Эта статья посвящена открытию и разработке ингибиторов 5α-редуктазы (5-ARI), также известных как блокаторы дигидротестостерона (DHT).
Разработка ингибиторов 5α-редуктазы
Это два типа 5-ОРИ, которые подразделяются на стероидные и нестероидные 5-ОРИ. [1]
Стероидные ингибиторы 5α-редуктазы
Стероид 5α-редуктаза представляет собой мембранно-связанный фермент в семействе оксидоредуктаз и играет важную роль в биологических действиях по отношению к метаболизму стероидов. Если стероид 5α-редуктаза сверхэкспрессируется, это вызывает гиперпродукцию DHT, что может привести к андрогенным нарушениям у людей. [2]
Изоферменты 5α-редуктазы обладают аналогичным стероидным каталитическим сайтом. [2] Единственная доступная информация об изоферментах 5α-редуктазы - это их первичная последовательность, оцененная по с-ДНК, и это влияет на дизайн новых ингибиторов. Кристаллическая структура изоферментов 5α-редуктазы неизвестна, поскольку природа фермента 5α-редуктазы очень нестабильна во время очистки. Первые 5-ARI были разработаны путем модификации структуры природных субстратов, включая замену одного атома углерода в кольцах стероидов гетероатомом, таким как азот, с образованием азастероидов . [1] Рецептор, как известно, состоит из двух доноров водородных связей, где соединяются C3- и 17β-боковые цепи лигандов, а также трех гидрофобных групп, распределенных по стероидной структуре. Лучшие ингибиторы рецепторов соответствуют этим факторам. [3] Азастероиды представляют собой тип производных стероидов, в которых атомы азота заменены в различных положениях для одного из атомов углерода в стероидной кольцевой системе. Два 4-азастероида, финастерид и дутастерид продаются как 5-ARI. [1] Финастерид (Проскар или Пропеция) был первым стероидным ингибитором 5α-редуктазы, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA). Он подавляет функцию двух изоферментов (типа II и III). [4] У человека он снижает уровень ДГТ в предстательной железе на 70–90% и уменьшает размер простаты. [1]
Дутастерид (Аводарт) был второй стероидной 5α-редуктазой, одобренной после финастерида. Это конкурентный ингибитор всех трех изоферментов 5α-редуктазы [4], и он ингибирует типы 1 и 2 лучше, чем финастерид, что приводит к дальнейшему снижению DHT с восстановлением уровня DHT> 90% после 1 года перорального приема. [1]
Эпристерид является третьим продаваемым стероидным 5-ARI. Это неконкурентный специфический ингибитор. Его эффективность не так важна, как у финастерида или дутастерида, поэтому он продается только в Китае. [5]
Нестероидные ингибиторы 5α-редуктазы
Различные фармацевтические и академические группы провели синтез нестероидных соединений, которые ингибируют человеческие 5α-редуктазы из-за нежелательных гормональных побочных эффектов стероидных соединений. Нестероидные ингибиторы можно разделить на категории в зависимости от их структуры. Многие из них были получены из ингибиторов азастероидов путем удаления одного или нескольких колец из стероидной структуры.
Были описаны четыре основные категории нестероидных 5-ОРИ:
- Бензо (с) хинолизиноны
- Бензо (f) хинолонон
- Пиперидоны
- Карбоновые кислоты
Считается, что нестероидные ингибиторы действуют как конкурентные ингибиторы изоферментов 5α-редуктазы, за исключением аналогов эпристерида (карбоновые кислоты), которые не являются конкурентными ингибиторами. [6]
Бекслостерид относится к категории бензо (f) хинолононов и, вероятно, является производным, наиболее близким к появлению на рынке. Он действует как ингибитор 5-ARI1, который подавляет стимулированный тестостероном рост клеток LNCaP, но без тестостерона соединение не проявляет никакого эффекта и поэтому никогда не продавалось. [7]
Отношения структура – деятельность
4-азастероиды
Многие стероидные 5-ОРИ были исследованы, но только 3 из них продаются. Два из них являются 4-азастероидами и будут рассмотрены здесь. Как упоминалось выше, третий, эпристерид, продается только в Китае и здесь не рассматривается. Базовый SAR 4-азастероидов показан ниже. Для конкурентных ингибирующих функций важными считаются две функции: функция 4-ен-3-она и липофильная боковая цепь 17β с одним или несколькими атомами кислорода. Основная проблема для 4-азастероидов - быстрое превращение в неактивную 4,5-дигидроформу, которое осуществляется ферментом. [1]
Считается, что финастерид похож на переходное состояние пониженного тестостерона и, таким образом, является необратимым ингибитором с медленным возмещением. Сходство с переходным состоянием заключается в образовании аддукта фермент-НАДФ-дигидрофинастерид путем перегруппировки на A-кольце соединения. [8]
Финастерид в основном ингибирует 5α-R2 (IC50 = 69 нМ) и 5α-R3 (IC50 = 17,4 нМ) с небольшим ингибированием 5α-R1 (IC50 = 360 нМ). Как упоминалось выше, финастерид снижает уровень ДГТ в предстательной железе на 70-90%, но детальное снижение ДГТ составляет 70,8% и 85% от внутрипростатического ДГТ. [6]
Однако дутастерид представляет собой так называемый двойной ингибитор с ингибированием как 5α-R1, так и 5α-R2. IC50 для 5α-R1 составляет 7 нМ, но 6 нМ для 5α-R2. Как упоминалось выше, он снижает DHT> 90% в целом, или точно на 94,7%, а для внутрипростатического DHT снижение составляет 97-99%. Также было обнаружено, что дутастерид ингибирует 5α-R3 in vitro с IC50 = 0,33 нМ. [6] Боковая цепь 2,5-дифторфенила на D-кольце соединения демонстрирует значительные липофильные свойства, и, поскольку повышенная липофильность увеличивает эффективность связывания соединений на участке кармана, его эффективность намного выше, чем у финастерида. [8]
Финастерид - ненасыщенный аналог другого 4-азастероида или 4-МА. Известно, что 4-МА обладает двойными ингибирующими свойствами с хорошим ингибированием 5α-R1 (IC50 = 1,7 нМ) и 5α-R2 (IC50 = 1,9 нМ). [6] Однако 4-МА никогда не продавался, так как он проявлял гепатотоксичность . Нет подробных данных о причине гепатотоксичности 4-МА в отношении SAR, но можно сделать вывод, что причиной является группа R2, поскольку существуют другие 4-азастероидные соединения, содержащие ту же группу R1, что и 4-MA или CH3. , не проявляя гепатотоксичности. [1]
Нестероидный
Общим фактором открытия нестероидных 5-ARI является то, что все первые соединения были селективными ингибиторами только 5α-редуктазы типа 1, но затем были разработаны для получения двойного ингибирования как для типа 1, так и для 2, поскольку ингибирование изофермента типа 2 является более важным фактором в лечении аденомы простаты. [6] [8]
Бензо (с) хинолизиноны представляют собой трициклические производные 10-азастероидов. D-кольцо было удалено, а C-кольцо заменено на ароматическое. [6] Первыми разработанными соединениями были селективные ингибиторы 5-альфа-редуктазы 1-го типа, но самый мощный из них ингибирует как 1-й, так и 2-й типы. Атом фтора является важной частью структуры. [8]
Бензо (f) хинолонон также являются трициклическими соединениями, но производными 4-азастероидной структуры. Разработанные соединения можно разделить на две категории: гексагидропроизводные и октагидропроизводные. Было доказано, что производные октагидро более эффективны. [8] Соединение LY 191704, позднее названное бекслостеридом, является наиболее мощным разработанным октагидропроизводным. Это селективный ингибитор изофермента 1 типа, особенно из-за атома хлора и амино-метильной группы. [6]
Пиперидоны также являются производными 4-азастероидов, но удалены как B-, так и D-кольцо. Первоначально разработанные соединения были селективными по типу 1, особенно те, которые содержат атом хлора, связанный с ароматическим кольцом. При добавлении стирильной группы к пиперидонам 2 типа ингибирующая активность повышается. [8]
Нестероидные карбоновые кислоты - это трициклические соединения, напоминающие стероидные карбоновые кислоты, такие как эпистерид. Как и другие нестероидные ингибиторы, они были разработаны путем удаления стероидных кольцевых систем. [8] Как и в случае с пиперидонами, добавление стирильной группы обеспечивает хорошее двойное ингибирование изоферментов 1 и 2, но нестероидные карбоновые кислоты в основном являются селективными по типу 1. [6]
Натуральные продукты
Экстракт пальмы пилы
Европейское агентство по лекарственному средствам (EMA) пришло к выводу о том , что экстракт Saw Palmetto натурального продукта может быть использовано для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) , как исследование показало его последствие 5-ARI. [9] Экстракт Serenoa repens , также известный как экстракт пальмы пилы , представляет собой 5-ARI, который продается как безрецептурная пищевая добавка . Он также используется под торговой маркой Permixon в Европе в качестве фармацевтического препарата для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
Смотрите также
- Открытие и разработка антиандрогенов
- Список ингибиторов 5α-редуктазы
Рекомендации
- ^ a b c d e f g Аггарвал, Саураб; Тареджа, Суреш; Верма, Абхилаша; Бхардвадж, Тилак Радж; Кумар, Манодж (2010). «Обзор ингибиторов 5α-редуктазы». Стероиды . 75 (2): 109–153. DOI : 10.1016 / j.steroids.2009.10.005 . PMID 19879888 .
- ^ а б Карнсомван, Виранпат; Рунгротмонгкол, Таниада; Де-Экнамкул, Ванчай; Чамни, Супакарн (01.06.2016). «In silico структурное предсказание человеческого стероида 5α-редуктазы типа II». Исследования в области медицинской химии . 25 (6): 1049–1056. DOI : 10.1007 / s00044-016-1541-у . ISSN 1054-2523 .
- ^ Чен, Грейс Шиахуй; Чанг, Чжи-Шианг; Кан, Вай Мин; Чанг, Чжи-Лонг; Wang, KC; Черн, Цзи-Ван (2001-11-01). «Новое поколение свинца с помощью поиска в трехмерной базе данных гипотетических фармакофоров: открытие изофлавоноидов в качестве нестероидных ингибиторов 5α-редуктазы крыс». Журнал медицинской химии . 44 (23): 3759–3763. DOI : 10.1021 / jm010433s . ISSN 0022-2623 .
- ^ а б Ямана, Кадзутоши; Лабри, Фернан; Луу-Зе, Ван (01.08.2010). «Человеческая 5α-редуктаза 3-го типа экспрессируется в периферических тканях на более высоком уровне, чем типы 1 и 2, и ее активность сильно ингибируется финастеридом и дутастеридом». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования . 2 (3): 293–9. DOI : 10,1515 / hmbci.2010.035 . ISSN 1868-1891 . PMID 25961201 .
- ^ Borchardt, Ronald T .; и другие. (2006). Интеграция фармацевтических открытий и разработок . Google Книги: Kluwer Academic Publishers. п. 398. ISBN. 978-0-306-47384-5.
- ^ Б с д е е г ч Аззуни Ф., Годой А., Ли И, Молер Дж. И др. (2012). «Семейство изоферментов 5 альфа-редуктазы: обзор основ биологии и их роль в заболеваниях человека» . Adv. Урол . 2012 : 530121. дои : 10,1155 / 2012/530121 . PMC 3253436 . PMID 22235201 .
- ^ Чанг, Чавншанг (2005). Рак простаты: основные механизмы и терапевтические подходы . Сингапур: World Scientific Publishing. С. 250 . ISBN 978-981-256-067-4.
- ^ Б с д е е г Кулиг, Катажина., Малавска, Барбара (2006). «Тенденции в разработке новых препаратов для лечения доброкачественной гиперплазии». Современная лекарственная химия . 13 : 3395–2416. DOI : 10.2174 / 092986706779010315 .
- ^ «Фитотерапия: краткое изложение для общественности. Увидел плоды пальметто» (PDF) . www.ema.europa.eu . 5 апреля 2016 . Проверено 28 сентября 2017 года .