Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
F9
PDB 1pfx EBI.jpg
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1CFH , 1CFI , 1EDM , 1IXA , 1MGX , 1NL0 , 1RFN , 2WPH , 2WPI , 2WPJ , 2WPK , 2WPL , 2WPM , 3KCG , 3LC3 , 3LC5 , 4YZU , 4Z0K , 4ZAE , 4WM0 , 4WMA , 4WMI , 4WMK , 4WN2 , 4WNH , 5ЭГМ , 5JBC, 5JB9 , 5JBB , 5JB8 , 5JBA

Идентификаторы
ПсевдонимыF9 , F9 p22, FIX, HEMB, P19, PTC, THPH8, фактор коагуляции IX, фактор свертывания крови IX, фактор Рождества
Внешние идентификаторыOMIM: 300746 MGI: 88384 HomoloGene: 106 Генные карты : F9
Расположение гена (человек)
Chr.Х-хромосома (человека) [1]
ГруппаXq27.1Начинать139 530 739 п.н. [1]
Конец139 563 459 п.н. [1]
Расположение гена (Мышь)
Chr.Х-хромосома (мышь) [2]
ГруппаX A6 | X 33,5 смНачинать59 999 464 п.н. [2]
Конец60 030 759 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Онтология генов
Молекулярная функция• эндопептидаза активность
• ион металла связывание
• пептидазы активности
• серина-тип пептидаза активность
• гидролазная активность
• ион кальция связывание
• серин-тип эндопептидаза активность
• ГО: 0001948 связывание белка
Сотовый компонент• просвет эндоплазматического ретикулума
• клеточная мембрана
• просвет Гольджи
• внеклеточная экзосома
• внеклеточная область
• внеклеточный
• внеклеточный матрикс, содержащий коллаген
Биологический процесс• гемостаз
• свертывание крови, внутренний путь
• активация зимогена
• ER к переносу везикул Гольджи
• процессинг сигнального пептида
• свертывание крови, внешний путь
• карбоксилирование пептидилглутаминовой кислоты
• протеолиз
• свертывание крови
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2158

14071

Ансамбль

ENSG00000101981

ENSMUSG00000031138

UniProt

P00740

P16294

RefSeq (мРНК)

NM_000133
NM_001313913

NM_007979
NM_001305797

RefSeq (белок)

NP_000124
NP_001300842

NP_001292726
NP_032005

Расположение (UCSC)Chr X: 139,53 - 139,56 МбChr X: 60 - 60,03 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор IX (или фактор Рождества ) ( EC 3.4.21.22 ) представляет собой одну из сериновых протеаз системы свертывания крови ; он принадлежит к семейству пептидаз S1. Дефицит этого белка вызывает гемофилию B . Он был обнаружен в 1952 году после того, как у мальчика по имени Стивен Кристмас не было этого точного фактора, что привело к гемофилии . [5]

Фактор коагуляции IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Физиология [ править ]

Свертывание крови и путь протеина С.

Фактор IX продуцируется как зимоген , неактивный предшественник. Он обрабатывается для удаления сигнального пептида , гликозилируется и затем расщепляется фактором XIa (пути контакта) или фактором VIIa (пути тканевого фактора) с образованием двухцепочечной формы, в которой цепи связаны дисульфидным мостиком . [7] [8] При активации в фактор IXa , в присутствии Ca 2+ , мембранных фосфолипидов и кофактор фактора VIII, он гидролизует один аргинин - изолейцин связь в фактор Х с образованием фактора Ха.

Фактор IX подавляется антитромбином . [7]

Экспрессия фактора IX увеличивается с возрастом у людей и мышей. В моделях мышей мутации в промоторной области фактора IX имеют возраст-зависимый фенотип. [9]

Архитектура домена [ править ]

Факторы VII , IX и X играют ключевую роль в свертывании крови, а также имеют общую архитектуру домена. [10] Белок фактора IX состоит из четырех белковых доменов : домена Gla , двух тандемных копий домена EGF и С-концевого трипсиноподобного домена пептидазы, который осуществляет каталитическое расщепление.

Архитектура белкового домена человеческого фактора IX, где каждый белковый домен представлен цветной рамкой

Было показано, что N-концевой домен EGF по крайней мере частично отвечает за связывание тканевого фактора . [10] Wilkinson et al . пришли к выводу, что остатки от 88 до 109 второго домена EGF опосредуют связывание с тромбоцитами и сборку комплекса, активирующего фактор X. [11]

Решены структуры всех четырех областей. Для белка свиньи была определена структура двух доменов EGF и трипсиноподобного домена. [12] Структура домена Gla, который отвечает за Са (II) -зависимое связывание фосфолипидов, также была определена с помощью ЯМР . [13]

Было решено несколько структур «сверхактивных» мутантов [14], которые раскрывают природу активации фактора IX другими белками в каскаде свертывания крови.

Генетика [ править ]

У человека ген F9 расположен на Х-хромосоме в положении q27.1.

Ген для фактора IX расположен на Й - хромосоме (Xq27.1-q27.2) и, следовательно , Х-хромосома рецессивный : мутации в этом гене влияют на мужчина гораздо чаще , чем женщина. Впервые он был клонирован в 1982 году Котоку Курачи и Эрлом Дэви . [15]

Полли , трансгенная клонированная овца Полл-Дорсет, несущая ген фактора IX, была получена доктором Яном Уилмутом из Рослинского института в 1997 году [16].

Роль в болезни [ править ]

См. Также: Концентрат протромбинового комплекса

Дефицит фактора IX вызывает болезнь Рождества ( гемофилия B ). [5] Описано более 100 мутаций фактора IX; некоторые не вызывают никаких симптомов, но многие приводят к значительному нарушению свертываемости крови. Первоначальная мутация рождественской болезни была идентифицирована путем секвенирования рождественской ДНК, выявившей мутацию, которая изменила цистеин на серин. [17] Рекомбинантный фактор IX используется для лечения рождественской болезни. Составы включают:

  • nonacog alfa (торговая марка BeneFix) [18]
  • альбутрепенонаког альфа (торговая марка Идельвион) [19]
  • эфренонаког альфа (торговая марка Альпроликс) [20]
  • бета-пегол nonacog (торговая марка Refixia) [21]

Некоторые редкие мутации фактора IX приводят к повышенной активности свертывания крови и могут привести к заболеваниям свертывания крови, таким как тромбоз глубоких вен . Это усиление функциональной мутации делает белок гиперфункциональным и связано с семейной тромбофилией с ранним началом. [22]

Дефицит фактора IX лечится путем инъекции очищенного фактора IX, полученного путем клонирования в различных векторах животных или клеток животных. Транексамовая кислота может быть полезна для пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, у которых унаследован дефицит фактора IX, с целью снижения периоперационного риска кровотечения. [23]

Список всех мутаций в Факторе IX составляется и поддерживается EAHAD. [24]

Фактор коагуляции IX включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [6]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000101981 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031138 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b Биггс Р., Дуглас А.С., Макфарлейн Р.Г., Дейси СП, Питни В.Р. (декабрь 1952 г.). «Рождественская болезнь: состояние, которое ранее ошибочно принимали за гемофилию» . Британский медицинский журнал . 2 (4799): 1378–82. DOI : 10.1136 / bmj.2.4799.1378 . PMC 2022306 . PMID 12997790 .  
  6. ^ a b Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ^ а б Ди Сципио Р.Г., Курачи К., Дэви Е.В. (июнь 1978 г.). «Активация человеческого фактора IX (Рождественский фактор)» . Журнал клинических исследований . 61 (6): 1528–38. DOI : 10.1172 / JCI109073 . PMC 372679 . PMID 659613 .  
  8. ↑ Taran LD (июль 1997 г.). «Фактор IX свертывающей системы крови: обзор». Биохимия. Биохимия . 62 (7): 685–93. PMID 9331959 . 
  9. ↑ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (сентябрь 1995 г.). «Возрастная регуляция экспрессии гена фактора IX свертывания крови у нормальных и трансгенных мышей» . Кровь . 86 (6): 2198–205. DOI : 10.1182 / blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . PMID 7662969 . 
  10. ^ а б Чжун Д., Баджадж М.С., Шмидт А.Э., Баджадж С.П. (февраль 2002 г.). «N-концевой домен, подобный эпидермальному фактору роста, в факторе IX и факторе X представляет собой важный мотив распознавания для связывания с тканевым фактором» . Журнал биологической химии . 277 (5): 3622–31. DOI : 10.1074 / jbc.M111202200 . PMID 11723140 . 
  11. ^ Уилкинсон FH, Ahmad SS, Walsh PN (февраль 2002). «Домен фактора IXa второго эпидермального фактора роста (EGF2) опосредует связывание тромбоцитов и сборку активирующего комплекса фактора X» . Журнал биологической химии . 277 (8): 5734–41. DOI : 10.1074 / jbc.M107753200 . PMID 11714704 . 
  12. ^ Брандштеттер Н, М Бауэр, Huber R, Lollar Р, Боде Вт (октябрь 1995 г.). «Рентгеновская структура фактора свертывания IXa: структура активного центра и модуля, связанная с активностью Xase и гемофилией B» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9796–800. Bibcode : 1995PNAS ... 92.9796B . DOI : 10.1073 / pnas.92.21.9796 . PMC 40889 . PMID 7568220 .  
  13. ^ Фридмана SJ, Furie до н.э., Furie В, Baleja JD (сентябрь 1995). «Структура богатого гамма-карбоксиглутаминовой кислотой домена фактора IX, связанного с ионами кальция». Биохимия . 34 (38): 12126–37. DOI : 10.1021 / bi00038a005 . PMID 7547952 . 
  14. ^ Зогг T, Brandstetter H (декабрь 2009). «Структурная основа активации фактора свертывания крови IXa при помощи кофактора и субстрата». Структура . 17 (12): 1669–78. DOI : 10.1016 / j.str.2009.10.011 . PMID 20004170 . 
  15. ^ Kurachi K, Дэви EW (ноябрь 1982). «Выделение и характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор IX» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 79 (21): 6461–4. Bibcode : 1982PNAS ... 79.6461K . DOI : 10.1073 / pnas.79.21.6461 . PMC 347146 . PMID 6959130 .  
  16. ^ Николл Д. (2002). Введение в генную инженерию, второе издание . Издательство Кембриджского университета. п. 257.
  17. ^ Тэйлор С. А., Даффина Дж, Камерон С, Teitel Дж, Гарви Б, Lillicrap ДП (январь 1992). «Характеристика исходной мутации болезни Рождества (цистеин 206 ---- серин): от клинического распознавания к молекулярному патогенезу». Тромбоз и гемостаз . 67 (1): 63–5. DOI : 10,1055 / с-0038-1648381 . PMID 1615485 . 
  18. ^ "BeneFIX EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 17 июня 2020 .
  19. ^ "Идельвион EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 . Дата обращения 17 июня 2020 .
  20. ^ "Alprolix EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 17 июня 2020 .
  21. ^ "Refixia EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 17 июня 2020 .
  22. ^ Simioni Р, Tormene D, G Tognin, Gavasso S, Bulato С, Iacobelli Н.П., Финна JD, Spiezia л, Раду С, Арруда VR (октябрь 2009 г.). «Х-сцепленная тромбофилия с мутантным фактором IX (фактор IX Падуя)». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (17): 1671–5. DOI : 10.1056 / NEJMoa0904377 . PMID 19846852 . 
  23. ^ Росси M, Jayaram R, R Sayeed (сентябрь 2011). «Есть ли у пациентов с гемофилией, перенесших операцию на сердце, хорошие хирургические результаты?» . Интерактивная сердечно-сосудистая и торакальная хирургия . 13 (3): 320–31. DOI : 10.1510 / icvts.2011.272401 . PMID 21712351 . 
  24. ^ "Домашняя страница: База данных вариантов гена фактора 9 EAHAD" .

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дэви Э.В., Фудзикава К. (1975). «Основные механизмы свертывания крови». Ежегодный обзор биохимии . 44 : 799–829. DOI : 10.1146 / annurev.bi.44.070175.004055 . PMID  237463 .
  • Sommer SS (июль 1992 г.). «Оценка основного образца мутаций зародышевой линии человека: уроки из гена фактора IX». Журнал FASEB . 6 (10): 2767–74. DOI : 10.1096 / fasebj.6.10.1634040 . PMID  1634040 . S2CID  15211597 .
  • Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID  9834200 .
  • Lowe GD (декабрь 2001 г.). «Фактор IX и тромбоз» (PDF) . Британский журнал гематологии . 115 (3): 507–13. DOI : 10.1046 / j.1365-2141.2001.03186.x . PMID  11736930 . S2CID  44650866 .
  • О'Коннелл Н.М. (июнь 2003 г.). «Дефицит фактора XI - от молекулярной генетики до клинического лечения». Свертывание крови и фибринолиз . 14 Приложение 1: С59-64. DOI : 10.1097 / 00001721-200306001-00014 . PMID  14567539 .
  • Du X (май 2007 г.). «Передача сигналов и регуляция гликопротеина тромбоцитов Ib-IX-V комплекса». Текущее мнение в гематологии . 14 (3): 262–9. DOI : 10.1097 / MOH.0b013e3280dce51a . PMID  17414217 . S2CID  39904506 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Фактор коагуляции IX (рекомбинантный), Fc Fusion Protein» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Эфтренонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Нонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Альбутрепенонаког альфа» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Нонаког бета пегол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00740 (фактор коагуляции IX) в PDBe-KB .
  • GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии B
  • Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.214