Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мономер эндостатина, основные аминокислотные остатки показаны красным цветом (источник: pdb.org, 1KOE ).

Эндостатин представляет собой встречающийся в природе С-концевой фрагмент 20 кДа, полученный из коллагена типа XVIII . Сообщается, что он действует как антиангиогенный агент, подобный ангиостатину и тромбоспондину .

Эндостатин является ингибитором ангиогенеза широкого спектра действия и может препятствовать проангиогенному действию факторов роста, таких как основной фактор роста фибробластов (bFGF / FGF-2) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). [1]

Фон [ править ]

Эндостатин - эндогенный ингибитор ангиогенеза. Впервые он был обнаружен секретируемым в среде неметастазирующих клеток мыши из линии клеток гемангиоэндотелиомы в 1997 году, а затем был обнаружен у людей. [2] [3] Он продуцируется протеолитическим расщеплением коллагена XVIII, члена семейства мультиплексинов, которое характеризуется перерывами в тройной спирали, создающей множественные домены, протеазами, такими как катепсины. [4] Коллаген является компонентом эпителиальной и эндотелиальной базальных мембран. Эндостатин, как фрагмент коллагена 18, демонстрирует роль ECM в подавлении неоангиогенеза . [2] Проангиогенные и антиангиогенные факторы также могут быть созданы протеолизом во время каскадов коагуляции. [5] [6] [7] Эндогенные ингибиторы ангиогенеза присутствуют как в нормальной, так и в раковой ткани. [8] В целом, эндостатин подавляет многие сигнальные каскады, такие как передача сигналов эфрина, TNF-α и NFκB, а также каскады коагуляции и адгезии. [9] К другим антиангиогенным факторам, полученным из коллагена, относятся аррестен, канстатин, тумстатин, антиангиогенный фрагмент α6 коллагена IV типа и рестин. [10]

Структура [ править ]

Мономерный эндостатин человека представляет собой глобулярный белок, содержащий две дисульфидные связи: Cys162-302 и Cys264-294. [11] Он плотно сворачивается, имеет цинк-связывающий домен на N-конце белка и имеет высокое сродство к гепарину через основной пластырь из 11 аргинина. [12] [13] [14] Эндостатин также связывает все гепарансульфатные протеогликаны с низким сродством. [15] [16] Олигомерный эндостатин (тример или димер) связывается в основном с ламинином базальной пластинки. [17]

Биологическая активность [ править ]

Исследования in vitro показали, что эндостатин блокирует пролиферацию и организацию эндотелиальных клеток в новые кровеносные сосуды. [18] В исследованиях на животных эндостатин подавлял ангиогенез и рост как первичных опухолей, так и вторичных метастазов. [2]

Механизм [ править ]

Эндостатин подавляет ангиогенез многими путями, влияющими как на жизнеспособность, так и на движение клеток. Эндостатин подавляет контроль клеточного цикла и гены антиапоптоза в пролиферирующих эндотелиальных клетках, что приводит к гибели клеток. [19] Эндостатин блокирует экспрессию проангиогенного гена, контролируемую N-концевой киназой c-Jun (JNK), препятствуя активации JNK TNFα. [20] Он снижает рост новых клеток, ингибируя циклин D1. В результате клетки останавливаются во время фазы G1 и вступают в апоптоз. [21] [22] Изменение трансдукции сигнала FGF эндостатином подавляет миграцию эндотелиальных клеток за счет нарушения адгезии клеточного матрикса, межклеточной адгезии и реорганизации цитоскелета. [23] Связывая интегрин α5β1 с клетками эндотелия, он ингибирует сигнальные пути киназ Ras и Raf и снижает активность ERK-1 и p38. [24] Связывание эндостатина и кластеризация интегринов вызывает совместную локализацию с кавеолином-1 и активирует нерецепторные тирозинкиназы семейства Src, участвующие в регуляции пролиферации, дифференцировки и подвижности клеток. [25] [26] [27] [28] Другие рецепторные взаимодействия включают рецептор VEGF-R2 / KDR / Flk-1 на эндотелиальных клетках пупочной вены человека. [29]

Эндостатин может препятствовать активности некоторых металлопротеиназ . [30] Несколько исследований были сосредоточены на последующих эффектах приема эндостатина. Эти исследования показали, что эндостатин может значительно повлиять на 12% генов, используемых эндотелиальными клетками человека. Хотя передача сигналов эндостатина может влиять на это огромное количество генов, последующие воздействия оказываются на удивление ограниченными. Прием эндостатина, по-видимому, влияет только на ангиогенез, исходящий из патогенных источников, таких как опухоли. На процессы, связанные с ангиогенезом, такие как заживление ран и размножение, по-видимому, эндостатин не влияет. Результат возможен, поскольку патогенный ангиогенез обычно включает передачу сигналов через интегрины, на которые непосредственно влияет эндостатин. [1]

Рак [ править ]

Хотя этот процесс, с помощью которого работает эндостатин, полностью не изучен, он включает металлопротеазы и эндопептидазы, которые переваривают компоненты внеклеточного матрикса . Таким образом из компонентов матрикса получают несколько подобных эндогенных ангиогенных факторов. Например, деградация перлекана может давать эндорепеллин, который действует как антиангиогенный фактор. Считается, что в совокупности эти продукты балансируют регуляцию между проангиогенными и антиангиогенными факторами вне эпителиального и эндотелиального слоев. [31]

Среди ингибиторов антиангиогенеза эндостатин имеет широкий спектр мишеней противоракового спектра, что увеличивает его значимость, поскольку синтетические ингибиторы обычно имеют одиночные мишени и борются с токсичностью. [32] Эндостатин имеет несколько характеристик, которые могут быть полезны при лечении рака. Прежде всего, эндогенный эндостатин был описан как «наименее токсичный противораковый препарат для мышей». Более того, у людей не наблюдается ни устойчивости, ни токсичности к эндостатину. [ необходима цитата ] Кроме того, по оценкам, эндостатин влияет на 12% генома человека. Это свидетельствует о широком спектре активности, направленной на предотвращение ангиогенеза. Это сильно отличается от методов лечения с помощью одной молекулы и может изменить то, как разрабатываются методы лечения рака: лекарства могут быть разработаны для нацеливания на широкий спектр генов, а не на один конкретный белок. Однако эндостатин влияет не на все опухоли. Например, раковые заболевания, которые могут проявлять крайнюю проангиогенную активность через VEGF, могут преодолевать антиангиогенные эффекты эндостатина. [1]

Возможное лечение рака [ править ]

Эндостатин в настоящее время изучается в рамках исследований рака . Предыдущие результаты показали, что эндостатин может быть полезным в сочетании с другими лекарствами, но только эндостатин не дал значительного улучшения в прогрессировании опухоли / заболевания.

Фаза I [ править ]

В фазе I клинического исследования эндостатина из 19 пролеченных пациентов 12 были исключены из исследования их врачами из-за продолжающегося прогрессирования их заболевания. [33] Два пациента продолжили лечение, а остальные выбыли самостоятельно. Испытание, направленное в первую очередь на демонстрацию безопасности, действительно показало, что препарат безопасен и хорошо переносится (в используемых дозировках).

Фаза II [ править ]

В клинических испытаниях фазы II эндостатина лечили 42 пациента с эндокринными опухолями поджелудочной железы или карциноидными опухолями. [34] Из 40 пациентов, у которых можно было оценить радиологический ответ, ни у одного не было частичного ответа на терапию, как это определено критериями Всемирной организации здравоохранения .

Вывод из исследования заключался в том, что «лечение эндостатином не привело к значительной регрессии опухоли у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями».

Фаза III [ править ]

Клиническое исследование фазы III было проведено на 493 гистологически или цитологически подтвержденных пациентах с НМРЛ IIIB и IV стадии с ожидаемой продолжительностью жизни> 3 месяцев. Пациенты получали эндостар (резус-эндостатин, YH-16), рекомбинантный эндостатин, в комбинации с винорелбином и цисплатином (стандартный химиотерапевтический режим ). Добавление Endostar к стандартному режиму химиотерапии у этих пациентов с распространенным НМРЛ привело к значительному и клинически значимому улучшению скорости ответа, среднего времени до прогрессирования и степени клинической пользы по сравнению с одним химиотерапевтическим режимом. [35]

Клиническое значение [ править ]

Эндостатин также может быть использован в качестве терапевтического средства при воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при болезни Крона , диабетической ретинопатии , псориазе и эндометриозе за счет уменьшения инфильтрации воспалительных клеток за счет вторжения в ангиогенез. [36] Пациенты с синдромом Дауна , по-видимому, защищены от диабетической ретинопатии из-за дополнительной копии хромосомы 21 и повышенной экспрессии эндостатина. [37]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Фолкман, Дж. (2006). «Антиангиогенез в терапии рака - эндостатин и механизмы его действия». Exp. Cell Res . 312 (5, часть 2): 594–607. DOI : 10.1016 / j.yexcr.2005.11.015 . PMID  16376330 .
  2. ^ a b c OReilly, MS; Boehm, T .; Shing, Y .; Fukai, N .; Васиос, G .; Пер., WW; Flynn, E .; Биркхед, младший; Olsen, BR; Фолкман, Дж. (1997). «Эндостатин: эндогенный ингибитор ангиогенеза и роста опухоли». Cell . 88 (2): 277–85. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81848-6 . PMID 9008168 . 
  3. ^ Standker, L; Schrader, M .; Kanse, SM; Юргенс, М .; Forssmann, WG; Присснер, К.Т. (1997). «Выделение и характеристика циркулирующей формы человеческого эндостатина». FEBS Lett . 420 (2–3): 129–33. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01503-2 . PMID 9459295 . 
  4. ^ Felbor, U; и другие. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII» . EMBO J . 19 (6): 1187–94. DOI : 10.1093 / emboj / 19.6.1187 . PMC 305660 . PMID 10716919 .  
  5. ^ Браудер, Т .; Folkman, J .; Пири-Шеперд, С. (2000). «Гемостатическая система как регулятор ангиогенеза» . J. Biol. Chem . 275 (3): 1521–4. DOI : 10.1074 / jbc.275.3.1521 . PMID 10636838 . 
  6. ^ Ma, L; Холленберг, доктор медицины; Уоллес, Дж. Л. (2001). «Вызванное тромбином высвобождение эндостатина тромбоцитов блокируется антагонистом рецептора-4, активируемого протеиназой (PAR4)» . Br. J. Pharmacol . 134 (4): 701–4. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0704312 . PMC 1573005 . PMID 11606309 .  
  7. ^ Rhim, TY; Парк, CS; Kim, E .; Ким, СС (1998). «Фрагменты 1 и 2 протромбина человека ингибируют bFGF-индуцированный рост клеток BCE». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 252 (2): 513–6. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.9682 . PMID 9826562 . 
  8. ^ Nyberg, P .; Xie, L .; Каллури, Р. (2005). «Эндогенные ингибиторы ангиогенеза» . Cancer Res . 65 (10): 3967–79. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2427 . PMID 15899784 . 
  9. ^ Абдоллахи, А .; Hahnfeldt, P .; Maercker, C .; Grone, H .; Debus, J .; Ансорге, В .; Folman, J .; Глатки, Л .; Хубер, ЧП (2004). «Антиангиогенная сигнальная сеть эндостатина». Мол. Cell . 13 (5): 649–63. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (04) 00102-9 . PMID 15023336 . 
  10. ^ Assadian, S .; Теодоро, Дж. Г. (2008). «Регулирование антиангиогенных факторов, полученных из коллагена, с помощью p53». Мнение эксперта. Биол. Ther . 8 (7): 941–50. DOI : 10.1517 / 14712598.8.7.941 . PMID 18549324 . 
  11. ^ Джон, H .; Форссманн, WG (2001). «Определение структуры дисульфидной связи эндогенного и рекомбинантного ингибитора ангиогенеза эндостатина с помощью масс-спектрометрии». Rapid Commun. Масс-спектрометрия . 15 (14): 1222–8. Bibcode : 2001RCMS ... 15.1222J . DOI : 10.1002 / rcm.367 . PMID 11445906 . 
  12. ^ Hohenester, E .; Сасаки, Т .; Olsen, BR; Тимпл Р. (1998). «Кристаллическая структура эндостатина ингибитора ангиогенеза при разрешении 1,5 А» . EMBO J . 17 (6): 1656–64. DOI : 10.1093 / emboj / 17.6.1656 . PMC 1170513 . PMID 9501087 .  
  13. ^ Дин, YH; Javaherian, K .; Lo, км; Chopra, R .; Boehm, T .; Lanciotti, J .; Харрис, BA; Li, Y .; Шапиро, Р .; Hohenester, E .; и другие. (1998). «Цинк-зависимые димеры, наблюдаемые в кристаллах эндостатина человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 95 (18): 10443–8. Bibcode : 1998PNAS ... 9510443D . DOI : 10.1073 / pnas.95.18.10443 . PMC 27913 . PMID 9724722 .  
  14. ^ Дикселиус, Дж .; Крест, М .; Matsumoto, T .; Сасаки, Т .; Timpl, R .; Клаэссон-Уэлш, Л. (2002). «Эндостатин регулирует адгезию эндотелиальных клеток и организацию цитоскелета». Cancer Res . 62 (7): 1944-7. PMID 11929807 . 
  15. ^ Каруманчи, SA; Jha, V .; Ramchandran, R .; Карихалоо, А .; Циокас, Л .; Чан, Б .; Dhanabal, M .; Hanai, JI; Venkataraman, G .; Шрайвер, З .; и другие. (2001). «Глипиканы клеточной поверхности представляют собой рецепторы эндостатина с низким сродством» (PDF) . Мол. Cell . 7 (4): 811–22. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00225-8 . PMID 11336704 .  
  16. ^ Сасаки, Т; Larsson, H .; Kreuger, J .; Салмивирта, М .; Claesson-Welsh, L .; Lindahl, U .; Hohenester, E .; Тимпл Р. (1999). «Структурная основа и потенциальная роль связывания гепарина / гепарансульфата с ингибитором ангиогенеза эндостатином» . EMBO J . 18 (22): 6240–8. DOI : 10.1093 / emboj / 18.22.6240 . PMC 1171687 . PMID 10562536 .  
  17. ^ Javaherian, K .; Парк, SY; Pickl, WF; Ламонтань, КР; Сджин, RTT; Gillies, S .; Ло, К. (2002). «Ламинин модулирует морфогенные свойства домена эндостатина коллагена XVIII» . J. Biol. Chem . 277 (47): 45211–8. DOI : 10.1074 / jbc.M206358200 . PMID 12237301 . 
  18. ^ Folkman, J .; Каллури, Р. (2004). «Рак без болезней» . Природа . 427 (6977): 787. Bibcode : 2004Natur.427..787F . DOI : 10.1038 / 427787a . PMID 14985739 . 
  19. ^ Shichiri, M .; Хирата (2001). «Y». FASEB J . 15 (6): 1044–53. DOI : 10,1096 / fj.99-1083com . PMID 11292666 . 
  20. ^ Инь, G; Liu, W .; An, P .; Li, P .; Ding, I .; Planelles, V .; Schwarz, EM; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите» . Мол. Ther . 5 (5 Pt 1): 547–54. DOI : 10.1006 / mthe.2002.0590 . PMID 11991745 . 
  21. ^ Dhanabal, M .; Volk, R .; Ramchandran, R .; Simons, M .; Сухатме, В.П. (1999). «Клонирование, экспрессия и активность эндостатина человека in vitro». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 258 (2): 345–52. DOI : 10.1006 / bbrc.1999.0595 . PMID 10329390 . 
  22. ^ Hanai, J .; Dhanabal, M .; Каруманчи, С.А.; Albanese, C .; Waterman, M .; Чан, Б .; Ramchandran, R .; Pestell, R .; Сухатме, В.П. (2002). «Эндостатин вызывает задержку G1 эндотелиальных клеток за счет ингибирования циклина D1» . J. Biol. Chem . 277 (19): 16464–9. DOI : 10.1074 / jbc.M112274200 . PMID 11815623 . 
  23. ^ Дикселиус, Дж; Larsson, H .; Сасаки, Т .; Holmqvist, K .; Lu, L .; Engstrom, A .; Timpl, R .; Валлийский, M .; Клаэссон-Уэлш, Л. (2000). «Эндостатин-индуцированная передача сигналов тирозинкиназы через адаптерный белок Shb регулирует апоптоз эндотелиальных клеток». Кровь . 95 (11): 3403–11. DOI : 10.1182 / blood.V95.11.3403 . PMID 10828022 . 
  24. ^ Судхакар, А .; Sugimoto, H .; Ян, С .; Лайвли, Дж .; Zeisberg, M .; Каллури, Р. (2003). «Человеческий тумстатин и человеческий эндостатин проявляют различные антиангиогенные активности, опосредованные интегринами альфа v бета 3 и альфа 5 бета 1» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (8): 4766–71. DOI : 10.1073 / pnas.0730882100 . PMC 153630 . PMID 12682293 .  
  25. ^ Татосян, АГ; Мизенина, О.А. (2000). «Киназы семейства Src: структура и функции». Биохимия . 65 (1): 49–58. PMID 10702640 . 
  26. ^ Томас, SM; Брюгге, Дж. С. (1997). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Анну. Rev. Cell Dev. Биол . 13 : 513–609. DOI : 10.1146 / annurev.cellbio.13.1.513 . PMID 9442882 . 
  27. ^ Осторожно, KK; Мариотти, А .; Zurzolo, C .; Джанкотти, Ф.Г. (1998). «Необходимость кавеолина-1 и связанной с ним киназы Fyn для передачи сигналов интегрина и роста клеток, зависимых от закрепления». Cell . 94 (5): 625–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81604-9 . PMID 9741627 . 
  28. ^ Wickstrom, SA; Alitalo, K .; Кески-Оя, Дж. (2002). «Эндостатин связывается с интегрином альфа5бета1 и кавеолином-1 и активирует Src через тирозилфосфатазозависимый путь в эндотелиальных клетках человека». Cancer Res . 62 (19): 5580–9. PMID 12359771 . 
  29. ^ Kim, Y .; Hwang, S .; Kim, Y .; Пюн, Б .; Kim, T .; Lee, S .; Гхо, Ю.С.; Квон, Ю. (2002). «Эндостатин блокирует передачу сигналов, опосредованную фактором роста сосудистого эндотелия посредством прямого взаимодействия с KDR / Flk-1» . J. Biol. Chem . 277 (31): 27872–9. DOI : 10.1074 / jbc.M202771200 . PMID 12029087 . 
  30. ^ Felbor, U .; и другие. (2000). «Секретируемый катепсин L генерирует эндостатин из коллагена XVIII» . EMBO J . 19 (6): 1187–94. DOI : 10.1093 / emboj / 19.6.1187 . PMC 305660 . PMID 10716919 .  
  31. ^ Марнерос, АГ; Olsen, BR (2005). «Физиологическая роль коллагена XVIII и эндостатина». Журнал FASEB . 19 (7): 716–28. DOI : 10,1096 / fj.04-2134rev . PMID 15857886 . 
  32. ^ Karamouzis, MV; Moschos, SJ (2009). «Использование эндостатина в лечении солидных опухолей». Мнение эксперта. Биол. Ther . 9 (5): 641–8. DOI : 10.1517 / 14712590902882118 . PMID 19368526 . 
  33. ^ «Бостонские больницы сообщают о первых результатах клинических испытаний эндостатина» (пресс-релиз). ScienceDaily.com: Институт рака Дана-Фарбер. 13 ноября 2000 . Проверено 12 июля 2006 .
  34. ^ Кульке MH ; и другие. (2006). «Фаза II исследования рекомбинантного человеческого эндостатина у пациентов с запущенными нейроэндокринными опухолями». J. Clin. Онкол . 24 (22): 3555–3561. DOI : 10.1200 / JCO.2006.05.6762 . PMID 16877721 . 
  35. ^ Результаты исследования III фазы rh-эндостатина (YH-16) упациентов сзапущенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Ли, Ю. Чжу, К. Чжоу, Л. Ю и Ч. Яо) [1]
  36. ^ Инь, G .; Liu, W .; An, P .; Li, P .; ding, I .; Planelles, V .; Schwarz, EM; Мин, В. (2002). «Перенос гена эндостатина ингибирует ангиогенез суставов и образование паннуса при воспалительном артрите» . Мол. Ther . 5 (5 Pt 1): 547–54. DOI : 10.1006 / mthe.2002.0590 . PMID 11991745 . 
  37. ^ Ryeom S, Фолкман J (март 2009). «Роль эндогенных ингибиторов ангиогенеза при синдроме Дауна». J. Craniofac. Surg . 20 Дополнение 1: 595–6. DOI : 10.1097 / SCS.0b013e3181927f47 . PMID 19795527 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Эндостатин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • Программа PBS Nova исследует эндостатин в 2001 году.