Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тетродотоксин, пример молекулы, блокирующей канал.

Блокатор канала является биологическим механизмом , в котором конкретная молекула используются для предотвращения открытия ионных каналов для того , чтобы произвести физиологическую реакцию в клетке. Блокирование каналов осуществляется различными типами молекул, такими как катионы, анионы, аминокислоты и другие химические вещества. Эти блокаторы действуют как антагонисты ионных каналов , предотвращая реакцию, обычно вызываемую открытием канала.

Ионные каналы позволяют селективному прохождению ионов через клеточные мембраны за счет использования белков, которые функционируют как поры, которые обеспечивают прохождение электрического заряда в клетку и из нее. [1] Эти ионные каналы чаще всего являются закрытыми, что означает, что они требуют определенного стимула, чтобы заставить канал открываться и закрываться. Эти типы ионных каналов регулируют поток заряженных ионов через мембрану и, следовательно, опосредуют мембранный потенциал клетки.

Молекулы, которые действуют как блокаторы каналов, важны в области фармакологии, поскольку большая часть разработки лекарств - это использование антагонистов ионных каналов для регулирования физиологической реакции. Специфичность молекул, блокирующих каналы, на определенных каналах делает их ценным инструментом при лечении многочисленных заболеваний. [2] [3]

Фон [ править ]

Ионные каналы [ править ]

Основная статья: Ионный канал
Пример зависимого от напряжения канала иона калия в зависимости от изменения концентрации ионов

Чтобы понять механизм блокаторов каналов, очень важно понять состав ионных каналов. Их основная функция - способствовать мембранному потенциалу покоя клетки через поток ионов через клеточную мембрану. Для выполнения этой задачи ионы должны иметь возможность пересекать гидрофобную область двухслойной липидной мембраны, а это неблагоприятный процесс. Чтобы способствовать переносу ионов, ионные каналы образуют через мембрану гидрофильную пору, которая обеспечивает обычно неблагоприятный перенос гидрофильных молекул. [4] Различные ионные каналы имеют разные механизмы функционирования. Они включают:

Молекулы, которые действуют как блокаторы ионных каналов, можно использовать в отношении любого из этих различных каналов. Например, натриевые каналы, которые необходимы для выработки потенциалов действия , подвержены воздействию множества различных токсинов. Тетродотоксин (ТТХ), токсин, обнаруженный у иглобрюхих, полностью блокирует транспортировку ионов натрия, блокируя область фильтра селективности канала. [5] Большая часть структуры пор ионных каналов была выяснена из исследований, в которых использовались токсины для подавления функции каналов. [6] [7] [8]

Личность [ править ]

Такие инструменты, как рентгеновская кристаллография и электрофизиология , сыграли важную роль в обнаружении сайтов связывания молекул с открытыми каналами. Изучая биологический и химический состав ионных каналов, исследователи могут определить состав молекул, которые связываются с определенными областями. Рентгеновская кристаллография обеспечивает структурное изображение рассматриваемого канала и молекулы. [9] Определение гидрофобности канальных доменов с помощью графиков гидрофобности также дает ключ к разгадке химического состава молекулы и того, почему она связывается с определенной областью. Например, если белок связывается с гидрофобной областью канала (и, следовательно, имеет трансмембранную область), рассматриваемая молекула может состоять из аминокислот.аланин , лейцин или фенилаланин , поскольку все они сами по себе гидрофобны. [10] Электрофизиология также является важным инструментом в идентификации структуры канала, поскольку анализ ионных факторов, которые приводят к активации канала, может иметь решающее значение для понимания ингибирующего действия молекул, блокирующих открытый канал. [3] [9]

Физиология [ править ]

Эта диаграмма рецептора NMDA показывает точки связывания для разнообразного набора молекул, которые могут влиять на функцию рецептора. Обозначения: 1. Клеточная мембрана 2. Канал, заблокированный Mg 2+ в сайте блокировки (3) 3. Сайт блокировки Mg 2+ 4. Сайт связывания галлюциногенных соединений 5. Сайт связывания Zn 2+ 6. Сайт связывания агонистов ( глутамат) и / или антагонистические лиганды (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протонов 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство

Антагонист рецептора [ править ]

Блокаторы каналов являются антагонистами каналов, необходимых для нормальной физиологической функции клеток. Многие каналы имеют точки связывания для регуляторных элементов, которые могут способствовать или подавлять нормальную функцию в зависимости от требований клетки и организма. Нормальная функция связывания агонистов - это генерация клеточных изменений, приводящих к различным последующим эффектам; эти эффекты варьируются от изменения мембранного потенциала до инициирования сигнальных каскадов . [11] И наоборот, когда блокаторы открытых каналов связываются с клеткой, они препятствуют нормальной функции связывания агонистов. Например, каналы с ограничением по напряжениюоткрываются и закрываются на основе мембранного потенциала и имеют решающее значение для генерации потенциалов действия, позволяя ионам течь по установленным градиентам. Однако блокаторы открытых каналов могут связываться с этими каналами, чтобы препятствовать прохождению ионов, тем самым подавляя инициирование потенциала действия. [12]

Специфика молекул [ править ]

Многие различные органические соединения могут действовать как блокаторы каналов, несмотря на специфичность каналов. В каналах образовались структуры, которые благодаря участкам, охватывающим мембрану, могут различать различные ионы или соединения. Например, некоторые объекты слишком велики для того, чтобы поместиться в каналы, которые конструктивно предназначены для транспортировки более мелких объектов, таких как ион калия, пытающийся попасть в натриевый канал. И наоборот, некоторые объекты слишком малы, чтобы их можно было должным образом стабилизировать с помощью определенных пор каналов, например, ион натрия, пытающийся пройти через канал калия. [11] [13]В обоих случаях поток в канале не допускается. Однако до тех пор, пока конкретное соединение обладает адекватным химическим сродством к каналу, это соединение может связываться и блокировать поры канала. Например, ТТХ может связывать и инактивировать потенциалзависимые натриевые каналы, несмотря на то, что ТТХ намного больше и химически отличается от ионов натрия. Учитывая различия в размере и химических свойствах между TTX и ионом натрия, это пример структуры, используемой для блокировки обычно определенных каналов. [14]

Кинетика [ править ]

Блокировка канала может быть вызвана многими различными типами органических соединений, если они могут связываться с некоторой частью поры целевого канала. Кинетика блокаторов каналов в первую очередь понятна благодаря их использованию в качестве анестетиков . Местные анестетики действуют, вызывая состояние фазового блока в целевых нейронах. [13]Первоначально блокаторы открытых каналов не эффективно предотвращают потенциалы действия, так как блокируется несколько каналов, а сам блокатор может высвобождаться из канала либо быстро, либо медленно, в зависимости от его характеристик. Однако фазовые блоки происходят, поскольку повторяющаяся деполяризация увеличивает сродство блокаторов к каналам в нейроне. За это действие отвечает комбинация увеличения числа доступных каналов и изменения конформации канала для увеличения сродства связывания блокатора. [13] [15] [16]

Клиническое значение [ править ]

Терапевтическое использование [ править ]

Различные нейродегенеративные заболевания были связаны с чрезмерной активацией рецептора NMDA, которая опосредует кальций-зависимую нейротоксичность. Исследователи изучили множество различных антагонистов NMDA и их терапевтическую эффективность, ни один из которых не пришел к выводу, что они безопасны и эффективны. [17] В течение многих лет исследователи изучали эффекты блокады открытого канала, мемантина , как варианта лечения нейротоксичности. Они предположили, что более высокие скорости блокирования и разблокирования, а также общая кинетика мемантина могут быть основной причиной клинической толерантности. [17] [3] Как неконкурентный антагонист мемантин должен приближать уровни NMDA к норме, несмотря на высокиеконцентрация глутамата . Основываясь на этой информации, исследователи предположили, что когда-нибудь мемантин можно будет использовать в качестве блока открытого канала для предотвращения повышения уровня глутамата, связанного с нейротоксичностью, с небольшими побочными эффектами или их отсутствием по сравнению с другими вариантами лечения. [17]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Болезнь Альцгеймера , специфическое нейродегенеративное заболевание, связано с прерываниями глутаминергической нейротрансмиссии, которые, как полагают, приводят к основным когнитивным симптомам болезни Альцгеймера. [18] [2] [3] Исследователи предполагают, что неконкурентные агонисты рецепторов NMDA могут использоваться для облегчения контроля этих симптомов без серьезных побочных эффектов. [18] В качестве одного из немногих препаратов, одобренных для лечения болезни Альцгеймера, мемантин, как было показано, позволяет не затрагивать возбуждающие постсинаптические токи, снижая при этом частоту и амплитуду тормозных постсинаптических токов. [19]Доказательства подтверждают гипотезу о том, что как сильная зависимость от напряжения, так и быстрая кинетика мемантина могут быть ответственны за снижение побочных эффектов и когнитивный прогресс. [20]

Муковисцидоз [ править ]

Муковисцидоз - это прогрессирующее генетическое заболевание, связанное с дисфункцией трансмембранного регулятора МВ ( CFTR ). [21] Блокировка этого канала определенными цитоплазматическими отрицательно заряженными веществами приводит к снижению транспорта хлорид-иона и бикарбонат-аниона, а также к снижению секреции жидкости и солей. Это приводит к скоплению густой слизи, что характерно для муковисцидоза. [21]

Фармакология [ править ]

Анестетики [ править ]

Блокаторы каналов необходимы в области анестезии. Ингибиторы натриевых каналов используются как противоэпилептические, так и антиаритмические средства , так как они могут подавлять гипервозбудимость тканей пациента. [22] Введение в ткань специфических блокаторов натриевых каналов обеспечивает преимущественное связывание блокатора с натриевыми каналами, что приводит к окончательному подавлению потока натрия в ткань. Со временем этот механизм приводит к общему снижению возбуждения тканей. Длительная гиперполяризация прерывает нормальное восстановление канала и позволяет осуществлять постоянное ингибирование, обеспечивая динамический контроль анестетиков в заданных условиях. [22]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Чрезмерное воздействие глутамата приводит к нейротоксичности у пациентов с болезнью Альцгеймера. В частности, чрезмерная активация глутаматных рецепторов NMDA-типа была связана с эксайтотоксичностью нервных клеток и гибелью клеток. [18] [2] Потенциальным решением этой проблемы является снижение активности рецепторов NMDA без такого серьезного вмешательства, чтобы вызвать клинические побочные эффекты. [23]

Пытаясь предотвратить дальнейшую нейродегенерацию, исследователи использовали мемантин, блокировку открытого канала, как форму лечения. До сих пор использование мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера быстро приводило к клиническому прогрессу по многим различным симптомам. Считается, что мемантин действует эффективно благодаря своей способности быстро изменять свою кинетику, что предотвращает накопление в канале и обеспечивает нормальную синаптическую передачу. Было обнаружено, что другие блокаторы каналов блокируют всю активность рецепторов NMDA, что приводит к неблагоприятным клиническим побочным эффектам. [3]

Дисфункция канала CFTR [ править ]

Трансмембранные регуляторы кистозного фиброза (CFTR) действуют в отношении хлорид-иона, бикарбонат-аниона и транспорта жидкости. [24] Они экспрессируются главным образом в апикальных мембранах эпителиальных клеток респираторных, панкреатических, желудочно-кишечных и репродуктивных тканей. [21] [24] Аномально повышенная функция CFTR приводит к чрезмерной секреции жидкости. С высоким сродством ингибиторы CFTR, такие как CFTR INH -172 и GlyH-101, как было показано , чтобы быть эффективным в лечении секреторных диарей. [25] [26] Теоретически блокаторы каналов CFTR также могут быть полезны в качестве мужских противозачаточных средств. Каналы CFTR обеспечивают поступление бикарбонатного аниона, который необходим для емкости сперматозоидов .[27]

Известно, что различные типы веществ блокируют каналы хлорид-ионов CFTR. Некоторые из наиболее известных и изученных веществ включают сульфонилмочевины, ариламинобензоаты и дисульфоновые стильбены. [28] [29] [30] Эти блокаторы являются побочными, поскольку они проникают в пору исключительно с цитоплазматической стороны, и зависят от напряжения, поскольку гиперполяризованные мембранные потенциалы способствуют проникновению отрицательно заряженного вещества в пору с цитоплазматической стороны, а ион хлорида зависит от концентрации, поскольку высокие внеклеточные хлорид-ионы электростатически отталкивают отрицательно заряженные блокаторы обратно в цитоплазму. [31]

Типы [ править ]

Существует несколько основных классов блокировщиков каналов, в том числе:

  • Блокаторы кальциевых (Ca 2+ ) каналов
  • Блокаторы хлоридных (Cl - ) каналов
  • Блокаторы калиевых (K + ) каналов
  • Блокаторы натриевых (Na + ) каналов

Также существуют следующие типы, которые действуют на лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC) посредством связывания с их порами:

  • Антагонисты рецепторов 5-HT 3
  • Антагонисты рецепторов ГАМК А
  • антагонисты рецепторов nACh
  • Антагонисты рецепторов NMDA

Блокаторы каналов также известны, действует на рецепторах АМРЫ , рецепторах глицина , рецепторах каината , рецепторы Р2Х и цинке (Zn 2+ ) -активированные каналы . Тип ингибирования, опосредованный блокаторами каналов, может быть назван неконкурентным или неконкурентным .

См. Также [ править ]

  • Ионный канал
  • Открыватель канала

Ссылки [ править ]

  1. ^ "Медицинское определение ионного канала" . MedicineNet . Проверено 20 марта 2017 .
  2. ^ a b c Коджахан С., Доган З. (февраль 2017 г.). «Механизмы патогенеза и профилактики болезни Альцгеймера: мозг, нервная патология, рецепторы N-метил-D-аспартата, тау-белок и другие факторы риска» . Клиническая психофармакология и неврология . 15 (1): 1–8. DOI : 10.9758 / cpn.2017.15.1.1 . PMC 5290713 . PMID 28138104 .  
  3. ^ a b c d e Lipton SA (январь 2004 г.). «Неудачи и успехи антагонистов рецепторов NMDA: молекулярная основа для использования блокаторов открытых каналов, таких как мемантин, в лечении острых и хронических неврологических нарушений» . NeuroRx . Нейропротекция. 1 (1): 101–10. DOI : 10,1602 / neurorx.1.1.101 . PMC 534915 . PMID 15717010 .  
  4. ↑ Ahern CA, Payandeh J, Bosmans F, Chanda B (январь 2016 г.). "Автостопом по галактике с натриевым каналом, управляемой напряжением" . Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. DOI : 10,1085 / jgp.201511492 . PMC 4692491 . PMID 26712848 .  
  5. ^ Мур JW, Blaustein MP, Андерсон NC, Narahashi T (май 1967). «Основы селективности тетродотоксина при блокировании аксонов кальмаров» . Журнал общей физиологии . 50 (5): 1401–11. DOI : 10,1085 / jgp.50.5.1401 . PMC 2225715 . PMID 6033592 .  
  6. ^ Стивенс М, Peigneur S, Титгат J (2011-11-09). «Нейротоксины и их области связывания на потенциалзависимых натриевых каналах» . Границы фармакологии . 2 : 71. DOI : 10.3389 / fphar.2011.00071 . PMC 3210964 . PMID 22084632 .  
  7. Перейти ↑ Miller C (декабрь 1988 г.). «Конкуренция за блокирование Ca2 (+) - активированного K + канала харибдотоксином и тетраэтиламмонием». Нейрон . 1 (10): 1003–6. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (88) 90157-2 . PMID 2483092 . 
  8. ^ Айяра Дж, Withka JM, Рицци JP, Синглтон DH, Эндрюс ГХ, Лин Вт, Бойд Дж, Hanson постоянного тока, Саймон М, Dethlefs В (ноябрь 1995 года). «Топология поровой области К + канала, выявленная с помощью ЯМР-полученных структур токсинов скорпиона». Нейрон . 15 (5): 1169–81. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (95) 90104-3 . PMID 7576659 . 
  9. ^ a b Findeisen F, Campiglio M, Jo H, Abderemane-Ali F, Rumpf CH, Pope L, Rossen ND, Flucher BE, DeGrado WF, Minor DL ​​(март 2017). "Пептиды домена альфа-взаимодействия (AID) сшиваемого потенциал-зависимого кальциевого канала (CaV) действуют как селективные ингибиторы белок-белкового взаимодействия функции CaV" . ACS Chemical Neuroscience . 8 : 1313–1326. DOI : 10.1021 / acschemneuro.6b00454 . PMC 5481814 . PMID 28278376 .  
  10. ↑ Phoenix DA, Harris F (01.01.2002). «Гидрофобный момент и его использование в классификации амфифильных структур (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 19 (1): 1–10. DOI : 10.1080 / 09687680110103631 . PMID 11989818 . 
  11. ^ a b Джексон МБ (февраль 2010 г.). «Блокировка открытого канала и не только» . Журнал физиологии . 588 (Pt 4): 553–4. DOI : 10.1113 / jphysiol.2009.183210 . PMC 2828128 . PMID 20173077 .  
  12. ↑ Ahern CA, Payandeh J, Bosmans F, Chanda B (январь 2016 г.). "Автостопом по галактике с натриевым каналом, управляемой напряжением" . Журнал общей физиологии . 147 (1): 1–24. DOI : 10,1085 / jgp.201511492 . PMC 4692491 . PMID 26712848 .  
  13. ^ a b c Баттерворт Дж. Ф., Стрихарц Г. Р. (апрель 1990 г.). «Молекулярные механизмы местной анестезии: обзор». Анестезиология . 72 (4): 711–34. DOI : 10.1097 / 00000542-199004000-00022 . PMID 2157353 . 
  14. ↑ Evans MH (сентябрь 1969 г.). «Механизм отравления сакситоксином и тетродотоксином». Британский медицинский бюллетень . 25 (3): 263–7. DOI : 10.1093 / oxfordjournals.bmb.a070715 . PMID 5812102 . 
  15. ^ Mert T, Гюнеш Y, Guven M, Гюнай I, Ozcengiz D (март 2002). «Сравнение блокады нервной проводимости опиоидом и местным анестетиком». Европейский журнал фармакологии . 439 (1–3): 77–81. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (02) 01368-7 . PMID 11937095 . 
  16. ^ Mitolo-Chieppa D, Carratu MR (май 1983). «Анестетики: электрофизиологические основы действия, блокирующего их проводимость». Сообщения о фармакологических исследованиях . 15 (5): 439–50. DOI : 10.1016 / s0031-6989 (83) 80064-2 . PMID 6351107 . 
  17. ^ a b c Чен Х.С., Пеллегрини JW, Аггарвал С.К., Лей С.З., Варах С., Йенсен Ф.Э., Липтон С.А. (ноябрь 1992 г.). «Блокирование открытых каналов N-метил-D-аспартата (NMDA) ответов мемантином: терапевтическое преимущество против нейротоксичности, опосредованной рецептором NMDA» . Журнал неврологии . 12 (11): 4427–36. PMID 1432103 . 
  18. ^ a b c Müller WE, Mutschler E, Riederer P (июль 1995 г.). «Неконкурентные антагонисты рецепторов NMDA с быстрой кинетикой блокирования открытых каналов и сильной зависимостью от напряжения в качестве потенциальных терапевтических агентов при деменции Альцгеймера». Фармакопсихиатрия . 28 (4): 113–24. DOI : 10,1055 / с-2007-979603 . PMID 7491365 . 
  19. ^ Повышева Н.В., Джонсон JW (декабрь 2016 г.). «Влияние мемантина на баланс возбуждения-торможения в префронтальной коре» . Нейробиология болезней . 96 : 75–83. DOI : 10.1016 / j.nbd.2016.08.006 . PMC 5102806 . PMID 27546057 .  
  20. ^ Домингес, Эвангелин; Чин, Тинг-Ю; Чен, Чжи-Пин; У, Цзун-Юань (01.12.2011). «Управление умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера: акцент на мемантин» . Тайваньский журнал акушерства и гинекологии . 50 (4): 415–423. DOI : 10.1016 / j.tjog.2011.10.004 . ISSN 1028-4559 . PMID 22212311 .  
  21. ^ a b c Лубамба Б., Дхоге Б., Ноэль С., Леал Т. (октябрь 2012 г.). «Муковисцидоз: понимание патофизиологии и фармакотерапии МВТР». Клиническая биохимия . 45 (15): 1132–44. DOI : 10.1016 / j.clinbiochem.2012.05.034 . PMID 22698459 . 
  22. ^ a b Рамос Э., О'лири МЭ (октябрь 2004 г.). «Зависимое от состояния улавливание флекаинида в сердечном натриевом канале» . Журнал физиологии . 560 (Pt 1): 37–49. DOI : 10.1113 / jphysiol.2004.065003 . PMC 1665201 . PMID 15272045 .  
  23. ↑ Lipton SA (май 2007 г.). «Патологически активированные терапевтические средства для нейрозащиты: механизм блокирования рецепторов NMDA мемантином и S-нитрозилированием». Текущие цели в отношении лекарств . 8 (5): 621–32. DOI : 10,2174 / 138945007780618472 . PMID 17504105 . 
  24. ↑ a b Frizzell RA, Hanrahan JW (июнь 2012 г.). «Физиология эпителиального хлорида и секреции жидкости» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине . 2 (6): a009563. DOI : 10.1101 / cshperspect.a009563 . PMC 3367533 . PMID 22675668 .  
  25. ^ Muanprasat С, Sonawane Н.Д., Салинас D, Таддеи А, Galietta LJ, Verkman А.С. (август 2004 г.). «Открытие ингибиторов CFTR, закрывающих поры глицингидразида: механизм, анализ структуры-активности и эффективность in vivo» . Журнал общей физиологии . 124 (2): 125–37. DOI : 10,1085 / jgp.200409059 . PMC 2229623 . PMID 15277574 .  
  26. ^ Ма Т, Thiagarajah JR, Ян Н, Sonawane Н.Д., Фолли С, Galietta LJ, Verkman А.С. (декабрь 2002 г.). «Ингибитор тиазолидинона CFTR, идентифицированный с помощью высокопроизводительного скрининга, блокирует индуцированную токсином холеры секрецию кишечной жидкости» . Журнал клинических исследований . 110 (11): 1651–8. DOI : 10.1172 / JCI16112 . PMC 151633 . PMID 12464670 .  
  27. ↑ Chen H, Ruan YC, Xu WM, Chen J, Chan HC (01.11.2012). «Регулирование мужской фертильности с помощью CFTR и последствия мужского бесплодия» . Обновление репродукции человека . 18 (6): 703–13. DOI : 10.1093 / humupd / dms027 . PMID 22709980 . 
  28. ^ Schultz BD, DeRoos AD, Venglarik CJ, Singh А.К., Frizzell Р.А., Мосты RJ (август 1996). «Глибенкламидная блокада хлоридных каналов CFTR». Американский журнал физиологии . 271 (2, часть 1): L192-200. DOI : 10.1152 / ajplung.1996.271.2.L192 . PMID 8770056 . 
  29. ^ Чжан ZR, Zeltwanger S, МакКарти Н.А. (май 2000). «Прямое сравнение NPPB и DPC как зондов CFTR, экспрессируемых в ооцитах Xenopus». Журнал мембранной биологии . 175 (1): 35–52. DOI : 10.1007 / s002320001053 . PMID 10811966 . 
  30. ^ Linsdell P, Ханрахан JW (ноябрь 1996). «Дисульфоновый стильбеновый блок Cl- каналов регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза, экспрессируемых в линии клеток млекопитающих, и его регуляция с помощью критического остатка пор» . Журнал физиологии . 496 (Pt 3): 687–93. DOI : 10.1113 / jphysiol.1996.sp021719 . PMC 1160856 . PMID 8930836 .  
  31. ^ Linsdell P (февраль 2014). «Муковисцидоз, регулятор трансмембранной проводимости, блокаторы хлоридных каналов: фармакологическая, биофизическая и физиологическая значимость» . Всемирный журнал биологической химии . 5 (1): 26–39. DOI : 10,4331 / wjbc.v5.i1.26 . PMC 3942540 . PMID 24600512 .