Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Азаспирацид-1
Химическая структура азаспирацида
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
СокращенияАЗА
ChemSpider
Характеристики
C 47 H 71 НЕТ 12
Молярная масса842,07 г моль -1
ВнешностьБесцветный
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Азаспирациды (АЗА) представляют собой группу полициклических эфирных токсинов морских водорослей, вырабатываемых небольшой динофлагеллятами Azadinium spinosum, которые могут накапливаться в моллюсках и тем самым вызывать заболевания у людей. [1] [2]

Азаспирацид был впервые обнаружен в 1990-х годах после вспышки заболевания людей в Нидерландах, связанной с употреблением в пищу зараженных моллюсков из гавани Киллари, Ирландия. На сегодняшний день выявлено более 20 аналогов АЗА в фитопланктоне и моллюсках. [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] За последние 15 лет АЗА были зарегистрированы в моллюсках из многих прибрежных регионов Западной Европы, [11] [12] [13] [14] [15] Северная Африка, [16] [17] Южная Америка, [18] [19] и Северная Америка. Кроме того, АЗА были обнаружены в японских губках.[20] и скандинавские крабы. [21] Неудивительно, что глобальное распространение AZA соответствует очевидному широкому распространению Azadinium . [22] [23] [24] В настоящее время доступны эмпирические данные, однозначно демонстрирующие накопление AZA в моллюсках при прямом питании AZA-продуцентом A. spinosum . [25] [26]

Механизм действия [ править ]

Азаспирацид - это фикотоксин, который ингибирует потенциал-зависимые калиевые каналы hERG . [27]

Человеческие болезни [ править ]

В отличие от многих других морских фикотоксинов, о классе токсинов AZA известно немного. Подобно токсинам DSP, употребление человеком загрязненных AZA моллюсков может привести к серьезным острым симптомам, включая тошноту, рвоту, диарею и спазмы желудка. [13]Установленный ЕС нормативный предел для азаспирацида составляет 160 мкг / кг. В Соединенных Штатах FDA установило уровень действия для азаспирацида 0,16 ppm (160 мкг / кг) эквивалента азаспирацида, что соответствует уровню, применяемому в настоящее время в ЕС. На сегодняшний день подтверждено шесть случаев отравления азаспирацидом человека (AZP), но вполне возможно, что из-за сходства симптомов, наблюдаемых у людей с DSP или другими типами пищевого отравления (например, бактериальным энтеритом), существует еще много недокументированных событий. произошло. По совпадению, каждое из подтвержденных событий, связанных с АЗФ, было связано с зараженными ирландскими моллюсками ( Mytilus edulis ).

Аналоги Азаспирацида

Первое подтвержденное событие, связанное с АЗФ, произошло в ноябре 1995 года. Мидии, собранные в гавани Киллари, Ирландия, были экспортированы в Нидерланды, в результате чего восемь человек заболели симптомами желудочно-кишечного заболевания, подобными DSP, включая тошноту, рвоту, сильную диарею и желудочные спазмы. [3] [28] [29] Отсутствие известных токсинов DSP окадаиновой кислоты и динофизитоксина-2 привело к открытию и идентификации нового этиологического агента, временно названного киллари-токсином-3, а затем переименованного в AZA1. [3] Было показано, что мидии, собранные на том же участке через пять месяцев после события, содержат (в мкг / г цельного мяса) AZA1 (1,14), AZA2 (0,23) и AZA3 (0,06). [9]

В сентябре / октябре 1997 г. в районе острова Арранмор в Донеголе, Ирландия, потреблялось всего 10-12 мидий, зараженных АЗА. Считается, что по меньшей мере 20-24 человека подверглись воздействию АЗА в этом случае, но только восемь обратились за медицинской помощью. Симптомы включали тошноту, рвоту и диарею в течение 2–5 дней до полного выздоровления. Анализ моллюсков выявил пять аналогов AZA, AZA1-5, при этом большая часть токсина сконцентрирована в пищеварительных железах [8] [9] на уровнях, превышающих 30 мкг / г (оценивается в 6 мкг / г цельного мяса мидий). Азы сохранялись в мидиях на повышенных уровнях в течение как минимум восьми месяцев. [ необходима цитата ]

В сентябре 1998 года мидии, экспортированные из Клю-Бэй, Ирландия, в Равенну, Италия, были употреблены в пищу, и десять человек стали жертвами АЗФ с типичными желудочно-кишечными симптомами. Было показано, что пищеварительные железы содержат ~ 1 мкг / г AZAtotal при наличии трех аналогов AZA (в мкг / г пищеварительной железы): AZA1 (0,5), AZA2 (0,06) и AZA3 (0,44). [ необходима цитата ]

Также в сентябре 1998 года большая партия мидий из Бантри-Бей, Ирландия, была отправлена ​​во Францию, что привело к примерно 20-30 человеческим заболеваниям из-за АЗФ. По иронии судьбы, эти моллюски были протестированы заранее и признаны безопасными в соответствии с биоанализом на мышах DSP; однако позже было определено, что биоанализ на мышах DSP чувствителен к ложноотрицательным результатам на токсины AZA. По совпадению, французское правительство ввело эмбарго на импорт ирландских моллюсков на большую часть 1999 года. Последующий анализ моллюсков с помощью ЖХ / МС показал, что присутствовали высокие уровни AZA (до 1,5 мкг / г цельного мяса). [ необходима цитата ]

В августе 2000 года от 12 до 16 человек из различных регионов (Уоррингтон, Алисбери, остров Уайт, Шеффилд) Соединенного Королевства были в состоянии алкогольного опьянения из-за употребления в пищу замороженных, предварительно приготовленных мидий, происходящих из Бантри-Бей, Ирландия. Симптомы включали тошноту, диарею, боль в животе и судороги. Эти мидии также были признаны безопасными для употребления в пищу людьми на основании результатов биопроб на мышах; однако анализ ЖХ / МС определил присутствие AZA1-3 в несъеденной части из той же партии. Концентрация токсина составляла 0,85 мкг / г мяса моллюсков (без учета пищеварительной железы), что, вероятно, представляет собой заниженную оценку общей концентрации. [28]

В 2008 году в США в июле произошло событие с АЗП. Замороженные предварительно приготовленные мидии из Бантри-Бэй, Ирландия, были экспортированы и отравили двух человек. По оценкам, каждый человек съел от 113 до 340 граммов моллюсков. В течение пяти часов после еды каждый человек испытывал тяжесть в животе, рвоту (5-15 раз) и диарею на срок до 30 часов. Анализ аналогичных продуктов с тем же номером партии выявил присутствие AZA1-3 с содержанием AZAtotal до 0,244 мкг / г ткани. [30] В результате этого события более 150 тонн товарной продукции было снято с рынка и добровольно уничтожено производителем. [ необходима цитата ]

Химия [ править ]

Общая структура AZA1 (MW 841,5) впервые была описана в 1998 году после успешного выделения из материала ирландских голубых мидий ( Mytilus edulis ). [3] Циклический амин (или аза-группа), уникальная три-спиро-сборка и группа карбоновой кислоты дали начало названию AZA-SPIR-ACID. Было обнаружено, что исходная структура, о которой было сообщено в 1998 году, содержит несколько ошибок, на которые сначала указывает эмпирическая демонстрация контртермодинамической конфигурации относительной конфигурации в центре кеталя C13 [31], а затем попытки, предпринятые в 2003 году [32]. ] [33]Было обнаружено, что предполагаемая синтезированная структура AZA1 имеет другое хроматографическое поведение и расхождения в спектре ядерного магнитного резонанса (ЯМР) по сравнению с соединением, выделенным из природных источников. Дальнейшее обширное исследование, включая сложную синтетическую химию, привело к пересмотру структуры в 2004 году. [34] [35] [36] В 2018 году было опубликовано всестороннее синтетическое и аналитическое исследование, которое обеспечило структурный пересмотр, который исправляет все ранее опубликованные структурные определения азаспирацидов. [37]В частности, первичным азаспирацидам были присвоены (6R, 10R, 13R, 14R, 16R, 17R, 19S, 20S, 21R, 24S, 25S, 28S, 30S, 32R, 33R, 34R, 36S, 37S, 39R) -абсолютные конфигурации. . Таким образом, структуры азаспирацидов, представленные на этой странице Википедии, также должны быть пересмотрены, чтобы отразить абсолютную конфигурацию 20S.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Тиллманн, Урбан; Эльбрахтер, Мальте; Крок, Бернд; Джон, Уве; Чембелла, Аллан (2009). «Azadinium spinosumgen. Et sp. Nov. (Dinophyceae), идентифицированный как основной продуцент азаспирацидных токсинов» . Европейский журнал психологии . 44 : 63–79. DOI : 10.1080 / 09670260802578534 .
  2. ^ Крок, Бернд; Тилльманн, Урбан; Джон, Уве; Чембелла, Аллан Д. (2009). «Характеристика азаспирацид в размерных фракциях планктона и выделение динофлагеллятов, продуцирующих азаспирациды, из Северного моря». Вредные водоросли . 8 (2): 254–63. DOI : 10.1016 / j.hal.2008.06.003 .
  3. ^ a b c d Сатаке, Масаюки; Офудзи, Кацуя; Наоки, Хидео; Джеймс, Кевин Дж .; Фьюри, Амвросий; МакМахон, Терри; Силке, Джо; Ясумото, Такеши (1998). «Азаспирацид, новый морской токсин, имеющий уникальные сборки спиро-кольца, выделенный из ирландских мидий, Mytilus edulis ». Журнал Американского химического общества . 120 (38): 9967–8. DOI : 10.1021 / ja981413r .
  4. ^ Джеймс, Кевин Дж .; Сьерра, Моника Диас; Лехан, Мэри; Брана Магдалена, Ана; Фьюри, Эмброуз (2003). «Обнаружение пяти новых гидроксильных аналогов азаспирацидов в моллюсках с использованием множественной тандемной масс-спектрометрии». Токсикон . 41 (3): 277–83. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (02) 00288-X . PMID 12565749 . 
  5. ^ Jauffrais, Тьерри; Килкойн, Джейн; Сеше, Вероник; Херренкнехт, Кристина; Трюке, Филипп; Эрве, Фабьен; Берар, Жан Батист; Налти, Сиара; Тейлор, Сара; Тилльманн, Урбан; Майлз, Кристофер О .; Гесс, Филипп (2012). «Производство и выделение азаспирацида-1 и -2 из культуры Azadinium spinosum в экспериментальных фотобиореакторах» . Морские препараты . 10 (12): 1360–82. DOI : 10.3390 / md10061360 . PMC 3397445 . PMID 22822378 .  
  6. ^ Фьюри, Амвросий; Брана-Магдалена, Ана; Лехан, Мэри; Морони, Циан; Джеймс, Кевин Дж .; Сатаке, Масаюки; Ясумото, Такеши (2002). «Определение азаспирацидов в моллюсках с использованием жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии с электрораспылением». Быстрые коммуникации в масс-спектрометрии . 16 (3): 238–42. Bibcode : 2002RCMS ... 16..238F . DOI : 10.1002 / rcm.560 . PMID 11803546 . 
  7. ^ Маккаррон, Пирс; Килкойн, Джейн; Майлз, Кристофер О .; Гесс, Филипп (2009). «Образование азаспирацидов-3, -4, -6 и -9 посредством декарбоксилирования карбоксиазаспирацидных метаболитов из моллюсков» . Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 57 (1): 160–9. DOI : 10.1021 / jf8025138 . PMID 19055365 . 
  8. ^ a b Офудзи, Кацуя; Сатаке, Масаюки; МакМахон, Терри; Джеймс, Кевин Дж .; Наоки, Хидео; Осима, Ясукацу; Ясумото, Такеши (2014). «Структура аналогов азаспирацида, азаспирацида-4 и азаспирацида-5, токсинов, вызывающих отравление азаспирацидом в Европе». Биологические науки, биотехнология и биохимия . 65 (3): 740–2. DOI : 10.1271 / bbb.65.740 . PMID 11330704 . S2CID 40331213 .  
  9. ^ a b c Офудзи, Кацуя; Сатаке, Масаюки; МакМахон, Терри; Силке, Джо; Джеймс, Кевин Дж .; Наоки, Хидео; Осима, Ясукацу; Ясумото, Такеши (1999). «Два аналога азаспирацида, выделенного из мидий, Mytilus edulis, участвующих в интоксикации человека в Ирландии». Природные токсины . 7 (3): 99–102. DOI : 10.1002 / (SICI) 1522-7189 (199905/06) 7: 3 <99 :: AID-NT46> 3.0.CO; 2-L . PMID 10647511 . 
  10. ^ Реманн, Нильс; Гесс, Филипп; Куиллиам, Майкл А. (2008). «Открытие новых аналогов морского биотоксина азаспирацида в голубых мидиях (Mytilus edulis) с помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии». Быстрые коммуникации в масс-спектрометрии . 22 (4): 549–58. Bibcode : 2008RCMS ... 22..549R . DOI : 10.1002 / rcm.3385 . PMID 18228242 . 
  11. ↑ Магдалена, Ана Брана; Лехан, Мэри; Крыс, Софи; Фернандес, Мария Луиза; Фьюри, Амвросий; Джеймс, Кевин Дж (2003). «Первое обнаружение азаспирацидов в моллюсках из Франции и Испании». Токсикон . 42 (1): 105–8. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (03) 00105-3 . PMID 12893067 . 
  12. ^ Джеймс, Кевин Дж; Фьюри, Амвросий; Лехан, Мэри; Рамстад, Ханне; Ауне, Торе; Ховгаард, Питер; Моррис, Стивен; Хигман, Венди; Сатаке, Масаюки; Ясумото, Такеши (2002). «Первое свидетельство обширного распространения токсинов отравления азаспирацидом (AZP) в странах Северной Европы среди моллюсков». Токсикон . 40 (7): 909–15. DOI : 10.1016 / S0041-0101 (02) 00082-X . PMID 12076644 . 
  13. ^ a b Twiner, Майкл; Rehmann, N; Hess, P; Дусетт, GJ (2008). «Отравление азаспирацидными моллюсками: обзор химии, экологии и токсикологии с упором на воздействие на здоровье человека» . Морские препараты . 6 (2): 39–72. DOI : 10.3390 / md20080004 . PMC 2525481 . PMID 18728760 .  
  14. ^ Фьюри, Амвросий; Морони, Циан; Магдалена, Ана Брана; Фидальго Саез, Мария Хосе; Лехан, Мэри; Джеймс, Кевин Дж. (2003). "Географические, временные и видовые вариации полиэфирных токсинов, азаспирацид в моллюсках". Наука об окружающей среде и технологии . 37 (14): 3078–84. Bibcode : 2003EnST ... 37.3078F . DOI : 10.1021 / es020246z . PMID 12901653 . 
  15. ^ Амзил, Зухер; Сибат, Маноэлла; Ройер, Флоренция; Савар, Вероник (2008). «Первое сообщение об обнаружении групп азаспирацида и йессотоксина у французских моллюсков» . Токсикон . 52 (1): 39–48. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2008.05.006 . PMID 18573273 . 
  16. ^ Эльгарх, Адра; Вале, Пауло; Рифаи, Сайда; Фассуан, Азиз (2008). «Обнаружение диарейного отравления моллюсками и токсинов азаспирацидами в марокканских мидиях: сравнение метода ЖХ-МС с коммерческим набором иммуноанализа» . Морские препараты . 6 (4): 587–94. DOI : 10.3390 / md6040587 . PMC 2630846 . PMID 19172196 .  
  17. ^ Талеб, H .; Vale, P .; Amanhir, R .; Benhadouch, A .; Sagou, R .; Чафик, А. (2006). «Первое обнаружение азаспирацидов в мидиях в северо-западной Африке». Журнал исследований моллюсков . 25 (3): 1067–70. DOI : 10.2983 / 0730-8000 (2006) 25 [1067]: FDOAIM 2.0.CO; 2 .
  18. ^ Альварес, Гонсало; Урибе, Эдуардо; Авалос, Пауло; Мариньо, Кармен; Бланко, Хуан (2010). «Первое выявление азаспирацида и спиролидов в Mesodesma donacium и Mulinia edulis из Северного Чили». Токсикон . 55 (2–3): 638–41. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2009.07.014 . ЛВП : 10533/197913 . PMID 19631679 . 
  19. ^ Лопес-Ривера, А .; o'Callaghan, K .; Мориарти, М .; o'Driscoll, D .; Гамильтон, В .; Lehane, M .; Джеймс, KJ; Фьюри, А. (2010). «Первые доказательства азаспирацидов (АЗА): семейство липофильных полиэфирных морских токсинов в морских гребешках (Argopecten purpuratus) и мидиях (Mytilus chilensis), собранных в двух регионах Чили». Токсикон . 55 (4): 692–701. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2009.10.020 . PMID 19852974 . 
  20. ^ Ueoka, Рейко; Ито, Акихиро; Идзумикава, Михо; Маэда, Сатоко; Такаги, Мотоки; Шин-Я, Кадзуо; Ёсида, Минору; Ван Сост, Роб. WM; Мацунага, Шигеки (2009). «Выделение азаспирацида-2 из морской губки Echinoclathria sp. В качестве сильнодействующего цитотоксина». Токсикон . 53 (6): 680–4. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2009.02.008 . PMID 19233223 . 
  21. ^ Торгерсен, Трина; Бремнес, Нанна Бруун; Рундбергет, Томас; Ауне, Тор (2008). «Структурное подтверждение и наличие азаспирацид в скандинавских бурых крабах (Cancer pagurus)». Токсикон . 51 (1): 93–101. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2007.08.008 . PMID 17936866 . 
  22. ^ Аксельман, Рут; Негри, Рубен М. (2012). «Цветение Azadinium cf. Spinosum Elbrächter et Tillmann (Dinophyceae) в водах северного шельфа Аргентины, Юго-Западной Атлантики». Вредные водоросли . 19 : 30–8. DOI : 10.1016 / j.hal.2012.05.004 .
  23. ^ Тиллманн, Урбан; Эльбрахтер, Мальте; Джон, Уве; Крок, Бернд (2011). «Новый нетоксичный вид динофлагеллят рода Azadinium : A. Poporumsp. Nov». Европейский журнал психологии . 46 : 74–87. DOI : 10.1080 / 09670262.2011.556753 . S2CID 84872011 . 
  24. ^ Тиллманн, Урбан; Эльбрахтер, Мальте; Джон, Уве; Крок, Бернд; Чембелла, Аллан (2010). «Azadinium obesum (Dinophyceae), новый нетоксичный вид в этом роде, который может продуцировать токсины азаспирацид» (PDF) . Phycologia . 49 (2): 169. DOI : 10,2216 / PH09-35.1 . S2CID 52834904 .  
  25. ^ Салас, Рафаэль; Тилльманн, Урбан; Джон, Уве; Килкойн, Джейн; Бурсон, Аманда; Кантуэлл, Каоимхэ; Гесс, Филипп; Жофре, Тьерри; Силке, Джо (2011). «Роль Azadinium spinosum (Dinophyceae) в производстве азаспирацидных отравлений моллюсками в мидиях» (PDF) . Вредные водоросли . 10 (6): 774–83. DOI : 10.1016 / j.hal.2011.06.010 .
  26. ^ Jauffrais, Тьерри; Marcaillou, Клэр; Херренкнехт, Кристина; Трюке, Филипп; Сеше, Вероник; Николау, Элоди; Тилльманн, Урбан; Гесс, Филипп (2012). «Накопление, детоксикация и биотрансформация азаспирацидов в голубых мидиях (Mytilus edulis), экспериментально скармливаемых Azadinium spinosum» (PDF) . Токсикон . 60 (4): 582–95. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2012.04.351 . PMID 22575282 .  
  27. ^ Twiner, Майкл Дж .; Дусетт, Грегори Дж .; Раски, Андрей; Хуанг, Си-Пин; Roth, Bryan L .; Сангинетти, Майкл С. (2012). "Токсин морских водорослей Азаспирацид является открытым блокатором калиевых каналов hERG" . Химические исследования в токсикологии . 25 (9): 1975–84. DOI : 10.1021 / tx300283t . PMC 3444677 . PMID 22856456 .  
  28. ^ a b Фьюри, Эмброуз; О'Догерти, Шинейд; О'Каллаган, Кейт; Лехан, Мэри; Джеймс, Кевин Дж. (2010). «Токсины отравления азаспирацидом (AZP) в моллюсках: токсикологические и медицинские соображения». Токсикон . 56 (2): 173–90. DOI : 10.1016 / j.toxicon.2009.09.009 . PMID 20026101 . 
  29. ^ Макмахон, Т .; Силке, Дж. (1996). «Зимняя токсичность для мидий неизвестной этиологии». Новости о вредных водорослях . 14 : 2.
  30. ^ Klontz, Карл C .; Авраам, А; Плакас, С.М.; Дики, RW (2009). «Отравление азаспирацидом, связанное с мидиями в Соединенных Штатах» . Анналы внутренней медицины . 150 (5): 361. DOI : 10,7326 / 0003-4819-150-5-200903030-00023 . PMID 19258569 . 
  31. ^ Dounay, AB; Форсайт. CJ Org. Lett., 2001, 3, 975-978
  32. ^ Николау, KC; Чен, Дэвид Й.-К .; Ли, Ивэй; Цянь, Вэньюань; Линг, Таотао; Выскоцил, Степан; Кофтис, Теохарис V .; Говиндасами, Мугеш; Уэсака, Нориаки (2003). «Полный синтез предлагаемой структуры азаспирацида-1, часть 2: связывание фрагментов C1 – C20, C21 – C27 и C28 – C40 и завершение синтеза». Angewandte Chemie International Edition . 42 (31): 3649–53. DOI : 10.1002 / anie.200351826 . PMID 12916037 . 
  33. ^ Николау, KC; Ли, Ивэй; Уэсака, Нориаки; Кофтис, Теохарис V .; Выскоцил, Степан; Линг, Таотао; Говиндасами, Мугеш; Цянь, Вэньюань; Бернал, Федерико; Чен, Дэвид Ю.-К. (2003). «Полный синтез предлагаемой структуры азаспирацида-1, часть 1: конструирование энантиомерно чистых фрагментов C1 – C20, C21 – C27 и C28 – C40». Angewandte Chemie International Edition . 42 (31): 3643–8. DOI : 10.1002 / anie.200351825 . PMID 12916036 . 
  34. ^ Nguyen, S .; Geisler, LK; Форсайт, CJ Org. Lett. 2004, 6, 4159-4162.
  35. ^ Николау, KC; Кофтис, Теохарис V .; Выскоцил, Степан; Петрович, Горан; Линг, Таотао; Yamada, Yoichi MA; Тан, Вэньцзюнь; Фредерик, Майкл О. (2004). «Структурная ревизия и полный синтез азаспирацида-1, часть 2: определение домена ABCD и полный синтез» . Angewandte Chemie International Edition . 43 (33): 4318–24. DOI : 10.1002 / anie.200460696 . PMID 15368381 . 
  36. ^ Николау, KC; Выскоцил, Степан; Кофтис, Теохарис V .; Yamada, Yoichi MA; Линг, Таотао; Чен, Дэвид Й.-К .; Тан, Вэньцзюнь; Петрович, Горан; Фредерик, Майкл О .; Ли, Ивэй; Сатаке, Масаюки (2004). «Структурная ревизия и полный синтез азаспирацида-1, часть 1: сбор разведданных и предварительное предложение» . Angewandte Chemie International Edition . 43 (33): 4312–8. DOI : 10.1002 / anie.200460695 . PMID 15368380 . 
  37. ^ Кентон, N .; Adu-Ampratwum, D .; Окуму, AA; McCarron, P .; Kilcoyne, J .; Rise, F .; Wilkins, AL; Майлз, Колорадо; Форсайт, К. Дж. (2017). «Стереохимическое определение природного продукта (6R, 10R, 13R, 14R, 16R, 17R, 19S, 20S, 21R, 24S, 25S, 28S, 30S, 32R, 33R, 34R, 36S, 37S, 39R) -Азаспирацид-3 методом полного синтеза и сравнительного анализа ». Энгью. Chem. Int. Эд . 57 (3): 810–813. DOI : 10.1002 / anie.201711008 . PMID 29193497 .