 64 (4): 1182–92. DOI : 10.1002 / art.33444 . PMC 3288456 . PMID 22034068 .  
  97. ^ Caramés B, Olmer M, Kiosses WB, Лотц MK (июнь 2015). «Связь дефектов аутофагии с повреждением хряща во время старения суставов на мышиной модели» . Артрит и ревматология . 67 (6): 1568–76. DOI : 10.1002 / art.39073 . PMC 4446178 . PMID 25708836 .  
  98. ^ a b Фуруя, Н., Лян, XH, и Левин, Б. 2004. Аутофагия и рак. В аутофагии. Редактор DJ Klionsky. Landes Bioscience. Джорджтаун, Техас, США. 244-253.
  99. ^ Vlahopoulos S, Critselis E, Voutsas IF, Perez SA, Moschovi M, Baxevanis CN, Chrousos GP (2014). «Новое применение старых препаратов? Предполагаемые цели хлорохинов в терапии рака». Текущие целевые показатели по лекарствам . 15 (9): 843–51. DOI : 10,2174 / 1389450115666140714121514 . PMID 25023646 . 
  100. ^ Qu X, Yu J, Bhagat G, Furuya N, Hibshoosh H, Troxel A, Rosen J, Eskelinen EL, Mizushima N, Ohsumi Y, Cattoretti G, Levine B и др. (Декабрь 2003 г.). «Содействие онкогенезу путем гетерозиготного нарушения гена аутофагии беклина 1» . Журнал клинических исследований . 112 (12): 1809–20. DOI : 10.1172 / JCI20039 . PMC 297002 . PMID 14638851 .  
  101. ^ Лян XH, Джексон S, Seaman M, Браун K, Kempkes B, Hibshoosh H, Левин B и др. (Декабрь 1999 г.). «Индукция аутофагии и ингибирование онкогенеза беклином 1». Природа . 402 (6762): 672–6. Bibcode : 1999Natur.402..672L . DOI : 10.1038 / 45257 . PMID 10604474 . S2CID 4423132 .  
  102. ^ Duran A, Linares JF, Galvez AS, Wikenheiser K, Flores JM, Diaz-Meco MT, Moscat J и др. (Апрель 2008 г.). «Адаптер передачи сигналов р62 является важным медиатором NF-kappaB в онкогенезе». Раковая клетка . 13 (4): 343–54. DOI : 10.1016 / j.ccr.2008.02.001 . PMID 18394557 . 
  103. ^ a b c Паглин С., Холлистер Т., Делохери Т., Хакетт Н., МакМахилл М., Сфикас Е., Доминго Д., Яхалом Дж. (январь 2001 г.). «Новый ответ раковых клеток на радиацию включает аутофагию и образование кислых пузырьков». Исследования рака . 61 (2): 439–44. PMID 11212227 . 
  104. ^ Dökümcü K, M Симонян, Farahani RM (октябрь 2018). «miR4673 улучшает фитнес-профиль неопластических клеток за счет индукции аутофагии» . Смерть клетки и болезнь . 9 (11): 1068. DOI : 10.1038 / s41419-018-1088-6 . PMC 6195512 . PMID 30341280 .  
  105. ^ a b c Jin S, White E (2007). «Роль аутофагии при раке: управление метаболическим стрессом» . Аутофагия . 3 (1): 28–31. DOI : 10,4161 / auto.3269 . PMC 2770734 . PMID 16969128 .  
  106. ^ a b c Ян ZJ, Chee CE, Huang S, Sinicrope FA (сентябрь 2011 г.). «Роль аутофагии при раке: терапевтические последствия» . Молекулярная терапия рака . 10 (9): 1533–41. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-11-0047 . PMC 3170456 . PMID 21878654 .  
  107. ^ a b c Тавассоли I, Пармар Дж., Шаджахан-Хак А. Н., Кларк Р., Бауман В. Т., Тайсон Дж. Дж. (апрель 2015 г.). «Динамическое моделирование взаимодействия между аутофагией и апоптозом в клетках млекопитающих» . CPT: Фармакометрия и системная фармакология . 4 (4): 263–72. DOI : 10.1002 / psp4.29 . PMC 4429580 . PMID 26225250 .  
  108. ^ Razaghi A, Хайман K, Шеффер PM, Gibson SB (февраль 2018). «Отрицательные регуляторы путей гибели клеток при раке: взгляд на биомаркеры и таргетную терапию». Апоптоз . 23 (2): 93–112. DOI : 10.1007 / s10495-018-1440-4 . PMID 29322476 . S2CID 3424489 .  
  109. ^ Cadwell K (ноябрь 2016 г.). «Перекрестие между аутофагией и воспалительными сигнальными путями: балансировка защиты и гомеостаза» . Обзоры природы. Иммунология . 16 (11): 661–675. DOI : 10.1038 / nri.2016.100 . PMC 5343289 . PMID 27694913 .  
  110. ^ Меджиты R (июль 2008). «Происхождение и физиологические роли воспаления». Природа . 454 (7203): 428–35. Bibcode : 2008Natur.454..428M . DOI : 10,1038 / природа07201 . PMID 18650913 . S2CID 205214291 .  
  111. Перейти ↑ Tan P, Ye Y, Mao J, He L (2019). «Аутофагия и иммунные заболевания». Успехи экспериментальной медицины и биологии . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 1209 : 167–179. DOI : 10.1007 / 978-981-15-0606-2_10 . ISBN 978-981-15-0605-5. PMID  31728870 .
  112. ^ Varisli L, Сеп O, Vlahopoulos S (март 2020). «Рассмотрение фармакологических эффектов хлорохина при лечении рака: вмешательство в воспалительные сигнальные пути» . Иммунология . 159 (3): 257–278. DOI : 10.1111 / imm.13160 . PMC 7011648 . PMID 31782148 .  
  113. ^ Валенте Э.М., Абу-Слейман П.М., Капуто V, Мукит М.М., Харви К., Гисперт С., Али З., Дель Турко Д., Бентивольо А.Р., Хили Д.Г., Альбанезе А, Нуссбаум Р., Гонсалес-Мальдонадо Р., Деллер Т., Сальви С. , Cortelli P, Gilks ​​WP, Latchman DS, Harvey RJ, Dallapiccola B, Auburger G, Wood NW (май 2004 г.). «Наследственная болезнь Паркинсона с ранним началом, вызванная мутациями в PINK1». Наука . 304 (5674): 1158–60. Bibcode : 2004Sci ... 304.1158V . DOI : 10.1126 / science.1096284 . PMID 15087508 . S2CID 33630092 .  
  114. ^ Kitada Т, S Asakawa, Хаттори Н, Matsumine Н, Ямамура Y, Minoshima S, Yokochi М, Mizuno Y, Shimizu N (апрель 1998 г.). «Мутации в гене паркина вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм». Природа . 392 (6676): 605–8. Bibcode : 1998Natur.392..605K . DOI : 10,1038 / 33416 . PMID 9560156 . S2CID 4432261 .  
  115. ^ Эстевес AR, Arduino DM, Silva DF, Оливейра CR, Кардосо SM (январь 2011). "Митохондриальная дисфункция: путь к олигомеризации альфа-синуклеина при БП" . Болезнь Паркинсона . 2011 : 693761. дои : 10,4061 / 2011/693761 . PMC 3026982 . PMID 21318163 .  
  116. ^ Moosavi М.А., Haghi А, Рахматьте М, Танигучите Н, Мокано А, Эчеверрия Дж, Гупт В.К., Цветки НТ, Атанасы А.Г. (2018). «Фитохимические вещества как мощные модуляторы аутофагии для лечения рака». Cancer Lett . 424 : 46–69. DOI : 10.1016 / j.canlet.2018.02.030 . PMID 29474859 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Лю Ю., Бэшем, округ Колумбия (2012). «Аутофагия: пути самостоятельного питания в клетках растений». Ежегодный обзор биологии растений . 63 : 215–37. DOI : 10,1146 / annurev-arplant-042811-105441 . PMID  22242963 .
  • Старокадомский П., Дмитрук К.В. (июль 2013 г.). «Аутофагия с высоты птичьего полета» . Аутофагия . 9 (7): 1121–6. DOI : 10,4161 / auto.24544 . PMC  3722328 . PMID  23615436 .
  • Тавассолы I (февраль 2015 г.). Динамика решения клеточной судьбы, опосредованная взаимодействием аутофагии и апоптоза в раковых клетках: математическое моделирование и экспериментальные наблюдения . Springer.
  • «Функция и механизм аутофагии и ее ключевые моменты» . Biomentors.net .

Внешние ссылки [ править ]

  • Autophagy , журнал, выпускаемый Landes Bioscience под редакцией DJ Klionsky
  • Запись LongevityMeme, описывающая статью PubMed о влиянии аутофагии и продолжительности жизни
  • Аутофаголизосома на Drugs.com
  • HADb , база данных, посвященная аутофагии человека
  • Autophagy DB , база данных аутофагии, охватывающая всех эукариот
  • Саморазрушительное поведение в клетках может стать ключом к долгой жизни
  • Упражнения как уборка тела
  • Центр AIM