Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Обращаемость к лекарствам - это термин, используемый при открытии лекарств для описания биологической мишени (такой как белок ), которая, как известно или предположительно связывается с лекарством с высоким сродством . Кроме того, по определению, связывание лекарственного средства с мишенью, которую можно использовать в качестве лекарственного средства, должно изменять функцию мишени с терапевтической пользой для пациента. Концепция лекарственного воздействия чаще всего ограничивается небольшими молекулами (низкомолекулярными органическими веществами) [1], но также была расширена за счет включения биологических медицинских продуктов, таких как терапевтические моноклональные антитела .

Открытие лекарств состоит из нескольких этапов, которые ведут от биологической гипотезы к одобренному лекарству. Идентификация цели обычно является отправной точкой современного процесса открытия лекарств . Возможные цели могут быть выбраны на основе множества экспериментальных критериев. Эти критерии могут включать связь с заболеванием (известно, что мутации в белке вызывают заболевание), механистическое обоснование (например, белок является частью регуляторного пути, который участвует в процессе заболевания) или генетический скрининг на модельных организмах . [2] Однако одной релевантности болезни недостаточно для того, чтобы белок стал мишенью для лекарственного средства. Кроме того, цель должна быть поддающейся наркотическому воздействию.

Прогнозирование навязчивости [ править ]

Если лекарство уже было определено для мишени, эта мишень по определению является лекарственной. Если ни одно из известных лекарств не связывается с мишенью, то предполагаемая или предсказуемая лекарственная способность предполагает использование различных методов, основанных на эволюционных отношениях, трехмерных структурных свойствах или других дескрипторах. [3]

На основе приоритета [ править ]

Считается, что белок «подвержен действию лекарств», если он является членом семейства белков [4], для которого известно, что другие члены семейства являются мишенью для лекарств (то есть «чувство вины» по ассоциации). Хотя это полезное приближение к лекарственным средствам, это определение имеет ограничения по двум основным причинам: (1) оно выделяет только исторически успешные белки, игнорируя возможность полностью поддающегося лекарству, но еще не обработанного белком семейства; и (2) предполагает, что все члены семейства белков в равной степени подвержены воздействию лекарственных препаратов. [ необходима цитата ]

На основе структуры [ править ]

Это зависит от наличия экспериментально определенных трехмерных структур или высококачественных моделей гомологии. Существует ряд методов для этой оценки лекарств, но все они состоят из трех основных компонентов: [5] [6] [7] [8]

  1. Выявление полостей или карманов на конструкции
  2. Расчет физико-химических и геометрических свойств кармана
  3. Оценка того, как эти свойства соответствуют обучающему набору известных поддающихся лечению целей, обычно с использованием алгоритмов машинного обучения.

Ранняя работа по введению некоторых параметров лекарственной способности на основе структуры была проведена Абагяном и его сотрудниками [9], а затем Фесиком и сотрудниками [10], последний путем оценки корреляции определенных физико-химических параметров с совпадениями с экрана фрагментов на основе ЯМР. С тех пор было опубликовано несколько публикаций, сообщающих о связанных методологиях. [5] [11] [12]

Существует несколько коммерческих инструментов и баз данных для оценки лекарственной устойчивости на основе структуры. Общедоступная база данных предварительно рассчитанные оценок druggability для всех структурных доменов в пределах белка банк данных (PDB) обеспечиваются через ChEMBL DrugEBIlity портал «s. [13]

Лекарственная способность на основе структуры обычно используется для определения подходящего связывающего кармана для небольшой молекулы; тем не менее, в некоторых исследованиях оценивали трехмерные структуры на предмет наличия канавок, подходящих для связывания спиральных миметиков. [14] Это становится все более популярным подходом в решении проблемы опосредованности белок-белковых взаимодействий . [15]

Прогнозы, основанные на других свойствах [ править ]

Помимо использования трехмерной структуры и семейного приоритета, можно оценить лекарственную способность, используя другие свойства белка, такие как особенности, производные от аминокислотной последовательности (лекарственная способность на основе свойств) [3], которая применима для оценки малых молекул на основе лекарственная способность или лекарственная способность на основе биотерапевтов, или свойства лигандов или соединений, которые, как известно, связывают белок (лекарственная способность на основе лигандов). [16] [17]

Важность тренировочных наборов [ править ]

Все методы оценки навязчивости сильно зависят от тренировочных наборов, используемых для их разработки. Это подчеркивает важный недостаток всех методов, описанных выше: они извлекли уроки из уже достигнутых успехов. Обучающие наборы обычно представляют собой базы данных тщательно отобранных лекарственных препаратов; [18] [19] проверяли базы данных целей ( ChEMBL , BindingDB , PubChem и т. Д.); или на вручную скомпилированных наборах трехмерных структур, известных разработчикам как ненадежные. По мере улучшения и расширения тренировочных наборов границы допустимости применения лекарств также могут быть расширены.

Неопровержимые цели [ править ]

Только 2% белков человека взаимодействуют с одобренными в настоящее время лекарствами. Более того, по оценкам, только 10-15% белков человека модифицируют болезнь, в то время как только 10-15% поддаются лекарственному воздействию (между ними нет корреляции), а это означает, что только 1-2,25% белков, модифицирующих заболевание, могут быть под действием наркотиков. Следовательно, кажется, что количество новых неоткрытых мишеней для лекарств очень ограничено. [20] [21] [22]

Потенциально гораздо больший процент белков можно было бы сделать лекарственными, если бы белок-белковые взаимодействия могли быть нарушены небольшими молекулами. Однако большинство этих взаимодействий происходит между относительно плоскими поверхностями взаимодействующих белков-партнеров, и небольшим молекулам очень трудно связываться с этими поверхностями с высоким сродством. [23] [24] Следовательно, эти типы сайтов связывания на белках обычно считаются незаменимыми, но был достигнут некоторый прогресс (к 2009 году) в нацеливании на эти сайты. [25] [26]

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Owens J (2007). «Определение лекарственной устойчивости» . Обзоры природы Открытие лекарств . 6 (3): 187–187. DOI : 10.1038 / nrd2275 .
  2. ^ Dixon SJ, Стокуэлл BR (декабрь 2009). «Выявление генных продуктов, поддающихся лекарственным средствам, изменяющих болезнь» . Текущее мнение в химической биологии . 13 (5–6): 549–55. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993 . PMID 19740696 .  
  3. ^ а б Аль-Лазикани Б., Голтон А., Паолини Дж., Ланфир Дж., Оверингтон Дж., Хопкинс А. (2007). «Молекулярные основы прогнозирования лекарств». В Wess G, Schreiber SL, Kapoor TM (ред.). Химическая биология: от малых молекул до системной биологии и дизайна лекарств . 1–3 . Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 804–823. ISBN 3-527-31150-5.
  4. Перейти ↑ Hopkins AL, Groom CR (сентябрь 2002 г.). «Наркотический геном». Обзоры природы Открытие лекарств . 1 (9): 727–30. DOI : 10.1038 / nrd892 . PMID 12209152 . 
  5. ^ a b Халгрен Т.А. (февраль 2009 г.). «Выявление и характеристика сайтов связывания и оценка способности к лекарству». Модель J Chem Inf . 49 (2): 377–89. DOI : 10.1021 / ci800324m . PMID 19434839 . 
  6. ^ Nayal M, Хонига B (февраль 2006). «О природе полостей на поверхности белков: приложение для идентификации сайтов связывания лекарств». Белки . 63 (4): 892–906. DOI : 10.1002 / prot.20897 . PMID 16477622 . 
  7. ↑ Seco J, Luque FJ, Barril X (март 2009 г.). «Обнаружение сайта связывания и индекс пригодности к лекарствам из первых принципов». J. Med. Chem . 52 (8): 2363–71. DOI : 10.1021 / jm801385d . PMID 19296650 . 
  8. ^ Bakan A, Невинс N, Lakdawala А.С., Бахар I (июль 2012). «Оценка лекарств аллостерических белков с помощью моделирования динамики в присутствии молекул зонда» . J. Chem. Теория вычисл . 8 (7): 2435–47. DOI : 10.1021 / ct300117j . PMC 3392909 . PMID 22798729 .  
  9. ^ Дж, Тотры М, Абагян R (2004). «Комплексная идентификация участков связывания белкового лиганда, подверженных действию лекарств». Геном Информ . 15 (2): 31–41. PMID 15706489 . 
  10. ^ Хайдук PJ, Хут JR, Фесик SW (апрель 2005). «Индексы лекарственной устойчивости белковых мишеней, полученные на основе данных скрининга на основе ЯМР». J. Med. Chem . 48 (7): 2518–25. DOI : 10.1021 / jm049131r . PMID 15801841 . 
  11. ^ Schmidtke P, Barril X (август 2010). «Понимание и прогнозирование лекарств. Высокопроизводительный метод обнаружения сайтов связывания лекарств». J. Med. Chem . 53 (15): 5858–67. DOI : 10.1021 / jm100574m . PMID 20684613 . 
  12. Перейти ↑ Gupta A, Gupta AK, Seshadri K (май 2009 г.). «Структурные модели в оценке лекарственной устойчивости белков на основе данных HTS». J. Comput.-Aided Mol. Des . 23 : 583–592. DOI : 10.1007 / s10822-009-9279-у . PMID 19479324 . 
  13. ^ "Портал DrugEBIlity" . ЧЭМБЛ . Европейский институт биоинформатики.
  14. ^ Jochim AL, Arora PS (октябрь 2010). «Систематический анализ спиральных интерфейсов белков выявляет мишени для синтетических ингибиторов» . ACS Chem. Биол . 5 (10): 919–23. DOI : 10.1021 / cb1001747 . PMC 2955827 . PMID 20712375 .  
  15. ^ Козаков Д, Холл Д. Р., Чжуан GY, Cencic R, R Brenke, Гроув Л.Е., Беглов D, J Пельтье, Whitty А, Вайда S (август 2011). «Структурная консервация горячих точек на границе раздела белок-белок» . PNAS . 108 (33): 13528–13533. DOI : 10.1073 / pnas.1101835108 . PMC 3158149 . PMID 21808046 .  
  16. ^ Агуэро F, Al-Lazikani В, Aslett М, Berriman М, Букнер FS, Кэмпбелл Р. К., Кармона S, Каррузерс И.М., Чан AW, Chen F, Кроутэр ГДж, Дойл М.А., Герц-Фаулера С, Хопкинс А.Л., МакАллистер G, Nwaka S, Overington JP, Pain A, Paolini GV, Pieper U, Ralph SA, Riechers A, Roos DS, Sali A, Shanmugam D, Suzuki T, Van Voorhis WC, Verlinde CL (ноябрь 2008 г.). «Приоритезация целевых лекарств в геномном масштабе: база данных TDR Targets» . Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (11): 900–7. DOI : 10.1038 / nrd2684 . PMC 3184002 . PMID 18927591 .  
  17. ^ Barelier S, Krimm I (август 2011). «Специфичность лиганда, привилегированные субструктуры и способность к лекарственным препаратам белка от скрининга на основе фрагментов». Текущее мнение в химической биологии . 15 (4): 469–74. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2011.02.020 . PMID 21411360 . 
  18. ^ Оверингтон JP, Al-Lazikani B, Хопкинс AL (декабрь 2006). «Сколько существует мишеней для наркотиков?». Обзоры природы Открытие лекарств . 5 (12): 993–6. DOI : 10.1038 / nrd2199 . PMID 17139284 . 
  19. ↑ Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A, Pon A, Banco K, Mak C, Neveu V, Djoumbou Y, Eisner R, Guo AC, Wishart DS (январь 2011 г.). «DrugBank 3.0: комплексный ресурс для исследования лекарств« омикс »» . Nucleic Acids Res . 39 (Выпуск базы данных): D1035–41. DOI : 10.1093 / NAR / gkq1126 . PMC 3013709 . PMID 21059682 .  
  20. ^ Квон Б. (2011-05-16). «Биолог-химик нацеливается на« не поддающиеся обработке »белки, связанные с раком, в поисках новых лекарств» . Брент Стоквелл, интервью . Medical Xpress . Проверено 17 мая 2012 .
  21. Перейти ↑ Stockwell, Brent Roark (2011). В поисках лекарства: наука и истории нового поколения лекарств . Нью-Йорк: издательство Колумбийского университета. ISBN 0-231-15212-4.
  22. Перейти ↑ Stockwell B (октябрь 2011 г.). «Перехитрить рак. Биолог говорит о том, что делает белки, вызывающие болезни, такими трудными для борьбы с лекарствами» . Sci. Am . 305 (4): 20. PMID 22106796 . 
  23. Перейти ↑ Buchwald P (октябрь 2010 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белкового взаимодействия: терапевтический потенциал в свете размера молекулы, химического пространства и соображений эффективности связывания лиганда». IUBMB Life . 62 (10): 724–31. DOI : 10.1002 / iub.383 . PMID 20979208 . 
  24. ^ Морелли X, Bourgeas R, Roche P (август 2011). «Химические и структурные уроки недавних успехов в ингибировании белок-белкового взаимодействия (2P2I)». Текущее мнение в химической биологии . 15 (4): 475–81. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2011.05.024 . PMID 21684802 . 
  25. ^ Verdine GL , Walensky LD (декабрь 2007). «Проблема введения лекарств в недосягаемые цели при раке: уроки, извлеченные из нацеливания на членов семьи BCL-2» . Clin. Cancer Res . 13 (24): 7264–70. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-2184 . PMID 18094406 . 
  26. ^ Аркин MR, Whitty A (июнь 2009). «Менее популярный путь: модуляция ферментов передачи сигнала путем ингибирования их белок-белковых взаимодействий». Текущее мнение в химической биологии . 13 (3): 284–90. DOI : 10.1016 / j.cbpa.2009.05.125 . PMID 19553156 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Гриффит М., Гриффит О.Л., Коффман А.С., Вейбл СП, МакМайкл Дж. Ф., Шпионы NC, Коваль Дж., Дас I, Каллауэй М.Б., Элдред Дж. М., Миллер К.А., Субраманиан Дж., Говиндан Р., Кумар Р. Д., Бозе Р., Динг Л., Уокер Дж. , Ларсон Д.Е., Дулинг Д.Д., Смит С.М., Лей Т.Дж., Мардис Э.Р., Уилсон Р.К. (2013). «DGIdb: добыча наркомана генома» . Методы природы . 10 (12): 1209–10. DOI : 10.1038 / nmeth.2689 . PMC  3851581 . PMID  24122041 .
  • Вагнер А.Х., Коффман А.С., Эйнскау Б.Дж., Шпионы Н.С., Скидмор З.Л., Кэмпбелл К.М., Крысиак К., Пан Д., МакМайкл Дж. Ф., Элдред Дж. М., Уокер Дж. Р., Уилсон Р.К., Мардис ER, Гриффит М., Гриффит О.Л. (2016). «DGIdb 2.0: выявление клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами и генами» . Исследования нуклеиновых кислот . 44 (D1): D1036–44. DOI : 10.1093 / NAR / gkv1165 . PMC  4702839 . PMID  26531824 .

Внешние ссылки [ править ]

  • "DrugEBIlity" . ЧЭМБЛ.
  • «База данных по взаимодействию генов наркотиков (DGIdb)» . Медицинский факультет Вашингтонского университета.
  • «База данных целей TDR» . Сеть TDR Drug Targets.